耐药产生机理和控制策略课件.ppt

1、耐药产生机理和控制策略耐药产生机理和控制策略一、耐多药一、耐多药/耐利福平疫情和发现情况耐利福平疫情和发现情况The Global burden of TB,2015Estimated number of casesEstimated number of deathsSource：WHO Global TB Report 201610.4 million1 Million children3 Million women6.4 Million men1.1 million(11%)0.4 million1.8 million*580,000250,000*Including deaths att

2、ributed to HIV/TB全球全球MDR/RRTBMDR/RRTB疫情情况疫情情况国家国家新患者新患者中中MDR/RRTBMDR/RRTB比例比例复治患者复治患者中中MDR/RRTBMDR/RRTB比例比例估算估算MDR/RRTBMDR/RRTB数数占全球占全球患者比患者比例（例（%）%95%95%CICI%95%95%CICI金砖金砖五国五国巴西巴西1 1.5.51.1-1.91.1-1.98 85 5.9-10.9-102 2 300 3000.40.4俄罗斯俄罗斯22221414252553534040595960 00060 0001010印度印度2.52.52.12.13.1

3、3.1161614141818130 000130 0002222中国中国6.66.65.35.37.97.930302525343470 00070 0001212南非南非3.53.52.82.84.4.2 27.17.15.35.38.98.92020 0 000003 3全球平均全球平均3.93.92.72.75.15.1212115152828580 000580 000-*摘自Global tuberculosis report 2016全球全球MDR/RR-TBMDR/RR-TB登记情况登记情况国家国家登记肺结核患者中登记肺结核患者中MDR/RR-TBMDR/RR-TB估算数估算数

4、MDR/RR-TBMDR/RR-TB登登记数记数登记数占估算数登记数占估算数的比例（的比例（%）金砖五国巴西1 9001 19763俄罗斯42 00017 13241印度79 00028 87637中国57 0009 662 17南非10 00019 613100全球340 000132 12039*摘自Global tuberculosis report 2016全球耐多药肺结核治疗情况国家国家MDR-TBMDR-TB登记登记数数MDR-TBMDR-TB治疗数治疗数纳入治疗率纳入治疗率（%）治疗成功率治疗成功率（%）金砖五国巴西11976195252俄罗斯17 13226 75610048印

5、度28 87626 9669346中国9 6625 6915955南非19 61312 5276448全球132 120124 9909552*摘自Global tuberculosis report 2016二、耐药结核菌的基本概念二、耐药结核菌的基本概念耐药菌（drug resistance）：药物通过干扰细菌代谢等方式杀灭或抑制药物通过干扰细菌代谢等方式杀灭或抑制细菌的生长繁殖，起到治疗作用细菌的生长繁殖，起到治疗作用 细菌的基因在进化中随机发生突变，细菌的基因在进化中随机发生突变，如药如药物与细菌衔接的位点已发生突变，物与细菌衔接的位点已发生突变，则将导则将导致该药物无法发挥作用致该药

6、物无法发挥作用，即细菌对药物的即细菌对药物的不敏感性不敏感性 突变突变是细菌的特征之一，它是随机、自发是细菌的特征之一，它是随机、自发和无定方向的，无需要药物的存在。和无定方向的，无需要药物的存在。临床耐药菌临床耐药菌的出现是治疗过程中的出现是治疗过程中药物药物对敏对敏感菌群淘汰，感菌群淘汰，使得耐药菌群存留并增殖而使得耐药菌群存留并增殖而最终成为病灶中的优势菌群最终成为病灶中的优势菌群INHINH的耐药基因的耐药基因 设定的耐药浓度设定的耐药浓度 1.01.0和和10ug/ml10ug/ml两个浓度两个浓度低浓度耐药基因为：低浓度耐药基因为：inh Ainh A基因基因(21-34%(21-

7、34%），与，与丙硫异烟胺交叉耐药丙硫异烟胺交叉耐药 高浓度耐药基因：高浓度耐药基因：Kat G(42-58%Kat G(42-58%）其他：其他：ahopcahopc等等RFPRFP耐药基因耐药基因 利福平的结合靶位是利福平的结合靶位是 亚基。利福平和亚基。利福平和 亚亚基蛋白结合后，阻碍信使基蛋白结合后，阻碍信使RNARNA合成的起始，合成的起始，影响转录过程的继续，最终阻断结核分枝影响转录过程的继续，最终阻断结核分枝杆菌蛋白合成。杆菌蛋白合成。亚基蛋白亚基蛋白（RpoBRpoB）编码基因）编码基因 rpoB rpoB的突变的突变是利福平耐药性主要原因（是利福平耐药性主要原因（96%96%

8、）耐药基因耐药基因 72%72%结核分枝杆菌吡嗪酰胺耐药菌株存在编结核分枝杆菌吡嗪酰胺耐药菌株存在编码吡嗪酰胺酶的码吡嗪酰胺酶的pncApncA基因突变基因突变、缺失或置、缺失或置换。换。中约耐药，因中约耐药，因此在新版中，选药原则中，此在新版中，选药原则中，在第四组药物之后在第四组药物之后耐药基因耐药基因 0S0S亚基亚基S12S12的编码基因的编码基因rpsLrpsL突变（突变（70%70%）是是结核分枝杆菌链霉素耐药性的主要机制。结核分枝杆菌链霉素耐药性的主要机制。遗传研究同时发现遗传研究同时发现,16SrRNA,16SrRNA编码基因编码基因rrsrrs突突变（变（8-21%8-21%

9、）也介导其对链霉素的耐药性，也介导其对链霉素的耐药性，rpsLrpsL和和rrsrrs基因表达出中高度耐药水平。基因表达出中高度耐药水平。耐药耐药 结核分枝杆菌临床乙胺丁醇耐药菌株中结核分枝杆菌临床乙胺丁醇耐药菌株中65%65%以上和以上和embemb基因基因及基因间隔区突变有关，并及基因间隔区突变有关，并和高耐药水平相关。和高耐药水平相关。氟喹诺酮耐药氟喹诺酮耐药 70%70%的临床结核分枝杆菌氟喹诺酮耐药菌株的临床结核分枝杆菌氟喹诺酮耐药菌株是是gyrAgyrA突变突变的结果，的结果，9494编码子的天冬氨酸为丙氨酸、天冬酰胺、编码子的天冬氨酸为丙氨酸、天冬酰胺、组氨酸酪氨酸等所置换突变占

10、耐药突变株组氨酸酪氨酸等所置换突变占耐药突变株的的42%42%。l药物作用位点发生天然突变的频率药物作用位点发生天然突变的频率 INHINH1/1/10105 5-10-106 6 RFP RFP1/1/10107 7-10-108 8 SM SM 1/10 1/105 5-10-106 6 EMB EMB1/101/105 5-10-106 6 PZA PZA1/1/10102 2-10-104 4 INH+RFP 1/10 INH+RFP 1/101212-10-1014 14 l 细菌数越多，出现耐药突变的几率就越大细菌数越多，出现耐药突变的几率就越大l 空腔内的活菌数量可能超过了空腔内

11、的活菌数量可能超过了10108 8l天然耐药性：对某种药物天然具有耐药性天然耐药性：对某种药物天然具有耐药性基因组内含有许多潜在的耐药决定子基因组内含有许多潜在的耐药决定子 牛分枝杆菌对吡嗪酰胺天然具有耐药性牛分枝杆菌对吡嗪酰胺天然具有耐药性 获得性耐药获得性耐药：由由于于医务人员提供化疗方案不合理医务人员提供化疗方案不合理、患者依从性差、药品质量差等原因造成的。患者依从性差、药品质量差等原因造成的。医务人员提供化疗方案不合理 患者治疗依从性差（中断治疗或间歇治疗）药品供应中断、药品质量差出现耐药性的时间British Medical Research Council,BMJ 1948;2:7

12、69-783病例病例编号编号启动治疗后的天数启动治疗后的天数最近一次培养结果为敏感的最近一次培养结果为敏感的日期日期中点中点第一次培养结果为耐药的日期第一次培养结果为耐药的日期提示提示链霉素耐药分离株的累计率治疗开始后的天数BMRC.Br Med J 1948Slide Courtesy:Caminero JA不规范治疗是导致获得性耐药的主要原因不规范治疗是导致获得性耐药的主要原因耐多药形成与公共卫生系统和医院不充分治疗有关，耐多药形成与公共卫生系统和医院不充分治疗有关，尤其结核病医院尤其结核病医院 敏感结核病敏感结核病 耐药结核病耐药结核病未选择的结核菌群ERSESHHE*Naturally

13、 Mutations result in drug resistance are quite rare出现耐异烟肼的结核菌群RSHHRERHSEHHHHHSHHEHHHHHHHHHHHHHHHHRegimen:Htreated with regimen with only one effective TB medicine 原发耐药是指直接感染耐药菌株而导致的耐药原发耐药是指直接感染耐药菌株而导致的耐药 患者从未接受过抗结核治疗患者从未接受过抗结核治疗 患者抗结核治疗不足一个月患者抗结核治疗不足一个月 张志健、赵雁林，全国耐药监测数据：张志健、赵雁林，全国耐药监测数据：26.1%26.1%（9

14、8/30798/307）基因成簇，表示）基因成簇，表示26.1%MDRTB26.1%MDRTB患者是由其他患者是由其他MDRTBMDRTB近期传近期传播造成的播造成的 Journal of Infection 2015Journal of Infection 2015高谦，上海高谦，上海32%MDRTB 是由其他是由其他MDRTB近期传播造成的近期传播造成的Transmission of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis in Shanghai lancet Infect Dis 2016 上海复旦大学胡屹在浙江德清县和江苏灌上海复旦

15、大学胡屹在浙江德清县和江苏灌云县云县223223例耐药结核病患者，例耐药结核病患者，6262株基因成簇株基因成簇。表示。表示27.8%27.8%（62/22362/223）近期感染。）近期感染。农村地区耐药结核病传播呈现以村落为单农村地区耐药结核病传播呈现以村落为单位、小范围、散发。位、小范围、散发。农村耐药结核病传播情况农村耐药结核病传播情况耐药突变株的选择和传播敏感性结核耐药结核不充分治疗潜伏敏感性结核耐药潜伏结核传播传播耐多药结核病形成耐多药结核病形成 耐多药结核病是由耐不同药物突变菌株基因连耐多药结核病是由耐不同药物突变菌株基因连续突变积累的结果续突变积累的结果敏感敏感对一种药物耐药（

16、获得性）对一种药物耐药（获得性）再对另外一种药物耐药（扩增）再对另外一种药物耐药（扩增）敏感耐INH 耐多药结核氟奎诺酮耐多药结核宿主间传播宿主间传播宿主内获得和耐药扩增广泛耐药结核MitchsonMitchson的菌群学说的菌群学说化疗原则的细菌学基础化疗原则的细菌学基础 MitchsonMitchson的菌群学说的菌群学说按生长代谢速度分为按生长代谢速度分为A A、B B、C C、D D四群。四群。A A：代谢旺盛的快速生长菌群：代谢旺盛的快速生长菌群。多存在于巨噬细胞外的空洞。多存在于巨噬细胞外的空洞或干酪病灶中。多数抗结核药物对其有效，其中异烟肼的或干酪病灶中。多数抗结核药物对其有效，

17、其中异烟肼的作用最强，利福平次之作用最强，利福平次之B B：巨噬细胞内酸性环境中生长缓慢的菌群。：巨噬细胞内酸性环境中生长缓慢的菌群。吡嗪酰胺对该吡嗪酰胺对该菌群最敏感，发挥作用最强菌群最敏感，发挥作用最强C C：大部分时间处于休眠状态，仅有短暂突发性旺盛生长的：大部分时间处于休眠状态，仅有短暂突发性旺盛生长的菌群。菌群。利福平对该菌群的作用最佳利福平对该菌群的作用最佳D D：菌群为完全休眠菌：菌群为完全休眠菌。抗结核药物的活性分级抗结核药物的活性分级活性程度耐药性预防早期杀菌灭菌高低异烟肼利福平乙胺丁醇链霉素吡嗪酰胺氨硫脲异烟肼乙胺丁醇利福平链霉素吡嗪酰胺氨硫脲利福平吡嗪酰胺异烟肼链霉素氨硫

18、脲乙胺丁醇Mitchison DA.Tubercle 1985;66:219-225 单耐药（单耐药（Mono-resistanceMono-resistance）：对一种）：对一种一线一线抗结核药抗结核药物耐药。物耐药。多耐药（多耐药（Poly-resistance,PRPoly-resistance,PR）：对一种以上）：对一种以上一线一线抗抗结核药物耐药（同时耐异烟肼和利福平除外）。结核药物耐药（同时耐异烟肼和利福平除外）。耐多药（耐多药（Multidrug-resistance,MDRMultidrug-resistance,MDR）：至少对异）：至少对异烟肼和利福平耐药。烟肼和利福平

19、耐药。广泛耐药（广泛耐药（Extensive drug-resistance,XDRExtensive drug-resistance,XDR）：除了除了耐多药外，还耐多药外，还对任对任何何一一种氟喹诺酮类药物及对三种种氟喹诺酮类药物及对三种二线抗结核药物注射剂（卷曲霉素、卡那霉素和丁二线抗结核药物注射剂（卷曲霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素）中的至少一种耐胺卡那霉素）中的至少一种耐药。药。利福平耐药（利福平耐药（Rifampicin resistanceRifampicin resistance，RRRR）:采用采用表型表型或或基因型方法检测基因型方法检测到到对对利福平耐药利福平耐药，伴随或不伴

20、随伴随或不伴随对其他抗结核药物的耐药对其他抗结核药物的耐药。包。包括对括对利福平任利福平任何何耐耐药药，不论是不论是单耐单耐药药、多耐药、多耐药、耐多药耐多药或广泛耐药或广泛耐药。三、耐药结核病产生机理三、耐药结核病产生机理 虽然结核分枝杆菌产生耐药突变是由其本虽然结核分枝杆菌产生耐药突变是由其本身生物学特征决定，身生物学特征决定，自然状态下耐药突变自然状态下耐药突变是偶发的，是偶发的，尤其是对多种药物同时耐药几尤其是对多种药物同时耐药几乎是不可能的，但是临床上耐药菌株、耐乎是不可能的，但是临床上耐药菌株、耐多药菌株并不罕见，甚至出现了对所有抗多药菌株并不罕见，甚至出现了对所有抗结核药物均耐药

21、的的菌株，使结核病控制结核药物均耐药的的菌株，使结核病控制面临严重的挑战。面临严重的挑战。在耐药结核病演变过程在耐药结核病演变过程中，中，治疗、管理不当治疗、管理不当，是耐药结核病产生，是耐药结核病产生的重要的促进因素的重要的促进因素单药治疗单药治疗具有强大抗结核作用的药物的单独应用时，其迅速杀具有强大抗结核作用的药物的单独应用时，其迅速杀灭了对其敏感的菌株，使已经产生突变的菌株得以留灭了对其敏感的菌株，使已经产生突变的菌株得以留存，并逐渐发展成为病灶中的优势菌，导致敏感结核存，并逐渐发展成为病灶中的优势菌，导致敏感结核病演变为耐药结核病病演变为耐药结核病间歇疗法间歇疗法-理论之一理论之一由于

22、每种药物的迟滞期不同，在间歇治疗中一旦在间歇治疗中一旦 出现漏服药物情况，则可能会造成实际上的单药出现漏服药物情况，则可能会造成实际上的单药治疗治疗，最终演变为耐药结核病不规律治疗不规律治疗Mitchison DA.Int J Tuberc Lung Dis 1998;2:10-15活杆菌的数量耐A的突变株杀菌阶段重新生长重新生长开始药物A导致的迟滞药物B导致的迟滞方案设计不当方案设计不当采用作用机制不同的抗结核药物，可以杀灭病灶中不同生长状态的结核分枝杆菌，方案中必需包括杀灭细胞内和细胞外Mtb才可以杜绝复发和失败。因此方案的组成需要由作用机制不同的药物搭配，以期杀灭病灶中的所有菌群，结核药

23、物剂量低于最小抑菌浓度结核药物剂量低于最小抑菌浓度Mitchison DA.Int J Tuberc Lung Dis 1998;2:10-15活杆菌的数量耐A的突变株杀菌阶段重新生长药物A低于抑菌药物浓度期间的重新生长四、应对的技术策略四、应对的技术策略I.早期发现和高质量治疗敏感患者早期发现和高质量治疗敏感患者-医生处方合理医生处方合理-药品质量合格药品质量合格-患者依从性好患者依从性好II.早期发现和高质量治疗耐药患者早期发现和高质量治疗耐药患者 III.加强感染控制措施加强感染控制措施 IV.加强和监管卫生系统加强和监管卫生系统 规范诊断和治疗规范诊断和治疗加强药品质量加强药品质量法定

24、传染病管理法定传染病管理V.解决潜在的危险因素和社会因素（减免政策等）解决潜在的危险因素和社会因素（减免政策等）提升基提升基础础DOTSDOTS规范治规范治疗疗加强专项经加强专项经费：筛查费、费：筛查费、药品费药品费人员培训人员培训药品招标药品招标和采购和采购实验室实验室能力建能力建设设立法控制立法控制传播传播保障措施保障措施控制耐多药结核病疫情控制耐多药结核病疫情发现和治愈发现和治愈敏感肺结核敏感肺结核发现和治愈发现和治愈耐药肺结核耐药肺结核 控制传播控制传播立法：传染性立法：传染性MDRTBMDRTB隔离治疗、隔离治疗、限制旅行限制旅行加强医院感染加强医院感染控制控制新诊断工具新诊断工具M

25、DR-TBMDR-TB标准化标准化诊断、治疗管诊断、治疗管理理落实医保落实医保政策政策MDR-TBMDR-TB发现发现-重大专项地区重大专项地区新涂阳新涂阳45%45%复治涂阳复治涂阳55%55%早期发现和高质量治疗耐药患者早期发现和高质量治疗耐药患者 1.1.耐多药结核病防治服务体系耐多药结核病防治服务体系 2.2.耐多药结核病发现策略耐多药结核病发现策略 耐药筛查人群耐药筛查人群 耐药检测方法耐药检测方法 未纳入治疗原因未纳入治疗原因 3.3.耐多药结核病治疗和管理模式耐多药结核病治疗和管理模式 短程化疗方案短程化疗方案 2424月方案月方案 4.4.耐多药结核病管理和关怀措施耐多药结核病

26、管理和关怀措施主权支持、主权支持、身体身体支持、心理支持、经济支持支持、心理支持、经济支持“治疗选择治疗选择”方法方法SL LPABDQ/DLMVivian Cox,Asia Regional PV Workshop,April 2017 III.加强感染控制措施加强感染控制措施 医疗服务机构的特征医疗服务机构的特征 高暴露危险和高感染危险 肺结核患者：病人多、传染性强、具有耐药性肺结核患者：病人多、传染性强、具有耐药性 高易感人群、包括高易感人群、包括HIVHIV感染者感染者 通常在密闭的空间里，病人与易感者密切接触通常在密闭的空间里，病人与易感者密切接触 (工作人员，病人和家人，朋友工作人

27、员，病人和家人，朋友)耐多药结核的暴发耐多药结核的暴发 Edlin BR,et alEdlin BR,et al.获得性免疫缺陷综合症的住院病人耐多药结获得性免疫缺陷综合症的住院病人耐多药结核病暴发，核病暴发，N Engl J Med.N Engl J Med.326:1514-1521.326:1514-1521.Beck-Sagu C,et alBeck-Sagu C,et al.耐多药结核分枝杆菌感染的医院暴发。传耐多药结核分枝杆菌感染的医院暴发。传染员工和染员工和 HIV HIV 感染者的因素感染者的因素.JAMA 1992;268:1280-1286.JAMA 1992;268:12

28、80-1286 Frieden TR,et al.Frieden TR,et al.多个机构高度耐药结核病的暴发多个机构高度耐药结核病的暴发.JAMA 1996;.JAMA 1996;276:1229-1235.276:1229-1235.最近的医院MDRTB 传播是拉脱维亚MDRTB传播的重要原因，与北京菌株有关。应加强医院和诊所的感染控制措施MDR-TBMDR-TB患者治疗过程中出现患者治疗过程中出现XDR-TBXDR-TB 8787名对氧氟沙星不耐药的名对氧氟沙星不耐药的MDR-TBMDR-TB患者中，患者中，18 18名患名患者（者（2121）在治疗过程中出现氧氟沙星耐药）在治疗过程中

29、出现氧氟沙星耐药 1313名患者在开始和治疗过程中有相同的菌株名患者在开始和治疗过程中有相同的菌株 4 4名患者感染不同的菌株名患者感染不同的菌株 1 1名患者感染混合的菌株名患者感染混合的菌株Cox HS,et al.N Engl J Med.2008;359:2398-400英国医院感染控制经验英国医院感染控制经验l 医院针对结核病患者感染控制措施医院针对结核病患者感染控制措施 大部分大部分TBTB患者实施不住院治疗，但重症结核、涂患者实施不住院治疗，但重症结核、涂阳患者、治疗出现不良反应、需鉴别诊断的患者需阳患者、治疗出现不良反应、需鉴别诊断的患者需要住院治疗要住院治疗 疑似肺结核病患者

30、入住医院单间，等待痰涂片检疑似肺结核病患者入住医院单间，等待痰涂片检查结果，评价是否查结果，评价是否MDRTBMDRTB患者，涂阳患者和涂阴患者，涂阳患者和涂阴患者分开住院患者分开住院 TB/HIVTB/HIV不能和其他结核病患者同住一病房不能和其他结核病患者同住一病房 敏感涂片阳性患者住院治疗敏感涂片阳性患者住院治疗2 2周后出院周后出院 MDRTBMDRTB患者在负压病房住院治疗患者在负压病房住院治疗 医务人员的保护医务人员的保护医务人员接受感染控制培训医务人员接受感染控制培训医务人员与传染性肺结核患接触时医无人员佩戴医务人员与传染性肺结核患接触时医无人员佩戴N95N95口口罩，患者佩戴外科口罩罩，患者佩戴外科口罩医务人员定期接受查体医务人员定期接受查体 HIV HIV感染的医务人员避免在接触普通结核病患者的环感染的医务人员避免在接触普通结核病患者的环境里工作，尤其是与境里工作，尤其是与XDR-TBXDR-TB接触的环境工作接触的环境工作