药物毒理学-第四章-药物对肝脏的毒性作用课件.ppt

1、图5-2 肝小叶微细结构1 12 23 3门周区门周区带中区带中区小叶中心区小叶中心区肝小叶三区肝腺泡三带门管区中央静脉图5-3 肝小叶和肝腺泡简图门静脉肝动脉小叶间静脉小叶间动脉血窦肝静脉下腔静脉营养物质O2（四）图5-4 肝血窦细胞简图药物性肝损害药物性肝损害 机制、诊断和防治机制、诊断和防治一片思诺斯导致一片思诺斯导致ALTALT升高超过升高超过1000U1000U干扰素诱发重度慢性肝炎干扰素诱发重度慢性肝炎一起由一起由“乌发丸乌发丸”引发的医疗纠纷引发的医疗纠纷“龙胆泄肝丸龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考中毒事件引发的思考定义：定义：药物性肝病损害（药物性肝病损害（drug inuced

2、 liver drug inuced liver injury,DILIinjury,DILI），或称药物性肝损害，是指由于），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。脏损害。目前引起损的药物余千种，其表现与人类各目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉

3、积或慢性肝炎、肝硬化汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的的2 2，占暴发性肝功能衰竭中的，占暴发性肝功能衰竭中的10102020。1.1.中、草药没有毒性作用；中、草药没有毒性作用；2.2.有毒的药物才会损害肝脏；有毒的药物才会损害肝脏；3.3.药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；4.4.药物都是在肝脏里代谢解毒的；药物都是在肝脏里代谢解毒的；5.5.药物可以损害肝脏，但并不严重；药物可以损害肝脏，但并不严重；6.6.药物的毒性作用是可以预测的；药物的毒性

4、作用是可以预测的；7.7.药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物性肝损害一定出现在用药后不久；8.8.药物引起的毒副作用（药物引起的毒副作用（ADRADR）是医疗事故。）是医疗事故。对药物性肝损害认识上存在的误区对药物性肝损害认识上存在的误区Lewis JH.Drug-induced liver disease.Best Practice of Medicine.January 2000.二、肝脏如何处理化学物质二、肝脏如何处理化学物质肝脏通过两相酶系对药物或化肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行学物质进行“处理处理”为什么不是为什么不是“灭活灭活”或或“解毒解毒”，而是而是“处理处理”？FI

5、相反应相反应 药物被转化为极性（亲水性）代谢产药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团物，通过结合或暴露下列基团：-OH、-SH、-NH2、-COOH 代谢产物通常无活性代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外出体外FII 相反应相反应 进一步结合内源性化合物，形成具有进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸氨基酸药物的代谢转化药物的代谢转化CYP450CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶超家族的命名：家族、亚家族、同

6、功酶 家族家族 例：例：CYP1CYP1 亚家族亚家族例：例：CYP3A4CYP3A4 同功酶同功酶例：例：CYP2C2CYP2C2CYP450CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌广泛存在于动物、植物、真菌和细菌人体内人体内肝细胞中肝细胞中CYP450CYP450含量最高，其他组织细含量最高，其他组织细 胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)CYP450CYP450分为可溶性和膜性，后者包括分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶微粒体氧化酶”和和“线线 粒体氧化酶粒体氧

7、化酶”，“线粒体氧化酶线粒体氧化酶”仅仅代谢内源性化学物质代谢内源性化学物质参与药物代谢的重要的参与药物代谢的重要的P450P450有：有：CPY1A2CPY1A2、CPY2CPY2、CPY3ACPY3A对对P450P450而言，药物是一种底物，催化而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等质、自身抗体等P450P450催化的主要反应有：烷基的羟基催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱烷基化

8、，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素氨、脱氢和脱卤素1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)CYP450CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质作用更强的物质CYP450CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物物影响影响P450P450活性的因素：活性的因素：食物、营养和环境食

9、物、营养和环境 年龄、性别、内分泌年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病肝病，其他疾病 遗传因素遗传因素CYP450CYP450具有遗传多态性具有遗传多态性1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)2 2相药酶的主要作用为结合反应相药酶的主要作用为结合反应参与参与2 2相反应的酶主要有：谷胱甘肽相反应的酶主要有：谷胱甘肽S S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等转移酶、环氧化物水解酶等2 2相反应与相反应与1 1相药物代谢是一个连续的相药物代谢是一个连续的过程过程2 2相结合的过程为相结合的过程为1 1相代谢产物提供葡相代谢产物提供

10、葡萄糖醛酸、甲基、乙萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团团化学结合分高能力和低能力两组：化学结合分高能力和低能力两组：高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2 2相药酶相药酶结合反应酶结合反应酶直接毒性作用直接毒性作用不再使用了的不再使用了的“毒药毒药”，如：锑剂，如：锑剂还必须使用的还必须使用的“毒药毒药”，如：各种肿瘤化疗药物，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的被挖掘的新的“毒药毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、，如：三氧化二

11、砷（砒霜）、斑蝥斑蝥无论是无论是FDAFDA还是还是SFDASFDA，都慎重地批准，都慎重地批准“毒药毒药”上市上市释出释出酶类酶类药物药物大分子蛋白或脂肪、大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合核酸等共价结合肝细胞肝细胞P450亲电子基团亲电子基团自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2）膜破坏膜破坏 释出溶酶体酶释出溶酶体酶损害肝细胞结损害肝细胞结构和功能构和功能Ca+自稳机制自稳机制膜泵系统膜泵系统线粒体线粒体细胞骨架破坏细胞骨架破坏细胞死亡细胞死亡诱导脂质过氧化诱导脂质过氧化三、药物性肝损害的发生机制三、药物性肝损害的发生机制直接毒性作用直接毒性作用不再使用了的不再使用了的“毒药毒药”，如：锑剂

12、，如：锑剂还必须使用的还必须使用的“毒药毒药”，如：各种肿瘤化疗药物，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的被挖掘的新的“毒药毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥斑蝥无论是无论是FDAFDA还是还是SFDASFDA，都慎重地批准，都慎重地批准“毒药毒药”上市上市释出释出酶类酶类药物药物大分子蛋白或脂肪、大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合核酸等共价结合肝细胞肝细胞P450亲电子基团亲电子基团自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2）膜破坏膜破坏 释出溶酶体酶释出溶酶体酶损害肝细胞结损害肝细胞结构和功能构和功能Ca+自稳机制自稳机制膜泵系统膜泵系统线粒体线粒体细胞骨架破坏细胞骨架破坏细胞死亡细胞死亡诱导脂质过氧化诱导脂质过氧化 肝损伤的有关机制图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生图5-6 免疫介导型肝损伤一、肝脏损伤的生理学与形态学l肝小叶和肝腺泡二、肝损伤的类型 肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝毒性机制）三、肝损伤的评价 血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP）本章小结本章小结