药物对免疫系统的毒性作用课件(1).ppt

1、第十一章第十一章药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用免疫反应生物学免疫反应生物学1 药源性免疫介导疾病药源性免疫介导疾病2免疫毒性检测免疫毒性检测3目目 录录一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学(BIOLOGYBIOLOGY OFOF THETHE IMMUNEIMMUNE RESPONSERESPONSE)免疫(Immunity)：意为“免除疫病”及抵抗多种疾病的发生。目前的含义机体免疫系统“识别”和“排除”非己抗原的一种生物学应答过程，以维持体内的生理平衡。特点：特异性的指令系统，高度特异的效应器官，复杂的调节机制以及达到全身的能力。免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重

2、要系统。基本功能：基本功能：免疫防御免疫防御：对外界病原体做出快速特异的：对外界病原体做出快速特异的应答，防止其侵入。应答，防止其侵入。免疫监视免疫监视：监督体内出现的突变细胞及早：监督体内出现的突变细胞及早期肿瘤，并予以清除。期肿瘤，并予以清除。免疫耐受免疫耐受：对自身组织表达的抗体抗原不：对自身组织表达的抗体抗原不发生免疫应答，能区别自我和非我的功能。发生免疫应答，能区别自我和非我的功能。免疫调节免疫调节：与神经和内分泌系统共同构成：与神经和内分泌系统共同构成了神经了神经-内分泌内分泌-免疫这一网络调节系统。免疫这一网络调节系统。PUMCH广义的讲广义的讲人类大部分疾病均与免疫有关，如：感

3、染人类大部分疾病均与免疫有关，如：感染性疾病、肿瘤、自身免疫病性疾病、肿瘤、自身免疫病免疫系统免疫器官免疫组织免疫细胞免疫分子中枢外周粘膜相关淋巴组织T淋巴细胞自然杀伤细胞单核吞噬细胞细胞因子抗体补体B B淋巴细胞骨髓胸腺脾淋巴结2022-8-6免疫器官一、中枢免疫器官：是免疫细胞发生、分化、成熟的埸所骨髓胸腺二、外周免疫器官：是成熟T细胞和B细胞定居 、产生特异性免疫应答、构成淋巴细胞再循环的埸所。淋巴结脾粘膜相关的淋巴组织三、淋巴细胞再循环2022-8-68骨髓（Bone marrow）1、哺乳动物和人的造血器官2、B淋巴细胞分化、发育、成熟的埸所3、抗体产生的重要部位2022-8-69胸

4、腺（Thymus）是T淋巴细胞发生、分化、成熟的埸所。2022-8-610淋巴结B细胞区T细胞区 是T、B细胞定居、增殖、分化产生免疫应答、再循环和滤过清除的埸所。2022-8-611脾 脾的功能：滤过清除；T、B细胞定居、增殖、分化的埸所；产生免疫应答；构成淋巴细胞再循环。T细胞区B细胞区淋巴细胞经淋巴细胞经淋巴循环淋巴循环及及血液循环血液循环，运行并，运行并再分布再分布于全身各处于全身各处淋巴器官淋巴器官及及淋巴组织淋巴组织中。中。淋巴循环汇集于胸导管，再入上腔静脉，进入血液循环。血液循环中的淋巴细胞及各类免疫细胞在毛细血管后微静脉处，穿越高内皮细胞微静脉（high-walled endo

5、thelium of the post-capillary venues，HEV），进入淋巴组织及淋巴器官，再由此入淋巴循环。从而使淋巴循环和血液循环互相沟通，免疫细胞得以畅流全身。免疫细胞分类：l非特异性免疫应答细胞：巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、粒细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞、NKT细胞l特异性免疫应答细胞：T细胞、B细胞胸腺依赖性淋巴细胞（TC）淋巴细胞前体进入胸腺分化、发育、成熟T淋巴细胞TC定居于外周免疫器官，占外周淋巴细胞的60%70%。2022-8-6胸腺依赖性淋巴细胞（TC）1、TC亚群及功能：根据免疫效应功能分为辅助性TC（TH）细胞毒TC（CTL、TC）调节性

6、TC（Tr）CD4+T细胞CD8+T细胞根据是否表达CD4或CD8分子分为胸腺依赖性淋巴细胞（TC）1、TC亚群及功能：（1）TH细胞亚群及功能CD4+T细胞抗原剌激分化TH0细胞TH1细胞TH2细胞TH3细胞2022-8-6胸腺依赖性淋巴细胞（TC）1、TC亚群及功能：（1）TH细胞亚群及功能TH1细胞TH2细胞TH3细胞 分泌细胞因子，增强吞噬细胞介导的抗胞内菌感染。也是迟发型超敏反应的效应细胞，故又称为迟发型超敏反应性TC（TDTH）。主要介导细胞免疫应答。分泌的细胞因子可促进BC的增殖分化和抗体生成，即辅助BC介导体液免疫应答。分泌转化生长因子（TGF-）可抑制TH1细胞介导的免疫应答

7、和炎症反应。2022-8-6胸腺依赖性淋巴细胞（TC）1、TC亚群及功能：（2）CTL功能CD8+T细胞分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解酶、淋巴毒素通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡靶细胞靶细胞凋亡2022-8-6胸腺依赖性淋巴细胞（TC）2、T细胞表面分子：（1）TC抗原受体（TCR）：或异二聚体（2）CD4和CD8分子：TC辅助受体（3）协同剌激分子：CD28、CD40配体（4）CD2分子：（LFA-2、SRBC）（5）细胞因子受体（CKR）（6）丝裂素受体（MR）2022-8-62020胸腺依赖性淋巴细胞（TC）2、T细胞表面分子：（1）TC抗原受体（TCR）：或异二聚体（2）CD4和C

8、D8分子：TC辅助受体（3）协同剌激分子：CD28、CD40配体（4）CD2分子：（LFA-2、SRBC）（5）细胞因子受体（CKR）（6）丝裂原受体（MR）：PHAR骨髓依赖性淋巴细胞（BC）淋巴细胞前体进入骨髓分化、发育、成熟B淋巴细胞BC定居于外周免疫器官，占外周淋巴细胞的20%-30%l功能：产生抗体、主导体液免疫骨髓依赖性淋巴细胞（BC）2022-8-6自然杀伤细胞（NK）NK细胞主要分布于外周血和脾，淋巴结和其它组织也有少量存在。主要杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。抗原提呈细胞：抗原提呈细胞（APC）：是指能摄取、加工、处理抗原，并将抗原信息提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。单核

9、-巨噬细胞树突状细胞 其他免疫相关细胞：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞 、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、红细胞等。免疫球蛋白 免疫球蛋白（Ig）：分类：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE抗体抗原结合的生物学效应：1、对抗病原微生物和毒素的侵袭；2、活化补体，对病原体或靶细胞进行杀伤；3、加强吞噬细胞等免疫细胞的吞噬或杀伤效应；4、与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合，产生过敏反应，等细胞因子 细胞因子（CK）：主要的细胞因子：（一）白细胞介素（IL）（二）干扰素（IFN）（三）肿瘤坏死因子（TNF）（四）集落剌激因子（CSF）（五）转化生长因子（TGF）（六）趋化性细胞因子免疫应答(IMMUNE RESPON

10、SE)免疫反应：免疫反应：特异性免疫反应：特异性免疫反应：免疫细胞因对抗原的特异识别而活化免疫细胞因对抗原的特异识别而活化,增殖增殖,分化分化,最终形成效应细胞最终形成效应细胞,并通过其所分泌并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程应的过程.利用特异性免疫反应造福人类：疫苗：利用特异性免疫反应造福人类：疫苗：1）特异性特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。2）记忆性记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。3）识别识别“自己自己”和和“非己非己”：个体发育过中产生。特异性免疫应

11、答基本特征：特异性免疫应答反应形式：q体液免疫体液免疫v免疫细胞B淋巴细胞CD4T淋巴细胞（TH）v效应物质：抗体（Antibody,Ab）v反应方式：直接特异性识别抗原、抗原抗体特异性结合反应、启动其他机制清除抗原q细胞免疫细胞免疫vT淋巴细胞：CD4与CD8T淋巴细胞v效应细胞：CD8T淋巴细胞（TC）v反应方式：CTL对携带抗原靶细胞杀伤PUMCH免疫应答(IMMUNE RESPONSE)非特异性免疫反应：非特异性免疫反应：机体对体内外所有异物的反应。机体对体内外所有异物的反应。如：各种屏障、白细胞杀伤作用、吞噬如：各种屏障、白细胞杀伤作用、吞噬 作用作用例：细菌感染，白细胞升高杀灭细菌

12、，例：细菌感染，白细胞升高杀灭细菌，当白细胞减少时易发生感染，当粒细胞当白细胞减少时易发生感染，当粒细胞缺乏时高危状态。缺乏时高危状态。免疫防御免疫防御 天然免疫反应天然免疫反应（绝大多数感染物的清除）（绝大多数感染物的清除）获得性免疫反应获得性免疫反应 （疫苗、病毒抗体）（疫苗、病毒抗体）天然免疫反应和获得性免疫反应之间存在联系天然免疫反应和获得性免疫反应之间存在联系 二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病（DRUG-INDUCED IMMUNE-MEDIATED DRUG-INDUCED IMMUNE-MEDIATED DISEASEDISEASE）1.实质药物对免疫系统的毒性作用2

13、.三种情况 免疫抑制（immunosuppression）超敏反应（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）免疫系统的失衡免疫系统的失衡（一）免疫抑制（一）免疫抑制1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下2.免疫抑制剂：一类具有免疫抑制治疗作用的药物。3.毒性表现感染性疾病发生增加；肿瘤发生4 4，作用类型，作用类型 抑制免疫细胞的增殖：各种具有细胞毒性的抗肿瘤药物可直接杀灭增殖的免疫细胞。抑制免疫细胞的分化：糖皮质激素、环孢素A 抑制T细胞活化：环孢素、雷帕霉素等。3.免疫抑制的治疗药物免疫抑制的治疗药物免疫抑制剂环磷酰胺（CYP）肾上腺

14、皮质激素类硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治疗药物齐多夫定（zidovudine）大麻素类（cannabinoids）环磷酰胺（CYP）l烷化剂类药物的原型成员l与DNA烷化作用而阻断细胞复制环磷酰胺，氮环磷酰胺，氮芥，塞替派等芥，塞替派等氨基羟基磷酸根羧基DNA发生交联，发生交联，影响细胞复制影响细胞复制烷化作用烷化作用烷化作用烷化作用肝脏肝脏微粒体酶微粒体酶醛磷酰胺醛磷酰胺肿瘤细胞肿瘤细胞磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥环磷酰胺（CYP）l临床应用：减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。l免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答硫

15、唑嘌呤硫唑嘌呤巯嘌呤巯嘌呤体内体内次黄嘌呤核苷合成减少次黄嘌呤核苷合成减少DNA、RNA合成减少合成减少淋巴细胞增殖受抑制，阻止致敏淋巴细胞向免疫母细胞转化淋巴细胞增殖受抑制，阻止致敏淋巴细胞向免疫母细胞转化硫代次黄嘌呤硫代次黄嘌呤核苷酸核苷酸磷酸核磷酸核苷苷l 应用于同种异体移植排斥反应l 骨髓抑制和白细胞减少作用明显l 对T细胞作用强于环磷酰胺，毒副作用轻，安全系数大，应用范围广。肾上腺皮质激素类l最常用的有泼尼松、泼尼松龙和地塞米松。l诱发T细胞凋亡l抑制巨噬细胞产生IL-1l抑制T细胞合成IL-2l还产生非特异性的抗炎作用以及抗粘附效应。l对B细胞的抑制功能尚未明了l临床上用于变态反应

16、性疾病、自身免疫性疾病和器官移植后的排异反应。43淋巴细胞抑制剂（环孢素A)优点 缺点无骨髓毒；作用迅速；选择性高，产生感染及肿瘤危险性小。价格昂贵；易复发；肾毒性和肝毒性长期用药安全性未定。较新的免疫抑制剂：选择性地抑制T细胞活化Ca2+Ca2+环孢素环孢素AIL-2、3、4，INF,GM-CSF等转录等转录T淋巴细胞淋巴细胞抑制核酸前体的掺入抑制核酸前体的掺入和和RNA的合成及的合成及IL-2的释放的释放NFAT是是T细胞活化核因子细胞活化核因子亲环素亲环素淋巴细胞抑制剂（环孢素A)l骨髓毒性少见，但肝肾毒性大l选择性地抑制T细胞活化l临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病淋巴细

17、胞抑制剂（环孢素A)本品为1987年FDA批准上市的第一个治疗艾滋病有效药物。能够介导体液免疫和细胞免疫作用。本品为各期艾滋病患者包括3个月以上婴儿的首选药物。主要不良反应为抑制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低，但对巨核细胞影响小。齐多夫定（齐多夫定（ZidovudineZidovudine，ZDVZDV；又名叠氮胸苷，又名叠氮胸苷，AZTAZT）O ON NH HN NN N3 3H HO OO OO OC CH H3 3免疫抑制的毒物工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等）农药（有机磷等）金属（铅、砷、汞、镉等）(二）免疫增强介导疾病：超敏反应自身免疫（三）超敏反应l分型：、型l

18、共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应l各型特点：超敏反应分型示意图Th2Th1发病机理发病机理 型型 变态反应（速发型）变态反应（速发型）v主要特点主要特点：1.1.发生快、消退快，一般不易造成组织细胞的损伤，发生快、消退快，一般不易造成组织细胞的损伤，多表现为功能的紊乱；多表现为功能的紊乱；2.2.参与的抗体为参与的抗体为IgEIgE，参与的细胞为肥大细胞、嗜碱，参与的细胞为肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等；性粒细胞和嗜酸性粒细胞等；3.3.补体不直接参与其反应；补体不直接参与其反应；4.4.有明显的个体差异和遗传倾向；有明显的个体差异和遗传倾向；5.5.可经血清被动转移。可经血清

19、被动转移。PUMCH过敏性疾病过敏性疾病全身反应全身反应过敏性休克过敏性休克全身浮肿、肌肉溶解全身浮肿、肌肉溶解局部反应局部反应皮疹皮疹哮喘哮喘过敏性鼻炎过敏性鼻炎 型型 变态反应变态反应型超敏反应的介质型超敏反应的介质组织胺组织胺(histamin)(histamin)生物学效应：作用十分短暂。增强毛细血管通透性，生物学效应：作用十分短暂。增强毛细血管通透性，使支气管及其平滑肌发生收缩，并刺激黏液腺分泌。使支气管及其平滑肌发生收缩，并刺激黏液腺分泌。白三烯白三烯(SRS-A)(SRS-A)：生物学效应：作用慢而持久。平滑肌收缩，支气管哮生物学效应：作用慢而持久。平滑肌收缩，支气管哮喘。喘。激

20、肽激肽（kininkinin）生物学效应生物学效应;刺激平滑肌收缩，对人支气管有很强的收刺激平滑肌收缩，对人支气管有很强的收缩作用，强烈的血管扩张作用，血压下降缩作用，强烈的血管扩张作用，血压下降血小板活化因子血小板活化因子（PAFPAF）生物学效应：活化血小板使其释放组织胺，引起毛细生物学效应：活化血小板使其释放组织胺，引起毛细血管扩张和通透性增加血管扩张和通透性增加嗜酸性粒细胞趣化因子嗜酸性粒细胞趣化因子（ECF-aECF-a）生物学作用：吸引嗜酸性细胞向局部聚集的趋化作用。生物学作用：吸引嗜酸性细胞向局部聚集的趋化作用。5 5羟色胺羟色胺（5-HT5-HT）生物学活性与组织胺相似生物学活

21、性与组织胺相似前列腺素前列腺素（PGPG）生物学活性生物学活性:血管扩张剂和支气管收缩剂血管扩张剂和支气管收缩剂 型超敏反应示意图（青霉素）型变态反应的特点抗原：机体细胞本身或药物半抗原抗体：IgM，IgG补体参加被毒害的靶细胞：主要是血细胞，组织细胞结果：靶细胞融解，通过三条途径：吞噬，抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）,补体激活 型变态反应型变态反应 （细胞毒型，（细胞毒型，cytotoxic typecytotoxic type）型超敏反应示意图常见疾病常见疾病（一）自身成分成为自身抗原l 输血反应：供血者与受血者血型不符，则红细胞与同族血细胞凝集素结合，激活补体，红细胞被破坏出现溶血，血

22、红蛋白尿的现象。l 新生儿溶血母亲为Rh()，第一胎是Rh()，第二胎是Rh()，导致溶血预防：第一胎分娩后72小时内，给母亲注射抗RhD血清产前诊断：孕妇血清中有无Rh抗体出生后诊断：有无黄疸、水肿、贫血（二）外源性抗原l 药物半抗原常引起过敏性血细胞减少症非那西汀、对氨基水杨酸，青霉素，内毒素：溶血性贫血奎尼丁、氯霉素、磺胺、安替比林、保泰松：粒细胞减少症奎宁、奎尼丁、苯海拉明：血小板减少性紫癜l 抗肾小球基底膜型链球菌感染后肾小球肾炎：A型溶血性链球菌与肾小球基底膜有共同抗原，易产生交叉反应型超敏反应示意图型变态反应型变态反应(免疫复合物型免疫复合物型)型变态反应型变态反应(免疫复合物型

23、免疫复合物型)型变态反应的机理型变态反应的机理主要机理：主要机理：免疫复合物免疫复合物不断产生不断产生和和持续存在持续存在，是形成并，是形成并加剧炎症反应的重要前提，而免疫复合物在加剧炎症反应的重要前提，而免疫复合物在组组织的沉积织的沉积则是导致组织损伤的关键原因。则是导致组织损伤的关键原因。1 1、起因：、起因：由于由于中等大小中等大小可溶性免疫复合物可溶性免疫复合物沉积沉积2 2、致病：、致病：免疫复合物沉积在血管基底膜上，激免疫复合物沉积在血管基底膜上，激活补体，吸引中性粒细胞及血小板聚集，造成活补体，吸引中性粒细胞及血小板聚集，造成血管炎症损伤。血管炎症损伤。3 3、抗体、抗体为为Ig

24、GIgG、IgMIgM型变态反应型变态反应(免疫复合物型免疫复合物型)型变态反应型变态反应(免疫复合物型免疫复合物型)趋化因子l 相关疾病相关疾病 血清病血清病第一次大剂量注射异种动物血清后，体内第7天就产生IgG、IgM抗体,而异种动物血清尚未完全清除，二者结合形成可溶性免疫复合物，随血流嵌入肾小球基底膜，关节滑液中，皮下组织毛细血管中。激活补体，吸引白细胞与血小板聚集，释放血管活性物质和溶酶体酶，引起肾小球肾炎。型变态反应型变态反应(免疫复合物型免疫复合物型)链球菌感染后肾小球肾炎链球菌感染后肾小球肾炎链球菌M蛋白刺激机体产生抗体，再次感染时，链球菌抗原与已形成的抗体形成免疫复合物，沉积于

25、肾小球基底膜，激活补体。类风湿性关节炎类风湿性关节炎慢性病毒感染，支原体侵犯关节滑液引起炎症。IgG进入关节与抗原形成复合物，被吞噬细胞吞噬。水解酶损伤IgG,并释放出细胞。变性的IgG刺激机体产生抗体。其中的IgM抗体即RA因子。实验性局部过敏反应实验性局部过敏反应（Arthus现象）局部的抗体多于抗原，形成中等大小的免疫复合物，激活补体，产生过敏毒素，引起水肿，最终形成坏死性血管炎而导致溃疡。特点特点1 1、发作慢发作慢：致敏的机体再次接触抗原：致敏的机体再次接触抗原1212小时小时才出现反应，才出现反应，24247272小时至高峰小时至高峰2 2、细胞主导细胞主导：T T细胞起作用，无抗

26、体、补体参细胞起作用，无抗体、补体参加加3 3、病变特点病变特点：单核细胞、淋巴细胞、巨噬细：单核细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润为主的炎症病变胞浸润为主的炎症病变4 4、致敏的淋巴细胞释放的淋巴因子是细胞免、致敏的淋巴细胞释放的淋巴因子是细胞免疫中重要的物质基础，淋巴因子一般是对机体疫中重要的物质基础，淋巴因子一般是对机体有利的，但过强会损伤组织。有利的，但过强会损伤组织。型超敏反应（迟发型）型超敏反应（迟发型）型超敏反应（迟发型）型超敏反应（迟发型）临床常见的迟发型变态反应临床常见的迟发型变态反应1.Jones-mote1.Jones-mote反应反应2.2.接触性变态反应接触性变态反应3.3

27、.结核菌素变态反应结核菌素变态反应4.4.肉芽肿变态反应肉芽肿变态反应湿疹湿疹青霉素皮试和结核菌素皮试的区别青霉素皮试和结核菌素皮试的区别结核菌素结核菌素 青霉素青霉素 （马血清）（马血清）原理原理型变态反应（迟发型）型变态反应（迟发型）型变态反应（速发型）型变态反应（速发型）材料材料菌体蛋白菌体蛋白 1：2000/0.1cc200单位单位/0.1cc 青霉素（马血清）青霉素（马血清）20单位单位/0.1cc结果判读时结果判读时间间24-72h20 min阳性结果标阳性结果标准准0.5cm红肿、硬结（致敏红肿、硬结（致敏淋巴细胞浸润）淋巴细胞浸润）红晕（境界不清，伪足状，周边发红晕（境界不清，

28、伪足状，周边发红，中间发白，水肿）红，中间发白，水肿）阳性阳性说明有说明有型变态反应，有型变态反应，有细胞免疫，无需接种卡介细胞免疫，无需接种卡介苗苗对青霉素过敏，不能使用对青霉素过敏，不能使用阴性阴性无细胞免疫，未感染过结无细胞免疫，未感染过结核杆菌，接种卡介苗对象核杆菌，接种卡介苗对象各型超敏反应的生物学特点（四）自身免疫（四）自身免疫自身免疫自身免疫（autoimmunityautoimmunity）：机体免疫系）：机体免疫系统针对自身成分发生免疫应答反应，出现统针对自身成分发生免疫应答反应，出现自身抗体或致敏淋巴细胞的现象自身抗体或致敏淋巴细胞的现象自身免疫性疾病自身免疫性疾病（aut

29、oimmune diseasesautoimmune diseases，AIDAID）：因自身免疫导致组织器官损伤或）：因自身免疫导致组织器官损伤或功能障碍所致的疾病功能障碍所致的疾病自身抗体自身抗体（autoantibodyautoantibody）：自身抗原发）：自身抗原发生免疫应答所产生的抗体生免疫应答所产生的抗体l引起自身免疫反应的常见药物引起自身免疫反应的常见药物 甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷卡因胺；氟烷l典型疾病：典型疾病：药源性狼疮综合征（药源性狼疮综合征（型变态反应）：型变态反应）：服用某些药物后临床服用某些药物后临床上出现关节痛，皮

30、疹，发热，浆膜炎，上出现关节痛，皮疹，发热，浆膜炎，血中出现抗核抗体，抗组蛋白抗体的血中出现抗核抗体，抗组蛋白抗体的一种临床综合征一种临床综合征l引起药源性狼疮综合征的药物：引起药源性狼疮综合征的药物：普鲁卡因胺（高），肼屈嗪（高），普鲁卡因胺（高），肼屈嗪（高），奎尼丁奎尼丁(中中)，异烟肼，异烟肼 (低低)，甲基多巴，甲基多巴(低低)，氯丙嗪氯丙嗪(低低)，米诺环素，米诺环素(低低)l药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征不同点：p 抗核抗体的类型略有不同；（抗组蛋白抗体，双链DNA抗体，Sm抗体，Ro/SS-A抗体，La SS-B抗体）p 特发性系

31、统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；p 药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。三，免疫毒性检测三，免疫毒性检测常规的免疫毒性检测常规的免疫毒性检测 免疫抑制免疫抑制/增强增强全血细胞变化、白细胞变化或淋巴细胞变化等。全血细胞变化、白细胞变化或淋巴细胞变化等。免疫器官重量改变或组织学检查显示相关器官或免疫器官重量改变或组织学检查显示相关器官或组织细胞密度变化组织细胞密度变化血清免疫球蛋白变化血清免疫球蛋白变化用药组感染发生率升高用药组感染发生率升高用药组肿瘤发生率增多用药组肿瘤发生率增多(除遗传毒性、激素效应或除遗传毒性、激素效应或肝酶诱导外肝酶诱导外)额外的免

32、疫毒性试验内容额外的免疫毒性试验内容 免疫功能检测免疫功能检测 如如T T细胞依赖的抗体反应、细胞依赖的抗体反应、NKNK细胞活性、细胞活性、CTLCTL活活性、细胞因子表达、巨噬细胞性、细胞因子表达、巨噬细胞/中性粒细胞功能、中性粒细胞功能、皮肤超敏反应、宿主抵抗力研究皮肤超敏反应、宿主抵抗力研究免疫表型检测免疫表型检测 依据免疫学理论和具体靶分子种类依据免疫学理论和具体靶分子种类一、免疫反应生物学l免疫系统（组成、功能特点）l免疫应答二、药源性免疫介导疾病 免疫抑制 超敏反应（分型、机制、生物学特点）自身免疫三、免疫毒性检测本章小结本章小结抗原抗体比例抗原抗体比例A A 抗原抗体比例合适，

33、凝聚为抗原抗体比例合适，凝聚为不溶性免疫复合不溶性免疫复合物物，易被吞噬，不引起损伤。，易被吞噬，不引起损伤。B B 可溶性免疫复合物，体积微小者可溶性免疫复合物，体积微小者，在体内易，在体内易通过血管壁渗出，易被血流冲走，无危害。通过血管壁渗出，易被血流冲走，无危害。C C 抗原抗体比例不合适，形成抗原抗体比例不合适，形成中等大小体积者中等大小体积者的抗原抗体的抗原抗体沉淀于血管壁，激活补体，吸引中沉淀于血管壁，激活补体，吸引中性粒细胞，造成血管炎症损伤。性粒细胞，造成血管炎症损伤。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种弥漫是一种弥漫性、全身性性、全身性自身免疫病自身免疫病，主要累及，主要累及皮肤粘膜、皮肤粘膜、骨骼肌肉、骨骼肌肉、肾脏及中枢肾脏及中枢神经系统神经系统，同时还可以同时还可以累及肺、心累及肺、心脏、血液等脏、血液等多个器官和多个器官和系统，表现系统，表现出多种临床出多种临床表现；血清表现；血清中可检测到中可检测到多种自身抗多种自身抗体和免疫学体和免疫学异常。异常。l免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型l用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体包括：病毒，细菌，寄生虫和肿瘤细胞