药物制剂新技术纳米乳与亚微乳的制备技术课件.ppt

1、药剂学主编 杨明 李小芳全国普通高等中医药院校药学类专业全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五十三五”规划教材规划教材（第二轮规划教材）（第二轮规划教材）第十一章第十一章 药物制剂新技术药物制剂新技术第五节第五节 纳米乳与亚微乳的制备技术纳米乳与亚微乳的制备技术要 点 导 航1重点 纳米乳和亚微乳的含义、特点、分类及制备方法。2难点 纳米乳和亚微乳的质量评价。目 录一、概述二、常用的辅料三、纳米乳和亚微乳的制备四、纳米乳和亚微乳的质量评价 6 6 第五节 纳米乳与亚微乳的制备技术一、概述（一）纳米乳v 纳米乳（nanoemulsion）又称微乳（microemulsion），是由水、油、表面

2、活性剂和助表面活性剂等自发形成，粒径为10100nm的热力学稳定、各向同性，透明或半透明的均相分散体系。7 7 与普通乳剂的不同：v 乳滴形状和大小方面：纳米乳一般为球形，大小比较均匀，粒径在10nm100nm之间，普通乳剂一般为球状，大小分布不均匀，粒径一般大于100nm。v 分散性质方面：纳米乳为具有各向同性、低黏度（与水接近）、透明或半透明的液体，普通乳剂为不透明的液体，黏度远大于水。v 组成方面：纳米乳乳化剂用量大，约为530，且一般需加助乳化剂，普通乳剂乳化剂用量多低于10，一般无需加助乳化剂。8 8 与普通乳剂的不同：v 热力学稳定性方面：纳米乳稳定，可热压灭菌，离心后不分层，普通

3、乳剂不稳定，不能热压灭菌，离心后分层。v 与油、水混溶性方面：纳米乳在一定范围内既能与油相混匀又能与水相混匀，普通乳剂只能与外相溶剂混溶。9 9 纳米乳技术的发展v 目前已有环胞素A Cyclosporine A、沙奎那韦Saquinavir以及利托那韦 Ritonavir等纳米乳制剂上市；v 出现了自乳化药物传递系统（self-emulsifying drug delivery system SEDDS），即药物制剂口服后，遇体液，在胃肠蠕动下通常37自发分散成O/W型纳米乳；v 聚乙二醇修饰的纳米乳，因增加了表面的亲水性，减少了被巨噬细胞的吞噬，从而明显延长在血液循环系统中滞留的时间，称为

4、长循环纳米乳。10 10 纳米乳的特点（优点）：v 为各向同性的透明液体，属热力学稳定系统，经热压灭菌或离心也不能使之分层；v 工艺简单，制备过程不需特殊设备，可自发形成，纳米乳粒径一般为10100nm；黏度低，可减少注射时的疼痛；v 具有缓释和靶向作用；v 提高药物的溶解度，减少药物在体内的酶解，可形成对药物的保护作用并提高胃肠道对药物的吸收，提高药物的生物利用度。11 11 纳米乳的结构类型：v 油包水型（W/O型）v 水包油型（O/W型）v 油水双连续结构（Bicontinuous structure，BS）W/O型纳米乳O/W型纳米乳双连续结构 12 12 亚微乳（subnanoemu

5、lsion）为粒径在100nm1000nm之间的乳剂。外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性不如纳米乳，可热压灭菌，但加热时间太长或数次加热，亚微乳会分层。通常由油相、水相、乳化剂和稳定剂组成。（二）亚微乳 13 13（二）亚微乳发展：早期的亚微乳中不加入药物，仅作为脂肪乳剂用于高能量的胃肠外营养。近些年来，亚微乳作为一种载药体系日益受到重视，目前在市场上已有地西泮、异丙酚、依托咪酯、前列腺素E和脂溶性维生素等静脉注射用亚微乳产品。特点：作为载药体系具有提高药物稳定性、增加难溶性药物溶解度、使药物具有靶向性、降低毒副作用和刺激性、提高体内及经皮吸收率等特点。14 14 二、常用的辅料（一）油相 要求

6、成分较纯，形成的乳剂毒副作用较小，化学性质稳定，对药物有一定的溶解能力，并能与乳化剂分子之间保持渗透和联系，以确保所制备的纳米乳能完全包封药物，且容易形成界面膜。主要采用植物来源的长链甘油三酯，如麻油、棉籽油、豆油等。但由于油相分子链过长不易形成微乳，现多采用中链（C8C10）甘油三酯（Captex 355，Miglyol 812等）和长链甘油三酯合用作为油相。15 15 二、常用的辅料（二）乳化剂天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等合成乳化剂离子型表面活性剂非离子型表面活性剂 16 16 v 脂肪酸山梨坦（亲油性，商品名Span）、聚山梨酯(亲水性

7、，商品名Tween）、聚氧乙烯脂肪酸酯类(亲水性，商品名Myrj)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(亲水性，商品名Brij)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(聚醚型，商品名Poloxamer或pluronic)、单硬脂酸甘油酯及蔗糖脂肪酸酯类等。非离子型表面活性剂 17 17 v 静注最常用的乳化剂是磷脂和Poloxamer。v 乳化剂可能有潜在的毒副作用，故制备时尽可能减少乳化剂用量。v 另外，混合乳化剂通常比单一乳化剂的乳化能力强。（二）乳化剂 18 18 v 作用：插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，增加膜的牢固性、柔顺性和流动性，促进曲率半径很小的膜的形成；增大乳化剂的溶解度，降低界面张力，甚至出现负

8、值，有利于纳米乳的形成和热力学稳定；调节表面活性剂的HLB值。v 常用的有低级醇（正丁醇、乙醇、丙二醇、甘油）、有机胺、中短链醇类、低分了量的聚乙二醇类。v 有效的助乳化剂可使乳化剂的用量成倍地减少，因此研究和发现低毒的新型助乳化剂对纳米乳的发展具有重要意义，但目前可供药用的助乳化剂种类十分有限。（三）助乳化剂 19 19 v 乳剂的界面膜常因加入脂溶性药物而改变，需加入半亲油、半亲水，表面活性不高，能定位在界面膜内的稳定剂，以增大膜的强度、增大药物的溶解度，使亚微乳的电位绝对值升高，增加亚微乳的稳定性。v 常用的稳定剂有油酸、油酸钠、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐等。（四）稳定剂 20 20 三、纳

9、米乳与亚微乳的制备（一）纳米乳的制备1纳米乳处方筛选通常纳米乳的形成所需的外加功小，主要依靠体系中各组分的匹配，寻找这种匹配关系的主要办法有PIT（相转换温度）、HLB值（亲水-亲油平衡值法）和盐度扫描等方法。在制剂学中，研究纳米乳的常用方法是HLB值法。一般而言，体系HLB值在47间易形成W/O型纳米乳，在818间易形成O/W型纳米乳。由油、水、乳化剂和助乳化剂组成。21 21 1纳米乳处方筛选v 处方筛选主要是选择适当的油相、乳化剂及助乳化剂的种类，并确定各组分的最佳比例，一般可通过实验对比并结合相图绘制来进行。形成纳米乳三元相图 22 22 1纳米乳处方筛选v 对于四组分和四组分以上的体

10、系，也可采用变量合并法，如固定两组分的配比使实际变量不超过3个，从而仍可用三角相图来表示，这样所得的相图称为伪三元相图或拟三元相图。v 当研究如何制备含乳化剂量较少，且稳定的O/W型纳米乳时，常以乳化剂/助乳化剂、水、油为三组分绘制经典的三元相图，但必须先确定乳化剂/助乳化剂比例（Km）的最佳值。23 23 2制备方法 有机溶剂、水、乳化剂混合均匀，然后向该乳液中滴加醇，在某一时刻体系会突然间变为透明而形成纳米乳；有机溶剂、醇、乳化剂混合为乳化体系，向该乳化液中加入水，体系也会在瞬间变成透明，而形成纳米乳。关键是选择合适的处方组分（水相、油相、乳化剂和助乳化剂）及确定恰当的比例。处方组成及比例

11、不恰当，就不能生成纳米乳或生成的纳米乳区域小，达不到增加难溶性药物的溶解度、提高药物稳定性及生物利用度的目的。24 24 3举例环孢素A纳米乳浓液软胶囊的制备【处方】环孢素A 100mg 1,2-丙二醇 100mg 无水乙醇 100mg 精制植物油 320mg 聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油 380mg【制法】将环孢素A粉末溶于无水乙醇中，加入乳化剂聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油、助乳化剂1，2-丙二醇，混匀得澄明液体，测定乙醇含量合格后，加入精制植物油混合均匀，得澄明油状液体。由胶皮轧丸机制得环孢素A纳米乳浓液胶丸（软胶囊）。25 25 3举例【注解】(1)环孢素A为有效成分。精制植物油为油相、聚氧

12、乙烯（40）氢化蓖麻油为乳化剂、1，2-丙二醇为助乳化剂、无水乙醇为溶剂。(2)环孢素A是一种常用的免疫抑制剂，由11种氨基酸组成的环状多肽化合物，不溶于水，几乎不溶于油，易溶于乙醇。口服很难吸收，生物利用度低。环孢素A纳米乳浓液软胶囊的生物利用度为市售软胶囊（内为W/O型乳剂）的174239。26 26 三、纳米乳与亚微乳的制备（二）亚微乳的制备1制备方法一般采用两步高压乳匀法，即将药物及其它油溶性成分溶于油相中，将水溶性成分溶于水中，油相和水相都分别加热到一定温度，使用组织捣碎机或高剪切乳化分散机，在一定温度下制备初乳，初乳迅速冷却，高压乳匀机乳匀2次，将粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片，调节

13、pH值，高压灭菌，即得。27 27 2举例地西泮静脉注射用亚微乳的制备 【处方】地西泮 5g poloxamer 108 40g 精制豆磷脂 3g 精制豆油 150g 注射用甘油 25g 注射用水加至1000g 【制法】将精制豆磷脂、地西泮溶入精制豆油中作油相，将poloxamer 108 和注射用甘油溶入注射用水中作水相。油相与水相加热至60，倾入组织捣碎机中捣9分钟得粗乳，将粗乳转入高压乳匀机中循环3次，过滤，分装，灭菌，即得。28 28 2举例 【注解】(1）地西泮为有效成分。poloxamer 108和精制豆磷脂为乳化剂，精制豆油为油相，注射用甘油为等渗调节剂，注射用水为水相。（2）地

14、西泮为苯二氮卓类抗焦虑药。在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。制备成亚微乳能克服市售地西泮注射液因含有机溶剂（40丙二醇和10乙醇，其中还含有苯甲醇和苯甲酸）带来的毒性和血栓性静脉炎等副作用。29 29 四、纳米乳和亚微乳的质量评价v 粒径及分布直接影响纳米乳制剂的质量，是纳米乳重要的特征之一。v 测定乳滴粒径的方法有电镜法、激光衍射测定法、光子相关光谱法等。v 测定乳滴粒径及分布可用粒度分析测定仪等。（一）乳滴粒径及其分布 30 30 四、纳米乳和亚微乳的质量评价v 一般采用溶剂提取法。要求选用的溶剂能最大限度溶解药物，最少溶解其它材料，且本身不干扰测定。（二）药物的含量（三）稳定性v 纳米乳通常是热力学稳定系统，而亚微乳在热力学上仍不稳定，在制备及贮存过程中乳滴有增大的倾向。v 目前还没有评价纳米乳稳定性的完善的方法，可以参照我国新药评审乳剂（普通乳剂）指导原则对制备的纳米乳进行稳定性考察。31 31 小小 结结 纳米乳和亚微乳毒性小、安全性高、在提高难溶性药物的生物利用度、提高药物的稳定性等研究方面起着重要作用。本节着重介绍纳米乳和亚微乳的常用辅料，制备方法及质量评价。