药物溶解与溶出及释放-精品医学课件.ppt
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1、 药物溶解与溶出及释放药物溶解与溶出及释放本章掌握的主要内容本章掌握的主要内容一、影响溶解度的因素及增加溶解度的方法一、影响溶解度的因素及增加溶解度的方法二、助溶剂、增溶剂、潜溶剂的概念及区别二、助溶剂、增溶剂、潜溶剂的概念及区别三、三、溶解速度方程及溶解速度方程及影响溶解速度的因素影响溶解速度的因素四、药物溶液的性质与测定方法四、药物溶液的性质与测定方法第一节第一节 溶解度溶解度一、药物的溶解度一、药物的溶解度(一一)表示方法表示方法 溶质溶质1g(ml)中国药典2015版第二部凡例01 1030100010010000ml ml mlmlmlmlml极易溶解极易溶解易溶易溶溶解溶解略溶略溶
2、微溶微溶极微溶解极微溶解几乎不几乎不溶溶或不溶或不溶(二)溶解度的测定方法(二)溶解度的测定方法1.1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度及测定方法l药物的特性溶解度药物的特性溶解度(intrinsic solubility)是指药物不含任何杂质,在溶剂中不发生解离或缔合,也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度,是药物的重要物理参数之一。l对新化合物而言更有意义。(二二)溶解度的测定方法溶解度的测定方法1、药物的特性溶解度及测定方法、药物的特性溶解度及测定方法n药物的特性溶解度药物的特性溶解度(intrinsic solubility)n测定方法测定方法2、药物的平衡浓度度及测定方法、
3、药物的平衡浓度度及测定方法n平衡溶解度平衡溶解度n测定方法测定方法注意事项:n无论测定哪种溶解度都需在低温(45)和体温(37)两种条件下进行;n如考察稳定性对溶解度的影响,应使用酸性和碱性两种溶剂系统;n应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间;n取样温度与测试温度应一致,并滤除未溶的药物。1.1.药物溶解度与分子结构药物溶解度与分子结构 相似相溶相似相溶n氢键对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂(极性)分子的氢键 n有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。n难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。(三)影响药物溶解度的因素及(三)影响药物溶解度的因素及 增加药物溶解度的方法增
4、加药物溶解度的方法溶解度药物分子形成分子内氢键极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度2.2.溶剂化作用和水合作用溶剂化作用和水合作用n药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强,一般单价阳离子结合4个水分子。n药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。n晶型不同,导致晶格能不同,药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。n无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。n在多数情况下,溶解度和溶解速度按水合物无水物0,还是放热Hs0时,溶解度随温度升高而升高;如果Hs0时,溶解度随温度升高而降低。n药物溶解过程中,溶解度与温度关系式为:lnS2/S1=Hs/R(1/T1-1/T2)式中:S1
5、、S2分别在温度T1和T2下的溶解度;Hs溶解焓,J/mol;R摩尔气体常数。(1)pHpH值的影响值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。弱酸:弱酸:p pH Hm m=p pK Ka a+lg(S-S+lg(S-S0 0/S/S0 0)弱碱:弱碱:p pH Hm m=p pK Ka a+lg(S+lg(S0 0/S-S/S-S0 0)6.pH6.pH值与同离子效应值与同离子效应 例题:磺胺嘧啶药物的例题:磺胺嘧啶药物的pKa=6.48,特性溶解特性溶解度度S0=3.07 10-4mol/,临床使用的磺胺嘧啶注临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为射液浓度为0.2g/ml,通
6、常将注射液稀释成通常将注射液稀释成4.0 10-2mol/L(1.0%药液)后静脉滴注,因药液)后静脉滴注,因此所用输液的此所用输液的pH应能保证澄明不能有药物析应能保证澄明不能有药物析出,出,pH应控制在多少?应控制在多少?59.81007.31007.3100.4lg48.6)(442mpH 计算结果表明,输液的计算结果表明,输液的pH值不得低于值不得低于8.59,若低于此若低于此pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。值则磺胺嘧啶将从输液中析出。例题:普鲁卡因在例题:普鲁卡因在25 pKa=9.0,S0=0.5g/100ml,配制配制20mg/ml的盐酸普鲁的盐酸普鲁卡因注射液,其卡因注射液,其
7、pH不应高于多少?不应高于多少?计算表明注射液计算表明注射液pH值不应高于值不应高于8.52,同时要考虑药物的稳定性,因此盐酸普鲁同时要考虑药物的稳定性,因此盐酸普鲁卡因注射液卡因注射液pH应为应为4.5。52.85.00.25.0lg0.9)(mpH同离子效应同离子效应 一般向难溶性盐类饱和溶液中,一般向难溶性盐类饱和溶液中,加入含有加入含有相相同离子同离子化合物时,其化合物时,其溶解度降低溶解度降低,这是由于同,这是由于同离子效应的影响。离子效应的影响。)(ClBHsClBHSPKClBHKSP二、药物的溶解速度二、药物的溶解速度n药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。n溶出
8、过程包括溶解和扩散两个过程,固体药物的溶出速度主要受扩散控制。n溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示:dC/dt=KS(Cs-C)dC/dt=D/VhS(Cs-C)(一)药物溶出速度的表示方法(一)药物溶出速度的表示方法当Cs C时(C Ct/sdC dtKSC制备固体分散体制备固体分散体110 m0.001 0.1 mSr 2、固体分散体的特点固体分散体的特点增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放。提高药物的稳定性。提高药物的稳定性。掩盖药物的不良气味和刺激性。掩盖药物的不良气味和刺激性。降低毒副作用。降低毒副作用。
9、(二)固体分散体的常用载体(二)固体分散体的常用载体优良载体具备的条件:优良载体具备的条件:对药物有对药物有较强的分散能力较强的分散能力增溶型载体应既增溶型载体应既溶于水溶于水又又溶于有机溶剂溶于有机溶剂具有物理、化学和热稳定性具有物理、化学和热稳定性不与药物发生反应,不影响药物的疗效及稳定性不与药物发生反应,不影响药物的疗效及稳定性无不利的生理活性及不良反应无不利的生理活性及不良反应价廉易得价廉易得(二)固体分散体的常用载体(二)固体分散体的常用载体水溶性载体材料水溶性载体材料难溶性载体材料难溶性载体材料肠溶性载体材料肠溶性载体材料聚乙二醇聚乙二醇聚维酮聚维酮泊洛沙姆泊洛沙姆有机酸类有机酸类
10、 糖类与醇类糖类与醇类尿素尿素其他亲水性材料其他亲水性材料乙烯聚合物乙烯聚合物纤维素衍生物纤维素衍生物纤维素类纤维素类聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类脂质类脂质类纤维素类纤维素类聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类分类分类1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料(1)(1)聚乙二醇聚乙二醇(PEGPEG)规格规格:MrMr=1500-20000=1500-20000(PEG-4000PEG-4000、PEG-6000PEG-6000)特性特性:熔点较低(熔点较低(55-6555-65),毒性小,在胃肠道内易于吸收,毒性小,在胃肠道内易于吸收,化学性质稳定,能与多种药物配伍,不干扰药物的含量分析,化学性质稳定,
11、能与多种药物配伍,不干扰药物的含量分析,能能显著增加药物的溶出速率显著增加药物的溶出速率,提高药物的生物利用度。,提高药物的生物利用度。应用应用:特别:特别适于融熔法适于融熔法制备固体分散体;制备固体分散体;不适于共沉淀法不适于共沉淀法制备固体分散体;制备固体分散体;油类药物,宜选用分子量更高的油类药物,宜选用分子量更高的PEGPEG类作载体。类作载体。1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料-PEG分散药物的机制分散药物的机制:熔融状态下,每个分子的两个平行的螺旋状键展开熔融状态下,每个分子的两个平行的螺旋状键展开 形成形成分子分散体分子分散体或或分子分散的固态溶液分子分散的固态溶液增溶作用的相
12、关因素:增溶作用的相关因素:药物药物/PEG/PEG的比例量的比例量 制备方法制备方法 药物药物/PEG/PEG系统系统PEGPEG类存在的问题类存在的问题 少数情况下,在热融熔法制备过程中少数情况下,在热融熔法制备过程中PEGPEG会出现稳定性问题会出现稳定性问题固体分散体制成合格的剂型难度大固体分散体制成合格的剂型难度大1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料(2 2)聚维酮聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮,(聚乙烯吡咯烷酮,PVPPVP)规格:规格:PVP K-15PVP K-15、PVP K-30PVP K-30、PVP K-90PVP K-90特性:特性:无定形高分子聚合物,对热的化学稳定性好,无
13、定形高分子聚合物,对热的化学稳定性好,(但加热到(但加热到150150时变色),熔点较高,易溶于水和多时变色),熔点较高,易溶于水和多种有机溶剂。种有机溶剂。应用:应用:宜用宜用溶剂法溶剂法制备固体分散物制备固体分散物 不宜采用不宜采用熔融法熔融法 1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料-PVP分散药物的机制:分散药物的机制:制备共沉淀物时制备共沉淀物时,由于由于氢键作用氢键作用或或络合作用络合作用,黏度增大而抑制药物,黏度增大而抑制药物晶核的形成及成长,使药物形成晶核的形成及成长,使药物形成非结晶性无定形物。非结晶性无定形物。抑制结晶作用的相关因素:抑制结晶作用的相关因素:PVPPVP的链长度
14、的链长度 随随PVPPVP链的增长:黏度增加,水中溶解度变差。链的增长:黏度增加,水中溶解度变差。药物药物/PVP/PVP的比例量的比例量 PVPPVP比例高:溶解度及溶出速率提高。比例高:溶解度及溶出速率提高。药物与药物与PVPPVP的相互作用的相互作用 药物药物-PVP-PVP形成氢键的能力与其形成氢键的能力与其MrMr有关。有关。存在的问题:存在的问题:PVPPVP易吸湿而析出药物结晶。易吸湿而析出药物结晶。1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料(3)(3)泊洛沙姆泊洛沙姆(聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物)(聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物)易溶于水,能与许多药物形成易溶于水,能与许多药物形成空隙固溶体空隙
15、固溶体。增加药物溶出的效果明显大于增加药物溶出的效果明显大于PEGPEG载体。载体。是个较理想的速效固体分散体的载体。是个较理想的速效固体分散体的载体。采用采用熔融法熔融法或或溶剂法溶剂法制备固体分散体制备固体分散体(4)(4)有机酸类有机酸类:枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸 分子量较小,易溶于水,不溶于有机溶剂,分子量较小,易溶于水,不溶于有机溶剂,多形成多形成低共熔物低共熔物。1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料(5)5)糖类与醇类糖类与醇类右旋糖、半乳糖和蔗糖:配合右旋糖、半乳糖和蔗糖:配合PEGPEG类高分子做成联合载体。类高分子做成联合载体。甘露酸甘露酸
16、、山梨醇、木糖醇:、山梨醇、木糖醇:水溶性强,毒性小水溶性强,毒性小;适用于剂量小、熔点高的药物。适用于剂量小、熔点高的药物。(分子中有多个羟基,可与药物以氢链结分子中有多个羟基,可与药物以氢链结合生成固体分散体合生成固体分散体)(6)(6)尿素尿素:极易溶解于水,在多数有机溶剂中溶解,稳定性高。极易溶解于水,在多数有机溶剂中溶解,稳定性高。(7)(7)其他亲水性材料其他亲水性材料 乙烯聚合物:乙烯聚合物:聚乙烯醇聚乙烯醇(PVAPVA)、)、PVP-PVAPVP-PVA、PVPP PVPP 纤维素衍生物:纤维素衍生物:HPCHPC、HPMCHPMC 2 2、难溶性载体材料难溶性载体材料(1)
17、1)纤维素类纤维素类:乙基纤维素乙基纤维素(EC)(EC)溶于乙醇、苯、丙酮、溶于乙醇、苯、丙酮、CClCCl4 4等多数有机溶剂。等多数有机溶剂。应用:多用应用:多用乙醇乙醇为溶剂;采用为溶剂;采用溶剂法溶剂法制备。制备。(2)(2)聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类:(甲基丙烯酸共聚物)(甲基丙烯酸共聚物)含含季铵基季铵基的聚丙烯酸树脂(渗透型)的聚丙烯酸树脂(渗透型)(包括包括EudragitEudragit RL100RL100、EudragitEudragit RS100)RS100)。在胃液中可溶胀(不溶解),在肠液中不溶;在胃液中可溶胀(不溶解),在肠液中不溶;(3)(3)脂质类脂质类
18、:胆固醇、胆固醇、-谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。采用采用熔融法熔融法制备。制备。(1)(1)纤维素类纤维素类醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯(CAP)(CAP)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)(HPMCP):HP55HP55、HP50HP50羧甲基乙基纤维素羧甲基乙基纤维素(CMEC)(CMEC)聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类(甲基丙烯酸(甲基丙烯酸酯酯共聚物)共聚物)EudragitEudragit L L、EudragitEudragit S S(相当于(相当于号及号及号)号)分别在分别在pHpH值大于值大于6 6和的介质中溶解
19、,和的介质中溶解,用用乙醇乙醇溶解,用溶解,用溶剂法溶剂法制备固体分散体制备固体分散体。3 3、肠溶性载体材料肠溶性载体材料(三)固体分散体的制备方法(三)固体分散体的制备方法熔融法熔融法 溶剂法溶剂法溶剂溶剂-熔融法熔融法分类分类喷雾喷雾(冷冻冷冻)干燥法干燥法 研磨法研磨法药物药物+载体载体载体载体混合混合熔融熔融加热加热加入药物加入药物熔融状混合物熔融状混合物水(油)浴水(油)浴搅拌搅拌剧烈搅拌剧烈搅拌迅速冷却迅速冷却置钢板上置钢板上冰水冰水冷空气冷空气骤冷骤冷固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体放置放置变脆变脆适当温度适当温度1 1、熔融法、熔融法 2 2、溶剂法、溶剂法药物药物+
20、载体载体有机溶剂有机溶剂溶解溶解药物药物载体载体有机溶剂有机溶剂溶解溶解溶解溶解混合混合除去有机溶剂除去有机溶剂固体分散体固体分散体药物药物3 3、溶剂、溶剂-熔融法熔融法有机溶剂有机溶剂5%-10%5%-10%溶解溶解加入载体加入载体混合混合蒸去有机溶剂蒸去有机溶剂按熔融法操作按熔融法操作固体分散体固体分散体 4 4、溶剂溶剂-喷雾喷雾(冷冻冷冻)干燥法干燥法 将药物与载体共溶于溶剂中,然后喷雾或冷冻干燥除将药物与载体共溶于溶剂中,然后喷雾或冷冻干燥除尽溶剂即得固体分散体。尽溶剂即得固体分散体。5 5、研磨法研磨法 将药物与载体材料混合后,强力持久地研磨一定时间,将药物与载体材料混合后,强力
21、持久地研磨一定时间,借助机械力降低药物的粒度,或使药物与载体以氢键结合,借助机械力降低药物的粒度,或使药物与载体以氢键结合,形成固体分散体。形成固体分散体。(四)固体分散体的物相鉴定(四)固体分散体的物相鉴定热分析法热分析法 X X射线衍射法射线衍射法红外光谱法红外光谱法物相鉴别物相鉴别核滋共振谱法核滋共振谱法 溶出速率测定溶出速率测定 差示热分析法(差示热分析法(DTA)差示扫描量热法(差示扫描量热法(DSC)方法方法 1 1、热分析法、热分析法 差示热分析法差示热分析法(差(差热热分析)分析)(differential thermal analysis,DTADTA)试样和参比物在程序升温
22、或降温的相同环境中,试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中,测量两者的测量两者的温度差温度差随随温度温度的变化关系。的变化关系。差示扫描量热法差示扫描量热法(差(差动动分析)分析)(differential scanning calorimetery DSCDSC)试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中,试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中,用温度补偿器测量使两者的温度差保持为用温度补偿器测量使两者的温度差保持为零零所必须的所必须的热量热量对对温度温度的变化关系。的变化关系。(四)固体分散体的物相鉴定(四)固体分散体的物相鉴定 DTADTA图谱图谱差热曲线差热曲线 DSCDSC图谱图谱
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