难治性荨麻疹的形成机制与治疗策略选择课件.pptx
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- 难治 荨麻疹 形成 机制 治疗 策略 选择 课件
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1、难治性难治性荨麻疹荨麻疹的形成机制与治疗策略选择的形成机制与治疗策略选择1荨麻疹荨麻疹风团风团血管性水肿血管性水肿23 6 w Prevalence:0.5 1%may be increasingMaurer et al.,Allergy 2011:66;317-330 荨麻疹荨麻疹的定义的定义4CASE 1CASE 1 男性,男性,6060岁岁 全身皮疹反复发作,全身皮疹反复发作,2222年年 瘙痒剧烈,每晚发作瘙痒剧烈,每晚发作 1st week1st week,息斯敏,息斯敏 10mg QD10mg QD 2nd week2nd week,氯雷他定,氯雷他定 10mg QD10mg QD
2、 3rd week3rd week,咪唑斯汀,咪唑斯汀 10mg QD10mg QD 4th week4th week,非索非那定非索非那定 120mg QD 120mg QD 5th?5th?CASE 2 CASE 2 5 病史病史 全身风团反复发作全身风团反复发作3 3年余年余 抗组胺药物治疗无效抗组胺药物治疗无效 间断地塞米松,间断地塞米松,10mg/10mg/日,日,2 2年内年内体重增长体重增长30kg30kg 高血压,血糖增高,骨质疏松。高血压,血糖增高,骨质疏松。荨麻疹生活质量(荨麻疹生活质量(Cu2QolCu2Qol)皮疹反复发作,瘙痒剧烈皮疹反复发作,瘙痒剧烈 部分抗组胺药物
3、治疗效果不佳部分抗组胺药物治疗效果不佳 严重影响患者生活质量严重影响患者生活质量 巨大生理、心理及经济负担巨大生理、心理及经济负担6难治性荨麻疹难治性荨麻疹7病因不清?病因不清?发病机制不明?发病机制不明?无法无法治愈治愈?激素?激素滥用滥用?荨麻疹诊治中的困惑与挑战?荨麻疹诊治中的困惑与挑战?荨麻疹病因与发病机制荨麻疹的诊断荨麻疹的治疗策略选择主要内容主要内容89慢性自发性荨麻疹病因?慢性自发性荨麻疹病因?Autoreactivity,21%Infection,28%Intolerance,29%Allergy,11%Unidentified cause,11%Maurer M,Bindsl
4、ev-Jensen C,Gimenez-Arnau A,Godse K,Grattan CE,Hide M,Kaplan AP,Makris M,Simons FE,Zhao Z,Zuberbier T,Church MK.Chronic Idiopathic Urticaria(CIU)is no longer idiopathic:time for update!Br J Dermatol.2013 Feb;168(2):455-610自身血清皮肤试验(ASST)AS AS 1:1HistamineVehicle慢性自身反应性荨麻疹(慢性自身反应性荨麻疹(ASSTASST阳性)阳性)*AS
5、ST:一种非特异性筛查方法,是针对IgE或高亲和力IgE受体的自身抗体的监测,因操作简单、省时和结果可靠,已被许多学者接受。中国慢性荨麻疹患者中中国慢性荨麻疹患者中ASSTASST阳性率阳性率66.9%66.9%390例慢性自发性荨麻疹受者进行了ASST试验,其中261例为阳性Zhong H,Song Z,et al.Allergy.2014;69:359-364.一项于2011年在中国进行的全国性、多中心(n=19)、开放性、横断面研究,共纳入3027例慢性荨麻疹患者,旨在明确慢性荨麻疹的流行病学概况。ASST阳性66.9%11ASSTASST阳性患者风团持续时间更长阳性患者风团持续时间更长
6、79.71010.391.53.94.70102030405060708090100持续数小时持续1天持续1天风团持续时间ASST阳性ASST阴性ASST阳性患者 vs ASST 阴性患者P=0.031Zhong H,Song Z,et al.Allergy.2014;69:359-364.一项于2011年在中国进行的全国性、多中心(n=19)、开放性、横断面研究,共纳入3027例慢性荨麻疹患者,旨在明确慢性荨麻疹的流行病学概况。ASSTASST阳性患者瘙痒症状更为显著阳性患者瘙痒症状更为显著R.A.Sabroe,MRCP,P.T.Seed,etal.Journal of the Americ
7、an Academy of Dermatology.1999;40:443-50.ASSTASST阳性患者生活质量更差阳性患者生活质量更差Zhong H,Song Z,et al.Allergy.2014;69:359-364.7.887.3802468101214ASST阳性ASST阴性皮肤病生活质量指数评分P 24h?-+-+-+-+-Signs of vasculitisin biopsy?Are symptoms inducible?+-+-ProvocationTestAcquired/hereditaryAIDUrticarialvasculitisACE-InhinducedAE
8、HAE I-IIIAAEChronicinducibleUrticariaChronic spontaneous Urticaria+History Diagnostic TestsBradykininHistamine and otherMast Cell MediatorsInterleukin-1荨麻疹性血管炎 抗组胺药物 白三烯拮抗剂 秋水仙碱 雷公藤 环孢霉素2829鉴别诊断鉴别诊断CINCASchnitzler SyndromeWells SyndromeInterleukin 1-mediatedHistamine-mediated1 Chronic spontaneous ur
9、ticaria Autoreactive Infection Intolerance Other causes Unidentified cause Physical urticaria Other urticaria Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes Familial Cold Auto-inflammatory Syndrome Muckle Wells Syndrome Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disorder Schnitzler-SyndromeWheals1Other mast c
10、ell mediators such as PAF and leukotrienes also play a role荨麻疹病因与发病机制荨麻疹的诊断荨麻疹的治疗策略选择主要内容主要内容3132URTICARIA 20123334第二代抗组胺药第二代抗组胺药增加第二代抗组胺药剂量增加第二代抗组胺药剂量 (可增至可增至4 4倍倍)加奥马珠单抗加奥马珠单抗,环孢素环孢素 A,A,或白三烯拮抗剂或白三烯拮抗剂加重的病人可以尝试短期系统性糖皮质激素治疗加重的病人可以尝试短期系统性糖皮质激素治疗如症状2周后仍持续如症状 1-4 周后仍持续Zuberbier,et al.ALLERGY,2014EAACI
11、/GA2LEN/EDF/WAO EAACI/GA2LEN/EDF/WAO 国际荨麻疹指南国际荨麻疹指南:201:2014 435第二代抗组胺药第二代抗组胺药增加第二代抗组胺药剂量增加第二代抗组胺药剂量 (可增至可增至4 4倍倍)加奥马珠单抗加奥马珠单抗,环孢素环孢素 A,A,或白三烯拮抗剂或白三烯拮抗剂加重的病人可以尝试短期系统性糖皮质激素治疗加重的病人可以尝试短期系统性糖皮质激素治疗如症状2周后仍持续如症状 1-4 周后仍持续Zuberbier,et al.ALLERGY,2014EAACI/GA2LEN/EDF/WAO EAACI/GA2LEN/EDF/WAO 国际荨麻疹指南国际荨麻疹指南
12、:201:2014 436系统综述显示:常用的二代抗组胺药用于慢性荨麻疹,常用的二代抗组胺药用于慢性荨麻疹,症状完全抑制率高症状完全抑制率高Sharma M,et al.Cochrane Database Syst Rev.2014 Nov 14;11:CD006137.安慰剂一项系统综述(考克兰综述),回顾了二代抗组胺药治疗慢性自发性荨麻疹(CSU)的疗效。搜索了Cochrane Skin Group Specialised Register,CENTRAL(2014,第5期),MEDLINE(从1946年),EMBASE(从 1974年)和 PsycINFO(从 1806年)五个数据库至2
13、014年4月发表的文献,纳入73项比较了二代抗组胺药治疗CSU患者的随机对照研究,共9759例患者,其中34项研究提供了23组比较的结局数据。主要结局为治疗使荨麻疹抑制的患者比例、生活质量改善了50%或以上及不良事件。37西替利嗪有利于安慰剂有利于西替利嗪Study or subgroupn/Nn/NRisk Ratio M-H,Random,95%CI WeightRisk Ratio M-H,Random,95%CI 1 short-term duration of intervention(cetirizine 10mg)Go 198914/285/2845.3%2.801.17,6.7
14、32.661.20,5.90 54.3%0.02 0.1 1 10 50Total events:14(Cetirizine),5(Placebo)Heterogeneity:not applicableTest for overall effect:Z=2.30(P=0.02)Test for overall effect:Z=3.33(P=0.00088)Total events:32(Cetirizine),12(Placebo)Heterogeneity:not applicableTest for overall effect:Z=2.40(P=0.016)Total events:
15、18(Cetirizine),7(Placebo)2 Intermediate-term duration of intervention(cetirizine 10mg)Breneman 199518/607/62Test for subgroup differences:Chi2=001,df=1(P=0.93),I2=0.0%Heterogeneity:Tau2=0.0;Chi2=0.01,df=1(P=0.93),I2=0.0%二代组胺药二代组胺药0.5-30.5-3小时小时起效,快速缓解起效,快速缓解风团及红斑风团及红斑症状症状38Simons FER.Am J Med.2002;1
16、13 Suppl 9A:38S-46S.00.511.522.533.5左西替利嗪西替利嗪咪唑斯叮非索非那定地氯雷他定0.50.73常见抗组胺药的起效时间1-21时间(小时)数据来源于一篇综述,上图为二代抗组胺药作用于健康的年轻成人受试者的起效时间,二代抗组胺药在0.5-3小时内可显著抑制组胺诱发的风团和红斑二代抗组胺药二代抗组胺药对儿童的风团、对儿童的风团、红斑红斑和和瘙痒瘙痒症状症状起效快起效快,能能2424小时持续抑制小时持续抑制一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、交叉、单剂量研究,观察了抗组胺药西替利嗪和氯雷他定治疗儿童过敏症状的起效时间及持续时间。纳入15例6-11岁的儿童,分别以西
17、替利嗪10mg、氯雷他定10mg、安慰剂治疗组胺诱发的皮肤风团及红斑反应。西替利嗪n=18氯雷他定n=18安慰剂n=18基线西替利嗪氯雷他定0.250.500.75 123456724前剂量0.080.100.120.140.160.180.200.220时间(小时)平均风团面积(mm2)*+*0.250.50.75 12345672400.51.01.52.02.53.0平均红斑面积(mm2)西替利嗪n=18氯雷他定n=18安慰剂n=18基线西替利嗪氯雷他定+*时间(小时)P0.05,西替利嗪vs安慰剂*P 0.05,治疗后vs基线*P 0.05,西替利嗪vs氯雷他定Simons FER,e
18、t al.Pediatr Allergy Immunol,2000;11:116-119.+西替利嗪0.25-24小时显著抑制儿童风团、0.5-24小时显著抑制儿童红斑,显著优于氯雷他定(0.75小时24小时显著抑制儿童风团和红斑)3940,FcgRIIb,FcgRIIICXCR1,2,4,CCR3,5TrkA,MC-1/MC-5TLR1,2,3,4,6,7,8,9ETA/ETB,uPARc-kit,CD48,LTR C3aR,C5aR,CR1/2,CR3,CR4PAR2,OTRs,A3REP-1/EP-3,CysLT1RIL-3R,IL-4R,IL-6R,IL-10R,IL-15RCB1/C
19、B2,VRPIR-A/PIR-BCD40L,OX40GITR,B7-1,-2FcRI肥大细胞的受体肥大细胞的受体41serotonin,heparine,histamine,chondroitinsulfate肥大细胞释放的介质肥大细胞释放的介质42serotonin,heparine,histamine,chondroitinsulfateprostaglandins,leukotrienes,platelet-activating factorIL-1,IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8,IL-9,IL-10,IL-11,IL-12,IL-13,IL-14,IL-1
20、5,IL-16,IL-17,IL-18,IL-21,TNF,IFN,GM-CSF,TGF-,bFGF,VPF/VEGF,NGF,MIP-1,MCP-1,RANTES,IP-10,chymase,tryptase,carboxypeptidase A,cathepsin G肥大细胞释放的介质肥大细胞释放的介质由于药物结构不同,由于药物结构不同,二代抗组胺药的作用机制也存在或多或少的差异二代抗组胺药的作用机制也存在或多或少的差异药物药物体外体外体内体内/在活体外在活体外西替利嗪西替利嗪/左西替利嗪左西替利嗪嗜酸性粒细胞的粘附嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的趋化T淋巴细胞和单核细胞的趋化嗜酸性粒细胞的存活
21、IL-8,MCP-1/RANTES,NF-B19嗜酸性粒细胞的募集(皮肤)嗜酸性粒细胞的募集(细支气管)抑制鼻分泌物中的ICAM-1抑制结膜分泌物中的ICAM-1特非那定/非索非那定嗜酸性粒细胞的趋化嗜酸性粒细胞的粘附IL-6,IL-8,TNF-,GM-CSF抑制鼻分泌物中的ICAM-1氯雷他定嗜酸性粒细胞的趋化IL-8,RANTES,ICAM-1s嗜酸性粒细胞的募集(眼)抑制鼻分泌物中的ICAM-1抑制结膜分泌物中的ICAM-1地氯雷他定嗜酸粒细胞的趋化,过氧化物的生成,TNF-,IL-1,IL-6,IL-8,IL-13,P-选择蛋白,ICAM-1,嗜酸性粒细胞凋亡,NF-B的激活氮卓斯汀嗜
22、酸性粒细胞的趋化,中性粒细胞的趋化,过氧化物的生成,IL-4,IL-5,NF-B的激活嗜酸性粒细胞的募集(鼻),抑制鼻分泌物中的ICAM-1,抑制结膜分泌物中的ICAM-1咪唑斯汀中性粒细胞的募集,5-脂氧合酶,VEGF,TNF-,KC43抗组胺药对炎性细胞、细胞因子、趋化因子抗组胺药对炎性细胞、细胞因子、趋化因子、粘附分子的抑制作用粘附分子的抑制作用注:ICAM-1:胞间黏附分子1;ICAM-1s:分泌物中可溶性的ICAM-1;IL:白细胞介素;MCP-1:单核细胞趋化蛋白1;RANTES:通过在正常T细胞的分泌和表达激活调节的趋化因子;NF-B:核转录因子-B,;TNF-:肿瘤坏死因子-;
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