阻击仿制品幻灯课件1.ppt

1、品牌药和仿制药的差异品牌药和仿制药的差异上市前审批尺度的差异上市前审批尺度的差异不同剂型影响药物药代动力学特性不同剂型影响药物药代动力学特性品牌药与仿制药上市前审批尺度的差异品牌药与仿制药上市前审批尺度的差异审批材料的差异审批材料的差异生物等效性生物等效性临床等效性临床等效性早期开发和早期开发和临床前试验阶段临床前试验阶段上市前临床阶段（上市前临床阶段（7年）年）FDA审审批阶段批阶段期临期临床阶段床阶段期临床阶期临床阶段段期临床阶期临床阶段段期临床阶段期临床阶段研研究究对对象象实验室和动物研实验室和动物研究究20100名名健康志愿者健康志愿者100500名名病人志愿者病人志愿者1000500

2、0名名病人志愿者病人志愿者通过通过FDA评估评估和审批流程和审批流程FDA要求要求的附加试的附加试验验目目的的阐明理化药代特阐明理化药代特性性评估安全性和剂评估安全性和剂型型评估最佳剂评估最佳剂量和安全性量和安全性评估疗效，评估疗效，发现副作用发现副作用确认长期疗效确认长期疗效和不良反应和不良反应时时间间6.5年年1.5年年2年年3.5年年1.5年年成成功功比比例例5000个成分个成分进入该阶段进入该阶段5个药物进入临床阶段个药物进入临床阶段1个药物被批准上个药物被批准上市市品牌药上市前审批流程品牌药上市前审批流程PharmaceuticalResearchandmanufacturersof

3、America,www.phrma.org.从从期临床开始，所使用的就是生产工艺已经定型的产品，而不是单纯的有效化学成分，产品上市期临床开始，所使用的就是生产工艺已经定型的产品，而不是单纯的有效化学成分，产品上市之前共计会经过之前共计会经过7年左右的大规模临床研究年左右的大规模临床研究骁悉上市后骁悉上市后10余年的时间里有余年的时间里有1500000患者使用，患者使用，20000多篇文献支持多篇文献支持骁悉拥有上市前和上市后长期大规模临床研究，这些研究都是针对生产工艺已经定型的骁悉，而不骁悉拥有上市前和上市后长期大规模临床研究，这些研究都是针对生产工艺已经定型的骁悉，而不是是MMF，因此骁悉的

4、临床数据不能说明仿制，因此骁悉的临床数据不能说明仿制MMF的疗效和安全性的疗效和安全性仿制药上市前仿制药上市前SFDA审批相关规定较一类新药宽松审批相关规定较一类新药宽松审批项目审批项目一类新药一类新药（品牌药）（品牌药）二类新药二类新药（仿制药）（仿制药）1、生产工艺、合成路线、生产工艺、合成路线需要需要需要需要2、化学结构确证、化学结构确证需要需要需要需要3、质量研究、质量研究需要需要需要需要4、稳定性研究、稳定性研究需要需要需要需要5、药效学研究、药效学研究需要需要不需要不需要6、一般药理学研究、一般药理学研究需要需要不需要不需要7、急性毒性研究、急性毒性研究需要需要需要需要8、长期毒性

5、研究、长期毒性研究需要需要不需要不需要9、特殊安全性研究、特殊安全性研究需要需要不需要不需要10、三致研究、三致研究需要需要不需要不需要11、依赖性研究、依赖性研究需要需要不需要不需要12、动物药代动力学研、动物药代动力学研究究需要需要不需要不需要13、I期临床研究期临床研究需要需要不需要不需要14、II期临床研究期临床研究需要需要不需要不需要15、III期临床研究期临床研究需要需要需要需要SFDA规定仿制药属于国家二类规定仿制药属于国家二类新药，上市前审批不需要提供：新药，上市前审批不需要提供：1.药效学研究药效学研究2.一般药理学研究一般药理学研究3.长期毒性研究长期毒性研究4.特殊安全性

6、研究特殊安全性研究5.三致研究三致研究6.依赖性研究依赖性研究7.动物药代动力学研究动物药代动力学研究8.I期临床研究期临床研究9.II期临床研究期临床研究生物等效性生物等效性研究的规定研究的规定类别类别项目项目FDASFDA受试者情况受试者情况性别性别健康男性和女性健康男性和女性健康男性健康男性年龄年龄18-50岁岁18-40岁岁体重体重正常体重正常体重标准体重标准体重20其他要求其他要求非吸烟者非吸烟者无无研究设计研究设计受试人数受试人数24-36人人18-24人人研究设计研究设计单剂量，交叉单剂量，交叉交叉交叉比较参数比较参数AUC，CmaxAUC，Cmax等效范围等效范围平均平均AUC

7、对数转换值对数转换值80-125的范围内的范围内80-125的范围内的范围内平均平均Cmax对数转换值对数转换值80-125的范围内的范围内70-143的范围内的范围内AUC和和Cmax的变异范围的变异范围20到到25之间之间无无FDA和和SFDA生物等效性指南生物等效性指南1PMeredith.Bioequivalenceandotherunresolvedissuesingenericdrugsubstitution.ClinicalTherapeutics2003;25:2875-2890.2.YZCheng.Someissuesinbioequivalenceinvestigation

8、.ChinJClinPharmacol2002;18(6):462-466.2获准应用于临床的仿制药都建立在与其相应的品牌药获准应用于临床的仿制药都建立在与其相应的品牌药“基本相似基本相似”的基础上，仿制药的基础上，仿制药与品牌药具有与品牌药具有“生物等效性生物等效性”就是其中一个必不可少的条件。就是其中一个必不可少的条件。1健康受试者中获得的生物等效结果不一定能有效推导至患者人群健康受试者中获得的生物等效结果不一定能有效推导至患者人群21SSabatini,etal.,Drugsubstitutionintransplantation:anationalkidneyfoundationwhi

9、tepaper.Americanjournalofkidneydiseases1999;33(2):389-3972BLCarteretal.,Differencesinserumconcentrationsofandresponsestogenericverapamilintheelderly.Pharmacotherapy1993;13(4):359-368.1生物等效结果不能有效反映个体药代动力学参数的显著变化情况生物等效结果不能有效反映个体药代动力学参数的显著变化情况1ZSDaietal.,Studyofomeprazoleenteric-coatedcapsulesonitsphar

10、macokineticsandrelativebioavailabilityinman.ClinJMAP2002;19(2):125-128.1生物等效结果不能有效反映个体药代动力学参数的显著变化情况生物等效结果不能有效反映个体药代动力学参数的显著变化情况生物等效性在严格剂量药物中的应用生物等效性在严格剂量药物中的应用MPAAUC(g.h/ml)急排发生的可能性急排发生的可能性风险增加风险增加47%AUC降低降低20g.h/mlMPAAUC为为30g.h/ml时，急排发时，急排发生率为生率为17%如果某仿制药的如果某仿制药的MPAAUC比骁悉降比骁悉降低低20，即为，即为24.6g.h/ml时

11、时,急排发急排发生率的风险会增加近生率的风险会增加近50%单凭生物等效性结果切换骁悉将会增加潜在风险单凭生物等效性结果切换骁悉将会增加潜在风险MPA属于严格剂量药物属于严格剂量药物MPA理想的理想的血药浓度暴露范围血药浓度暴露范围1SSabatini,etal.,Drugsubstitutionintransplantation:anationalkidneyfoundationwhitepaper.Americanjournalofkidneydiseases1999;33(2):389-3972MFXie,etal.,Suggestiononimprovingthequalitycontr

12、olofnarrowtherapeuticrangedrugs.DrugStandardsofChina2006;7(4):69-70.1、2不同剂型影响药物药代动力学特性不同剂型影响药物药代动力学特性MPAAUC(g.h/ml)急排发生的可能性急排发生的可能性风险增加风险增加47%AUC降低降低20g.h/mlMPAAUC为为30g.h/ml时，急排发时，急排发生率为生率为17%如果某仿制药的如果某仿制药的MPAAUC比骁悉降比骁悉降低低20，即为，即为24.6g.h/ml时时,急排发急排发生率的风险会增加近生率的风险会增加近50%MMF是严格剂量药物，理想剂型需要具有的稳定药代动力学特性是

13、严格剂量药物，理想剂型需要具有的稳定药代动力学特性MPA理想的理想的血药浓度暴露范围血药浓度暴露范围1SSabatini,etal.,Drugsubstitutionintransplantation:anationalkidneyfoundationwhitepaper.Americanjournalofkidneydiseases1999;33(2):389-3972MFXie,etal.,Suggestiononimprovingthequalitycontrolofnarrowtherapeuticrangedrugs.DrugStandardsofChina2006;7(4):69-

14、70.1、2MMF的抗的抗排斥排斥疗效与其代谢产物疗效与其代谢产物MPA的的AUC、游离、游离MPA水平等水平等密切相关密切相关MMF的不良反应与其代谢产物的不良反应与其代谢产物MPA的的Cmax、AUC和游离和游离MPA水平过高密切相关水平过高密切相关胶囊片剂是胶囊片剂是MMF的最佳剂型，保证临床疗效和最低的不良反应的最佳剂型，保证临床疗效和最低的不良反应溶解率（溶解率（%）dataonfile骁悉胶囊及片剂在胃液环境下骁悉胶囊及片剂在胃液环境下10分钟内迅速溶解，生物利用度高达分钟内迅速溶解，生物利用度高达94%，吸收完全吸收完全1.SMerlinietal.,AmericanJourna

15、lTransplantation2006;6(Suppl.2):480Abstract12262.SMerlinietal.,AmericanJournalTransplantation2007;7(Suppl.2):347Abstract776胶囊片剂是胶囊片剂是MMF的最佳剂型，保证临床疗效和最低的不良反应的最佳剂型，保证临床疗效和最低的不良反应肾移植受者术后肾移植受者术后6个月时骁悉的个月时骁悉的MPA药代动力学曲线药代动力学曲线分散片剂型不适用于严格剂量药物分散片剂型不适用于严格剂量药物分散片定义：分散片定义：指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂，又称水分散片指在水中能迅速崩解均匀分散的片

16、剂，又称水分散片(Waterdispersibletablets)，简称分散片，简称分散片(Dispersibletablets)分散片的工艺：分散片的工艺：崩解剂、助流剂、粘合剂和原料辅料粒度会直接影响崩解时限、分散均匀性和崩解剂、助流剂、粘合剂和原料辅料粒度会直接影响崩解时限、分散均匀性和溶出度，决定了分散片的药代动力学不稳定溶出度，决定了分散片的药代动力学不稳定 分散片剂型适用于具有下列特性的药物：分散片剂型适用于具有下列特性的药物：难溶性药物以便加快难溶性药物以便加快吸收吸收 生物利用度低的药物生物利用度低的药物 毒副作用较小的药物毒副作用较小的药物 有效和安全剂量范围较大的药物有效和

17、安全剂量范围较大的药物 抗酸药物抗酸药物,例如法莫替丁等治疗胃溃疡药物例如法莫替丁等治疗胃溃疡药物 用于老、幼和吞服固体剂型困难患者的药物用于老、幼和吞服固体剂型困难患者的药物MMF分散片分散片DA骁悉的所有数据不适用于骁悉的所有数据不适用于MMF分散剂型分散剂型MMF分散片与骁悉胶囊片剂的药代动力学不完全相同分散片与骁悉胶囊片剂的药代动力学不完全相同口服口服15分钟后，分钟后，MMF分散片的血分散片的血药浓度比骁悉胶囊片剂高一倍！药浓度比骁悉胶囊片剂高一倍！上市前审批尺度的差异上市前审批尺度的差异仿制药不需要进行长期毒性研究仿制药不需要进行长期毒性研究由于生物等效性由于生物等效性临床等效性，

18、因此仿制药生物等效性研究结果无法祢临床等效性，因此仿制药生物等效性研究结果无法祢补其大型临床数据的缺失补其大型临床数据的缺失 生产工艺的差异生产工艺的差异 生产原料、制剂、洁净程度标准的差异，可能导致药物成分的差异生产原料、制剂、洁净程度标准的差异，可能导致药物成分的差异 生产温度、湿度、风压控制标准的差异，可能导致药物晶型的差异生产温度、湿度、风压控制标准的差异，可能导致药物晶型的差异 免疫抑制药物装量误差标准的差异，可能导致药物临床疗效的差异免疫抑制药物装量误差标准的差异，可能导致药物临床疗效的差异 不同剂型影响药物药代动力学特性，胶囊片剂是不同剂型影响药物药代动力学特性，胶囊片剂是MMF的最佳剂型的最佳剂型 MMF是一种患者需要终身服用的严格剂量药物，随意切换骁悉可能是一种患者需要终身服用的严格剂量药物，随意切换骁悉可能会增加移植后各种潜在风险会增加移植后各种潜在风险品牌药和仿制药的差异总结品牌药和仿制药的差异总结骁悉能最大程度降低移植术后各种潜在风险骁悉能最大程度降低移植术后各种潜在风险谢谢 谢！谢！