靶向性CIK治疗乙肝新模式课件.ppt
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- 靶向 CIK 治疗 乙肝 新模式 课件
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1、1乙肝治疗的新模式乙肝治疗的新模式 靶向性靶向性CIKCIK治疗肝病技术治疗肝病技术2一、乙肝的流行现状一、乙肝的流行现状3乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒(HBV)HBV)感染呈全球性分布感染呈全球性分布20亿人曾感染亿人曾感染HBV,占全球人口占全球人口1/3慢性慢性HBV感染者感染者3.85亿,占全亿,占全球人口球人口6%,其中其中亚洲占亚洲占2/3,中国占中国占1/3 25%40%最终将最终将死于肝硬化或肝癌死于肝硬化或肝癌每年因乙肝每年因乙肝相关死亡相关死亡75万例!万例!4我国乙肝的流行现状我国乙肝的流行现状1 1、我国在世界上属于、我国在世界上属于HBVHBV感染的感染的高发区。流行病学
2、调查显示高发区。流行病学调查显示,我国有我国有6.96.9亿人感染乙肝病毒亿人感染乙肝病毒,超过超过1.21.2亿人携带乙肝病毒。亿人携带乙肝病毒。慢性乙肝病人有约慢性乙肝病人有约30003000万人万人,每年新增乙肝病人数约每年新增乙肝病人数约200200万;万;每年死于肝病的患者约每年死于肝病的患者约3030万万人人 。2 2、乙肝与肝硬化和肝癌的发生密、乙肝与肝硬化和肝癌的发生密切相关。切相关。3 3、突变株的感染越来越多见。、突变株的感染越来越多见。5Yang HI,et al.N Engl J Med,2002累计发生率累计发生率(%)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10HB
3、sAg(+),HBeAg(+)HBsAg(+),HBeAg(-)HBsAg(-),HBeAg(-)乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性11,893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究121084206年限年限RR=60.2RR=9.66携带者是否需要治疗携带者是否需要治疗n乙肝病毒携带者是乙肝病毒赖以生存和繁殖的宿主,是乙肝乙肝病毒携带者是乙肝病毒赖以生存和繁殖的宿主,是乙肝的重要传染源。的重要传染源。n绝大多数乙肝病毒携带者的肝脏都有轻或重的炎性改变,但绝大多数乙肝病毒携带者的肝脏都有轻或重的炎性改变,但因为肝脏自身的代偿能力很强,所以
4、肝功上表现为正常;对因为肝脏自身的代偿能力很强,所以肝功上表现为正常;对携带者进行肝穿活检,发现携带者进行肝穿活检,发现70%70%为轻型肝炎或非特异性炎症为轻型肝炎或非特异性炎症反应,反应,20%20%为明显活动型肝炎,有的甚至已有肝纤维化、肝为明显活动型肝炎,有的甚至已有肝纤维化、肝硬化,仅硬化,仅10%10%肝组织正常。肝组织正常。n美国的资料显示:美国的资料显示:5 5岁前与岁前与5 5岁后感染岁后感染HBVHBV的携带者,肝硬化的携带者,肝硬化肝癌的发病率分别为肝癌的发病率分别为25%25%和和15%15%。n慢性乙肝携带者也需要积极治疗。慢性乙肝携带者也需要积极治疗。7二、乙肝的治
5、疗现状二、乙肝的治疗现状8n慢性乙型肝炎的总体治疗目标是:最大限度地慢性乙型肝炎的总体治疗目标是:最大限度地长期抑制或消除长期抑制或消除HBVHBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、脏失代偿、肝硬化、HCCHCC及其并发症的发生,从及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。而改善生活质量和延长存活时间。治疗的总体目标治疗的总体目标9 已注册:已注册:-干扰素干扰素 PEG-PEG-干扰素干扰素 拉米夫定拉米夫定 阿德福韦阿德福韦 恩替卡韦恩替卡韦 替比夫定替比夫定研发中:研发
6、中:Emtrictabine(FTCEmtrictabine(FTC)Clevudine(LClevudine(L-FMAU)-FMAU)L-dTL-dTValyl-L-dCValyl-L-dCL-L-Fd4C(ACH-126)-Fd4C(ACH-126)MCC-478(LY582563)MCC-478(LY582563)治疗性疫苗治疗性疫苗目前用于治疗目前用于治疗HBVHBV感染的药物感染的药物10三种抗三种抗HBVHBV一线药物的局限性一线药物的局限性拉米夫定拉米夫定中度抑制病毒中度抑制病毒停止治疗后出停止治疗后出 现病毒反跳现病毒反跳复发率高复发率高耐药性突变多见耐药性突变多见阿德福韦阿
7、德福韦中度抑制病毒中度抑制病毒停止治疗后出停止治疗后出 现病毒反跳现病毒反跳潜在的耐药性突变潜在的耐药性突变潜在的肾毒性潜在的肾毒性尚无持续应答的尚无持续应答的 资料资料常规常规IFN 效果不理想效果不理想给药不便:每周给药不便:每周 注射三次注射三次有一定不良反应有一定不良反应持续应答低持续应答低病毒型别差异明显病毒型别差异明显目前无论是干扰素还是核苷类药物在乙型肝炎的治疗中,目前无论是干扰素还是核苷类药物在乙型肝炎的治疗中,效果均不甚理想。效果均不甚理想。11乙肝病毒乙肝病毒耐药变异的累耐药变异的累计计发生发生概概率率 (阿德福韦或拉米夫定阿德福韦或拉米夫定单药治疗单药治疗)0%10%20
8、%30%40%50%60%70%80%1 年年 2 年年3 年年4 年年阿德福韦耐药阿德福韦耐药 LAM LAM 耐药耐药 0%24%3%42%11%53%70%耐药发生率18%12乙肝病毒基因突变与疾病的关系(乙肝病毒基因突变与疾病的关系(a a)13乙肝病毒基因突变与疾病的关系(乙肝病毒基因突变与疾病的关系(b b)14n cccDNAcccDNA半衰期长,难以降解和清除半衰期长,难以降解和清除n 免疫低应答,尤见于幼年性感染免疫低应答,尤见于幼年性感染n 复制环节多,靶点难以选择复制环节多,靶点难以选择n 存在肝外感染存在肝外感染 如胆管上皮细胞、肾系膜细如胆管上皮细胞、肾系膜细 胞、胰
9、岛细胞和淋巴细胞,病毒储藏库胞、胰岛细胞和淋巴细胞,病毒储藏库n 基因变异或准种性感染基因变异或准种性感染 耐药耐药n 参与免疫应答的免疫细胞数量下降和功能的缺失参与免疫应答的免疫细胞数量下降和功能的缺失慢性慢性HBVHBV感染难治的原因感染难治的原因15慢性乙肝患者的免疫状态慢性乙肝患者的免疫状态n慢性乙型肝炎患者机体呈现一种免疫耐受状态,慢性乙型肝炎患者机体呈现一种免疫耐受状态,表现为免疫应答水平低下或免疫功能缺失,尤其表现为免疫应答水平低下或免疫功能缺失,尤其表现在抗原呈递细胞表现在抗原呈递细胞-树突状细胞(树突状细胞(DC)DC)。n造成这种免疫耐受的原因是患者体内树突状细胞造成这种免
10、疫耐受的原因是患者体内树突状细胞抗原呈递功能的缺陷,所以不能把病毒抗原的信抗原呈递功能的缺陷,所以不能把病毒抗原的信号传递给机体的免疫系统,从而不能诱发特异性号传递给机体的免疫系统,从而不能诱发特异性的的CD8+CTLCD8+CTL反应。反应。16三、乙肝治疗的新模式三、乙肝治疗的新模式 靶向性靶向性CIKCIK治疗技术治疗技术17过继免疫治疗中的过继免疫治疗中的CIKCIK治疗方法治疗方法n 细胞因子诱导的杀伤细胞(细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced cytokine induced killerkiller,CIKCIK)是一种非)是一种非MHCMHC限制性的高效溶肿
11、瘤限制性的高效溶肿瘤细胞毒性细胞毒性T T细胞。细胞。n CIKCIK在外周血淋巴细胞中的比例为在外周血淋巴细胞中的比例为1%1%5%5%,经大,经大量扩增具有杀伤肿瘤和病毒的活性,是目前最新、量扩增具有杀伤肿瘤和病毒的活性,是目前最新、疗效最好的免疫治疗手段。疗效最好的免疫治疗手段。n 国际国内应用国际国内应用CIKCIK细胞治疗技术已经非常成熟。细胞治疗技术已经非常成熟。在我国,多家医疗机构都将其用于治疗肿瘤和病在我国,多家医疗机构都将其用于治疗肿瘤和病毒性疾病。毒性疾病。18树突状细胞树突状细胞(DC)的作用的作用n功能最强的抗原递呈细胞功能最强的抗原递呈细胞,能摄取、加工、及递呈抗原。
12、能摄取、加工、及递呈抗原。n缺乏其他任何刺激因子的条件下启动缺乏其他任何刺激因子的条件下启动T T细胞介导的应答。细胞介导的应答。n将抗原递呈给将抗原递呈给T T细胞,经细胞,经T T细胞识别后即启动细胞识别后即启动MHCIMHCI类限制性细类限制性细胞毒性胞毒性T T细胞应答和细胞应答和MHCIIMHCII类限制性类限制性T T辅助细胞的应答。此外,辅助细胞的应答。此外,DCDC还高水平的的表达一系列共刺激分子,如还高水平的的表达一系列共刺激分子,如CD80CD80、CD86CD86、CD40CD40等,可介导等,可介导DCDC与与T T细胞结合细胞结合 。nDCDC用于病毒的免疫治疗主要是
13、通过体外病毒抗原冲击致敏用于病毒的免疫治疗主要是通过体外病毒抗原冲击致敏DC-DC-CIKCIK,再回输体内,诱导出病毒抗原特异性,再回输体内,诱导出病毒抗原特异性CTLCTL,清除病毒和,清除病毒和杀伤病毒感染的细胞。杀伤病毒感染的细胞。19靶向性靶向性CIKCIK的治疗机理的治疗机理n 免疫细胞能以不同的机制识别病毒感染细胞免疫细胞能以不同的机制识别病毒感染细胞,通过直通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的细胞膜进行胞吐,实现对接的细胞质颗粒穿透封闭的细胞膜进行胞吐,实现对病毒感染细胞的裂解;病毒感染细胞的裂解;n 通过诱导细胞凋亡杀伤病毒感染细胞;通过诱导细胞凋亡杀伤病毒感染细胞;n使用乙肝病毒
14、特异性抗原,在使用乙肝病毒特异性抗原,在DCDC呈递抗原的作用下,呈递抗原的作用下,使使CIKCIK细胞成为特异性杀伤乙肝病毒的细胞成为特异性杀伤乙肝病毒的CTLCTL;n CTLCTL分泌分泌IL-2IL-2、IL-6IL-6、IFN-IFN-等多种抗病毒的细胞因等多种抗病毒的细胞因子;子;n CTLCTL细胞释放的某些颗粒酶通过非穿孔素依赖途径进细胞释放的某些颗粒酶通过非穿孔素依赖途径进入靶细胞内,直接杀灭胞内病毒;入靶细胞内,直接杀灭胞内病毒;n 免疫细胞回输后可以绕过体内种种免疫障碍,从而选免疫细胞回输后可以绕过体内种种免疫障碍,从而选择性地操作抗病毒免疫反应;择性地操作抗病毒免疫反应
15、;n 激活机体免疫系统,提高机体的免疫功能;激活机体免疫系统,提高机体的免疫功能;n 免疫细胞的体外活化、扩增可避免体内大量应用一些免疫细胞的体外活化、扩增可避免体内大量应用一些免疫制剂带来的严重毒性反应。免疫制剂带来的严重毒性反应。20CIK的特点和优势的特点和优势n增殖速度快;增殖速度快;n杀病毒活性高;杀病毒活性高;n使用了特异性抗原,可以靶向性杀灭病毒;使用了特异性抗原,可以靶向性杀灭病毒;n对耐药病毒同样敏感;对耐药病毒同样敏感;n杀伤活性不受杀伤活性不受CSACSA、FK506FK506等免疫抑制剂的影响;等免疫抑制剂的影响;n对正常骨髓造血前体细胞毒性很小;对正常骨髓造血前体细胞
16、毒性很小;n细胞的记忆性和长寿命,可以长期在体内发挥特异细胞的记忆性和长寿命,可以长期在体内发挥特异性免疫应答;性免疫应答;n非溶胞机制的存在,可以在清除病毒、消除炎症的非溶胞机制的存在,可以在清除病毒、消除炎症的同时大大降低对感染细胞的损伤。同时大大降低对感染细胞的损伤。21 四、靶向性四、靶向性CIK技术方法技术方法22(一一)技术开展条件技术开展条件23 设备、材料和试剂设备、材料和试剂 n千级超洁净工作间、百级超洁净工作台千级超洁净工作间、百级超洁净工作台n大容量低温离心机、大容量低温离心机、COCO2 2培养箱、倒置显微镜、血细胞分离机、培养箱、倒置显微镜、血细胞分离机、流式细胞仪、
17、化学发光免疫分析仪、彩色多普勒、全自动血液流式细胞仪、化学发光免疫分析仪、彩色多普勒、全自动血液生化分析仪、酶标仪、生化分析仪、酶标仪、DNADNA分析仪、基因突变检测系统分析仪、基因突变检测系统n大容量培养瓶、细胞培养基大容量培养瓶、细胞培养基nGM-CSFGM-CSF、IL-4IL-4、IL-2IL-2、INF-INF-、IL-1IL-1、抗、抗CD3CD3单抗等单抗等 24机构、人员和管理机构、人员和管理符合国家非血缘造血干细胞采集和符合国家非血缘造血干细胞采集和移植技术管理规范移植技术管理规范 n医疗机构基本要求医疗机构基本要求 n人员基本要求人员基本要求 n技术管理基本要求技术管理基
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