非线性药物动力学非线性动力学参数的估算课件.ppt

1、第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学l 第一节第一节 概述概述l 第二节第二节 非线性药物动力学方程非线性药物动力学方程l 第三节第三节 非线性消除过程血药浓度与时间的关系非线性消除过程血药浓度与时间的关系 及参数计算及参数计算第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学 血药浓度与体内药物量（包括组织间转运量）成正比。血药浓度与体内药物量（包括组织间转运量）成正比。(1)吸收速度吸收速度:零级或一级速率过程零级或一级速率过程;(2)药物分布相：很快完成药物分布相：很快完成(与消除相相比与消除相相比);(3)药物体内消除：属一级速率过程。药物体内消除：属一级速率过程。第一节

2、第一节 概述概述第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学一、非线性药物动力学现象一、非线性药物动力学现象 第一节第一节 概述概述药物转运的速度过程药物转运的速度过程0 级速度过程级速度过程1 级速度过程级速度过程非线性速度过程非线性速度过程(M-M 方方程程)速度式C-t关系C=-kt+C0logC=-kt/2.303+logC0半衰期t1/2=C0/2Kt1/2=0.693/KkdtdCCKCVdtdCmm.kCdtdCmmVKCt2386.102/1tKVCKCCCmmm303.2lg303.2lg00第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学一、非线性药物动力学现象一、

3、非线性药物动力学现象 第一节第一节 概述概述药物转运的速度过程药物转运的速度过程CC0t-klg Clg C0t-k/2.303消除速度常数（-dC/dt）VmKm血药浓度(mg/ml)第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学一、非线性药物动力学现象一、非线性药物动力学现象 第一节第一节 概述概述第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学一、非线性药物动力学现象一、非线性药物动力学现象 第一节第一节 概述概述n线性动力学线性动力学 血药浓度与剂量呈正比血药浓度与剂量呈正比 AUCAUC与剂量呈正比与剂量呈正比 t t1/21/2、k k、V V、ClCl与剂量无关与剂量无关n

4、非线性动力学非线性动力学 Dose-dependant PKDose-dependant PK 动力学参数与剂量有关动力学参数与剂量有关 存在饱和现象存在饱和现象 AUCX0X0t1/2X0k注：图中实线表示非线性，虚线表示线性注：图中实线表示非线性，虚线表示线性第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学一、非线性药物动力学现象一、非线性药物动力学现象 第一节第一节 概述概述引起非线性药物动力学的原因引起非线性药物动力学的原因q 与药物代谢或生物转化有关的可饱和与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程酶代谢过程。q 与药物吸收、排泄有关的可饱和与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运载体

5、转运过程。过程。q 与药物分布有关的可饱和与药物分布有关的可饱和血浆血浆/组织蛋白结合组织蛋白结合过程。过程。q 酶诱导及代谢产物抑制酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。等其他特殊过程。第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学一、非线性药物动力学现象一、非线性药物动力学现象 第一节第一节 概述概述体内过程体内过程原原 因因吸收吸收可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱和的肠或肝首过代谢和的肠或肝首过代谢分布分布可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入组织的可饱和转运组织的可饱和转运肾排泄

6、肾排泄主动分泌；主动重吸收；尿主动分泌；主动重吸收；尿pHpH的变化的变化胆汁排泄胆汁排泄胆汁分泌；肠肝循环胆汁分泌；肠肝循环肝代谢肝代谢可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒；可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制作用肝血流的变化；代谢物的抑制作用第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学一、非线性药物动力学现象一、非线性药物动力学现象 第一节第一节 概述概述第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性药物动力学的特点二、非线性药物动力学的特点n药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程n消除半衰期

7、随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大时，半衰期急剧增大nAUCAUC和和C C与剂量不成正比与剂量不成正比n其他药物可能竞争酶或载体系统，其动力学过程可能其他药物可能竞争酶或载体系统，其动力学过程可能会受到合并用药的影响会受到合并用药的影响n代谢物的组成和比例受剂量的影响代谢物的组成和比例受剂量的影响 第一节第一节 概述概述第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性药物动力学的特点二、非线性药物动力学的特点 第一节第一节 概述概述第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学三、非线性药物动力学的识别三、非线

8、性药物动力学的识别 第一节第一节 概述概述静脉注射(高、中、低三个剂量),得到不同剂量在各个取样点的血药浓度-时间对应数据。(1)血药浓度-时间曲线,三条曲线相互平行表明在该剂量范围内为线性过程；反之为非线性过程。(2)每个血药浓度值除以相应的剂量,将这个比值对t作图,若所得的曲线明显不重叠 存在某种非线性。(3)AUC 分别除以相应的剂量,如果所得各个比值明显不同,则可认为存在非线性过程。(4)将每个浓度-时间数据按线性模型处理,计算各个动力学参数。若有一些或所有的药物动力学参数明显地随剂量大小而改变,则可认为存在非线性过程。第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学米曼氏方程：酶参

9、与下的物质变化动力学过程。CKCVdtdCmm.第二节第二节 非线性动力学方程非线性动力学方程Vm：药物在体内消除过程中理论上的最大速率；Km：药物在体内的消除速度为Vm一半时的血药浓度。第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学第二节第二节 非线性动力学方程非线性动力学方程非线性动力学过程非线性动力学过程q 药物在酶或载体参与下完成药物的体内过程-ADME。q 特定的酶或载体参与,专属性强,参与的酶或载体数量有限。q 反应物量增加到一定程度时,形成反应能力饱和。q 药物的生物转化和主动转运过程都有酶或载体参与。第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、二、Michaeli

10、s-MentenMichaelis-Menten方程的动力学特征方程的动力学特征第二节第二节 非线性动力学方程非线性动力学方程mmddCCKVt时，mmmddVCKCCtK时，零级动力学零级动力学 一级动力学一级动力学-d-dC C/d/dt tC CK Km m为零级速率过程为零级速率过程为一级速率过程为一级速率过程CKCVdtdCmm.第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、二、Michaelis-MentenMichaelis-Menten方程的动力学特征方程的动力学特征第二节第二节 非线性动力学方程非线性动力学方程设：设：K Km m=10 mg/ml,=10 mg/ml

11、,V Vm m=2 mg/ml.h=2 mg/ml.hCKVdtdCmm.mVdtdC第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学一、血药浓度与时间关系一、血药浓度与时间关系第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算tKVCKCCCmmm303.2lg303.2lg00CKCVdtdCmm.itVCKCmm.ln积分积分t=0 时，C=C000lnCKCimCCVKVCCtmmm00ln整理整理常用对数常用对数dtVdCCKdCmm.第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（一）（一）Km及及V

12、m的求算：根据的求算：根据-dC/dt 求算求算1.以血药浓度变化率求以血药浓度变化率求Km和和Vm第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算瞬时速度以平均速度表示C以平均血药浓度C中表示mmmVCVKtC1./1中CKCVdtdCmm.1/(C/t)1/C中作图：斜率Km/Vm，截距1/Vm。回归直线求得其斜率和截距，求得Km和Vm。第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（一）（一）Km及及Vm的求算：根据的求算：根据-dC/dt 求算求算1.以血药浓度变化率求以血药浓度变化率求Km和和Vm第三节

13、第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算LineweaverLineweaver-Burk-Burk方程式：方程式：mmm11KCtVCV中mmmCCKCtVV中中mm()CCtVKtC中Hanes-WoolfHanes-Woolf方程式：方程式：Eadie-HofsteeEadie-Hofstee方程式：方程式：第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（一）（一）Km及及Vm的求算：根据的求算：根据-dC/dt 求算求算1.以血药浓度变化率求以血药浓度变化率求Km和和Vm第三节第三节 血药浓度与时间关系

14、及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（一）（一）Km及及Vm的求算：根据的求算：根据-dC/dt 求算求算1.以血药浓度变化率求以血药浓度变化率求Km和和Vm第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算mmmVCVKtC1./1中K Km m=5=5 第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（一）（一）Km及及Vm的求算：根据的求算：根据-dC/dt 求算求算2.2.用静脉注射后的用静脉注射后的l

15、nC-tlnC-t数据估算数据估算KmKm和和VmVm第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算tKVCKCCCmmm00lnln曲线尾段为直线，将其外推与纵轴相交，可曲线尾段为直线，将其外推与纵轴相交，可得时间为零时的截距得时间为零时的截距lnClnC0 0*：单纯非线性消除符合单室模型特征的药物血单纯非线性消除符合单室模型特征的药物血药浓度药浓度-时间方程时间方程:tKVCCmm*0lnln第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（一）（一）Km及及Vm的求算：根据的求算：根据-dC/dt 求算求

16、算2.2.用静脉注射后的用静脉注射后的lnC-tlnC-t数据估算数据估算KmKm和和VmVm第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算tKVCtKVCKCCmmmmm*000lnln0*00lnCCKCCm因 C0 C：故C0 C C0)/ln(0*00CCCKmVm=斜率 Km第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（一）（一）Km及及Vm的求算：根据的求算：根据-dC/dt 求算求算第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算Eg.某药具单室模型和单纯非线性消除，静

17、脉注射得数据时间(h)011.53030.56060.590C(mg/ml)400396.1394.2283.4281.5168.7166.859.12时间(h)90.5110110.5118122126130C(mg/ml)57.44.624.010.290.05990.01220.002457求该药非线性消除动力学参数Km及Vm.mmmVCVKtC1./1中第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（一）（一）Km及及Vm的求算：根据的求算：根据-dC/dt 求算求算第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及

18、参数的计算TimeC(ug/ml)CtC/tCtC中1/C中0400.001396.101.900.503.800.2632395.150.00252.48830.25241.5394.200.26320.00350.01980.002130283.401.900.503.800.2632282.450.00600.99980.004030.5281.500.29240.017215753.15483.000060168.701.900.503.800.8292167.750.231760.5166.809059.121.710.503.4258.27Slope=2.48890.557.41I

19、ntercep=0.25241104.620.600.501.214.32110.54.01Km=slope*Vm Slope/I09.86ug/ml1180.29Vm=1/I03.96ug/ml.h1220.061260.01Y=2.49X+0.251300.00第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（一）（一）Km及及Vm的求算：根据的求算：根据-dC/dt 求算求算第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算0.0000.1000.2000.3000.4000.5000.6000.7000.80

20、00.9000.0000.0500.1000.1500.2000.250Y=2.49X+0.25，r=0.9998第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（一）（一）Km及及Vm的求算：根据的求算：根据-dC/dt 求算求算第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算tClogC1180.29-0.5375-0.1727 19.84751220.06-1.22230.00040.049471260.01-1.91510.99999 0.003571300.00-2.60961876732Y=-0.172

21、7X+19.85)/ln(0*00CCCKmVm=斜率 Km119.0.10)40010038.7ln(400mlgKmm11.98.3hmlgKVmmm斜率198475.001010C第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（一）（一）Km及及Vm的求算：根据的求算：根据-dC/dt 求算求算3.根据不同给药速度或剂量根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度与相应稳态血药浓度Css计算计算km,Vm第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算mssmssVCRKCmssssmVCCKRmmssKRR

22、VC以以C Cssss对对C Cssss/R R作图或回归，截距为作图或回归，截距为 K Km m，斜率为，斜率为以以R R对对R R/C Cssss回归，截距为回归，截距为 ，斜率为，斜率为 K Km mmVmV （1 1）第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（一）（一）Km及及Vm的求算：根据的求算：根据-dC/dt 求算求算3.根据不同给药速度或剂量根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度与相应稳态血药浓度Css计算计算km,Vm第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算（2 2）直接计算

23、：）直接计算：R R1 1和和R R2 2分别为给药速度分别为给药速度C Css1ss1和和C Css2ss2分别为对应的稳态血药浓度分别为对应的稳态血药浓度111ssmssmCKCVR222ssmssmCKCVR221112ssssmCRCRRRK第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（一）（一）Km及及Vm的求算：根据的求算：根据-dC/dt 求算求算3.根据不同给药速度或剂量根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度与相应稳态血药浓度Css计算计算km,Vm第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数

24、的计算Eg.3 一患者服用苯妥英钠，每天给药150mg的稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药300mg达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。求该患者的苯妥英钠的Km和Vm值。欲达到稳态血药浓度为11.3mg/L时，每天服用剂量？第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（一）（一）Km及及Vm的求算：根据的求算：根据-dC/dt 求算求算3.根据不同给药速度或剂量根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度与相应稳态血药浓度Css计算计算km,Vm第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算1221112

25、.3.271.253006.8150150300LmgCRCRRRKssssm1111.6276.8)6.83.27(150)(dmgCCKRVssssmm1.6.1833.113.273.11627dmgCKCVRssmssm第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（二）（二）生物半衰期生物半衰期第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算CCVKVCCtmmm00lnmmmmVKCVKCt2386.1693.021002/1C=1/2C0(2)C0 Km，血药浓度较高(1)Km C0，血药浓度很小m

26、mVKt693.02/1mVCt202/1第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（二）（二）生物半衰期生物半衰期第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算具非动力学特征的药物，具非动力学特征的药物，V Vm m=200mg.h=200mg.h-1-1CCVKVCCtmmm00lnmmVKCt2386.102/1mmVKt693.02/1mVCt202/1第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（三）清除率（三）清除率第三节第三节 血药浓度

27、与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算CdtdXClE单纯非线性过程消除的药物，清除率定义：单纯非线性过程消除的药物，清除率定义：CKCVVdtdXmmE.1.CKVVClmm.(1)C KmCVVClm.总体清除率与血药浓度成反比(2)Km CmmKVVCl.总体清除率与血药浓度无关C升高，升高，Cl变慢。变慢。第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（三）清除率（三）清除率第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算(3)(3)当一种药物既有线性消除，又有非线性消除当一种药物既有线性消

28、除，又有非线性消除KCCKCVVdtdXmmE.1.KVCKVVCdtdXmmE./KVCKVVClmm.总体清除率与血药浓度有关，血药浓度增加，清除率随之减少。第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（四）血药浓度（四）血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算)2(ln1000000000mmCmmCKCVCdCCCKCCVtdCdtCAUC药物在体内呈单室模型特征，静脉注射后，体内的消除按药物在体内呈单室模型特征，静脉注射后，体内的消除按饱和过程进行，则：饱

29、和过程进行，则：)2(00VXKVVXAUCmm(1)K(1)Km m X X0 0/2/2VVXKAUCmm0(2)X(2)X0 0/2 K/2 Km m2202VVXAUCm第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算二、非线性动力学参数的估算（五）稳态血药浓度（五）稳态血药浓度第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算ssmssmCKCVX.000XVXKCmmss具有非线性药物动力学性质的药物，当多次给药达到稳态浓度时，其消除速度和给药速度（剂量与给药时间的比值）相等。增加剂量时，稳态血药浓度以高于按比例的增加。临床上，应

30、引起足够的重视。第第十一十一章章 非线性药物动力学非线性药物动力学注意：注意：非线性药物动力学对于临床用药安全性和有效非线性药物动力学对于临床用药安全性和有效性有较大的影响。性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄等首过代谢、代谢、结合、排泄等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也会著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也会较缓慢。较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会出现非线性动力学现象，出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理情但由于患者的生理病理情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗剂况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。量范围内出现非线性动力学现象的情况。第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算血药浓度与时间关系及参数的计算