(神经病学)肝豆状核变性课件.ppt

1、教学大纲教学大纲 掌握：病因和临床表现掌握：病因和临床表现 熟悉：实验室检查方法、青霉胺 了解：发病机理和治疗方法定定 义义 是一种遗传性的铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。1912年由Wilson首先报道和描述。临床特征为进行性加重的锥体外系症状、精神症状、肝硬化、肾功能损害和角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，KF环）。患病率各国报道不一 0.5-3/10万，欧美罕见病因发病机制病因发病机制 1985年精确定位于13q14.3 P型铜转运ATP酶（ATP7B酶）铜蓝蛋白合成障碍所致过量铜沉积于肝、脑、肾、角膜所致。铜代谢障碍 铜在肝内不能转变成铜蓝蛋白

2、 经胆汁排出铜量减少病因发病机制病因发病机制 正常人从肠道吸收入血的铜大部分先与白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞。在肝细胞中，铜与2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白（Ceruloplasmin,CP），CP具有氧化酶的活性，因呈深蓝色而得名。循环中的铜95结合在CP上，约70CP存在于血浆中，其余在组织中。病因发病机制病因发病机制 铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外。病因发病机制病因发病机制 患者由于P型铜转运ATP酶缺陷，造成肝细胞不能将铜转到Golgi体合成铜蓝蛋白，过量铜沉积在肝、脑、肾和角膜等组织而致病。病因&发病机制Cu白蛋白铜蓝蛋白,结合紧密氧化酶活性,

3、呈蓝色Cu-2球蛋白肝细胞中P型铜,结合疏松容易沉积在组织中铜作为辅基参与多种生物酶合成WD蛋白缺陷Cu肝脏肾脏角膜脑CuWD基因ATP7B突变临床症状 P 型 铜 转 运ATP 酶病病 理理 WD呈特殊分布的组织病理学改变，主呈特殊分布的组织病理学改变，主要累及肝、脑、肾、角膜等处。要累及肝、脑、肾、角膜等处。肝脏外表及切面均可见大小不等的结节肝脏外表及切面均可见大小不等的结节 或假小叶，病变明显者像坏死后性肝硬或假小叶，病变明显者像坏死后性肝硬化，肝细胞常有脂肪变性，并含有铜颗化，肝细胞常有脂肪变性，并含有铜颗粒。粒。病病 理理 电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线电镜下可见肝细胞内线粒体变

4、致密，线粒体嵴消失，粗面内质网断裂。粒体嵴消失，粗面内质网断裂。脑部以壳核最明显，其次为苍白球及尾脑部以壳核最明显，其次为苍白球及尾状核，大脑皮质亦可受侵。状核，大脑皮质亦可受侵。角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内，有角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内，有棕黄色的细小铜颗粒沉积。棕黄色的细小铜颗粒沉积。临床表现临床表现多于535岁起病肝脏症状起病11岁，神经症状19岁 神经系统症状 精神症状 肝脏症状 眼部损害 其他神经系统症状神经系统症状锥体外系症状缓慢进展舞蹈症、手足徐动、扭转痉挛、痉挛性斜颈、肌张力障碍、震颤、运动迟缓、构音障碍、吞咽困难、姿势屈曲20岁前起病：肌张力障碍、帕金森综合征年龄大：震

5、颤、舞蹈样或投掷样锥体外系症状精神症状精神症状情感障碍行为异常肝脏症状肝脏症状80%少数可以黄疸、腹水、脾肿大或食管静脉曲张出血为首发症状 非特异性慢性肝病症状群（倦怠、无力、纳差、非特异性慢性肝病症状群（倦怠、无力、纳差、肝区疼痛、脾亢、黄疸、腹水、肝昏迷等）肝区疼痛、脾亢、黄疸、腹水、肝昏迷等）因肝损害出现内分泌紊乱眼部异常眼部异常95-98%K-F环：铜沉积于角膜后弹力层所致，早期常需用裂隙灯检查可见。下图可见角膜巩膜交界处，角膜内表面上绿褐色/金褐色环其其 他他 皮肤色素沉着（面部和双小腿伸侧）肾小管重吸收障碍（氨基酸尿、蛋白尿、肾性糖尿）、肾小管性酸中毒 骨质疏松，骨和软骨变性 急性

6、溶血性贫血：多见于青少年，多数致死临床特点 隐匿起病（535岁）进展缓慢 神经症状出现越早进展越迅速 一个系统症状首发，也可叠加 用青霉胺终身治疗后预后大大改善辅助检查辅助检查1、血清、血清CP及铜氧化酶活性测定及铜氧化酶活性测定 WD患者显著降低，甚至为零。血清CP降低是诊断WD重要依据之一，但血清CP值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。辅助检查辅助检查 血清铜氧化酶活性强弱与血清CP含量呈正比，故测定铜氧化酶活性可间接反映血清CP含量，其意义与直接测定血清CP相同。但应注意血清CP降低还见于肾病综合征、慢活肝、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白热量不足性营养不良。辅助检查辅助检查2

7、、人体微量铜测定、人体微量铜测定（1）血清铜：降低。与病情疗效无关。（2）尿铜：大多数患者24小时尿铜含量显著增加，未经治疗时增加数倍至数十倍，服用排铜药物后尿铜进一步增加，待体内蓄积铜大量排出后，尿铜量又见降低，这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。辅助检查辅助检查3、肝铜含量、肝铜含量 肝活检检测铜的含量是诊断本病最敏感最敏感和最准确和最准确的方法（金标准）患者显著升高辅助检查辅助检查4、肝、肝肾功能肾功能不同程度的肝功能损害不同程度的肝功能损害辅助检查辅助检查5、影像学检查、影像学检查 CT:双豆状核低密度病灶，大脑皮质萎缩 MRI:T1WI低信号,T2WI高信号辅助检查辅助检查

8、6、离体皮肤成纤维细胞培养、离体皮肤成纤维细胞培养7、基因检测、基因检测诊断标准诊断标准 临床诊断主要根据4条标准：（1）肝病史或肝病征锥体外系病症；（2）血清CP显著降低和或肝铜升高；（3）角膜K-F环；（4）阳性家族史。符合（1）（2）（3）或（1）（2）（4）可确诊WD；诊断标准诊断标准 符合（1）（3）（4）很可能为典型WD；符合（2）（3）（4）很可能为症状前WD；符合4条中的2条则可能是WD。治治 疗疗 基本原则基本原则是低铜饮食、用药物减少铜 吸收和增加铜的排泄；及早治疗1、低铜饮食、低铜饮食 因尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类、蜜

9、糖、动物肝和血。高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜排泄。2、阻止铜吸收阻止铜吸收（1）锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道）锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，增加粪铜排泄。吸收，增加粪铜排泄。常用硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌。副作用轻，偶有消化道症状2、阻止铜吸收阻止铜吸收（2）四硫钼酸胺：肠粘膜中形成铜与白）四硫钼酸胺：肠粘膜中形成铜与白蛋白的复合物，随粪便排出蛋白的复合物，随粪便排出 限制肠粘膜铜吸收限制肠粘膜铜吸收3、促进排铜促进排铜（1）D-青霉胺（青霉胺（D-Penicillamine）：治）：治疗疗WD的首选药物，的首选药物，可络合血液及组织中的过量游离铜成水溶性物质，从尿中排出；并

10、与铜在肝中形成无毒复合物；诱导肝细胞合成金属铜硫蛋白。成人11.5gd，儿童20mgkgd，Tid，需终生服药。首次使用应作青霉素皮试。3、促进排铜促进排铜（2）三乙基四胺（3）二硫丁二酸钠（4）二硫丙磺酸（5）二硫丙醇（6）依地酸钙钠4、中药治疗中药治疗 中西医结合 症状前患者、早期轻症患者、儿童患者、长期维持治疗5、对症治疗、对症治疗 肌强直及震颤可用安坦和或金刚烷胺，症状明显者加用美多巴、息宁；精神症状明显者给与抗精神病药物，抑郁给予抗抑郁药物，可用护肝治疗。6、手、手 术术 治治 疗疗 肝移植：治疗无效的严重肝衰竭病例 脾切除：严重脾亢附：基底节解剖结构：基底节又叫基底核，是埋藏在两侧大脑半球深部的一些灰质团块，是组成锥体舛系的主要结构。它主要包括尾状核、豆状核（壳核和苍白球）以及屏状核。nucleus accumbens：尾状核insula:脑岛atrium：脑室前房thalamus：丘脑globus pallidus：苍白球putamen：壳核