(生物学)TGF-beta-smad信号通路的传导课件.ppt

1、TGF-/smad信号通路的传导信号通路在传导中的信号通路在传导中的3个主要步骤个主要步骤1、TGF-与细胞表面受体结合，形成异源三聚体与细胞表面受体结合，形成异源三聚体2、异源三聚体通过激活、异源三聚体通过激活R-smad蛋白，将信号传导至胞浆内蛋白，将信号传导至胞浆内3、R-smad与与Co-smad结合后，转移至细胞核，与靶基因结结合后，转移至细胞核，与靶基因结合，调节蛋白合成合，调节蛋白合成TGF-的分子结构和生物特性的分子结构和生物特性TGF-(transforming growth factor beta,转化生长因子转化生长因子-beta)是一种是一种多向性、多效性的多向性、多效

2、性的细胞因子细胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通过细胞表面的受，以自分泌或旁分泌的方式通过细胞表面的受体信号转导途径调节细胞的增殖、分化、凋亡，对细胞外基质的合成、创体信号转导途径调节细胞的增殖、分化、凋亡，对细胞外基质的合成、创伤的修复、免疫功能等有重要的调节作用。伤的修复、免疫功能等有重要的调节作用。成熟的成熟的TGF-是通过二硫键连接而成的分子量为是通过二硫键连接而成的分子量为2510的同质二聚体。的同质二聚体。转化生长因子超家族转化生长因子超家族TGF-活化素活化素骨形成蛋白骨形成蛋白TGF-有三种同分异构体vTGF-1 -在肾脏的表达最多，分布于肾小球、肾小管，活性最强。vTGF-2

3、-只表达与肾小球旁器。vTGF-3 -分布于TGF-1相似，但数量较少。TGF-的储存及激活v新合成的TGF-以非共价键与潜活性相关蛋白（LAP）形成没有活性的休眠复合体，储存在血小板的颗粒中。v在强酸、强碱、高温、纤溶酶、组织蛋白酶作用下，TGF-脱去LAP而活化,与靶细胞膜上的受体结合，从而发挥生物效应。TGF-受体v几乎所有的组织细胞都有TGF-受体。v目前已知的受体分三型，分别为：型（TR-）、型（TR-）、型（TR-）其中，型和型受体参与信号的转导，III型受体不直接参与信号转导。型受体（TR-）v具有细胞外区、跨膜区、胞浆内区。v分子结构：其结构为单次跨膜的丝苏氨酸蛋白激酶受体，具

4、有丝苏氨酸蛋激酶活性。v特点：在I型受体的激酶结构域N端和细胞膜之间，存在一个高度保守的GS区，它是受体激酶活性作用区，可被II型受体磷酸化。型受体结构示意图胞浆外区跨膜区胞浆内区GS区：高度保守，其丝氨酸基续可被II型受体磷酸化，再作用于I型受体。N端型受体v型受体与型受体结构相似，但没有GS区。v可与TGF-直接结合，在胞内羟基端有一个富含丝苏氨酸残基短尾。II型受体结构示意图胞浆外区跨膜区胞浆内区v 胞内羟基端有一个富含丝苏氨酸残基短尾。N端 只有在I型和II型受体在细胞膜共同表达的情况下，才能使细胞外信号转导至细胞内。原因：1、I型受体可以激活smads，但不能与TGF-直接结合。2、

5、II型受体可以与TGF-结合，但不能激活smads。I型受体和II型受体共同将胞外信号转导至细胞内TGF-与II型受体结合II型受体被活化活化的II 型受体募集并结合I型受体，形成II型受体-配体-I型受体的异源三聚体，使其GS区被磷酸化活化的II型受体使smad蛋白磷酸化，从而将信号转导至细胞内。示意图休眠复合体被激活的TGF-II型受体-配体-I型受体异源三聚体Smads 蛋白v定义：是指参与TGF-细胞内信号传导的，不同动物和人的相关蛋白统一命为SMAD信号蛋白。v作用：它是TGF-受体作用的直接底物，是将配体与受体作用的信号由胞浆传导至细胞核的中介分子。v分类：目前有9种smads，可

6、分为3类。SMAD蛋白家族SMAD蛋白家族受体调节型SMAD蛋白Receptor regulate smad共同调节型smad蛋白Common mediator smad抑制型smad蛋白Inhabitory smadSmad2、smad3Smad1、smad5smad8、smad9smad4Smad6、smad7红色标记者为参与TGF-信号传导的smad蛋白。受体调节型Smad蛋白（R-smad）v包括Smad2、Smad3.vR-smad结构：包括N端的MH1区、C端的MH2区及两者之间的连接区（linker）。其中N端还有核酸定位样序列（NLS）基序；C端具有丝氨酸基序（SSXS）。NL

7、S：是smad向细胞核转移，与相应靶基因结合。N端端C端端SSXS：可以被受体磷酸化而被活化。未活化的R-SMAD：MH1区及MH2区相互抑制，不能发挥生物学效应。活化后的R-SMAD：MH1区：核酸定位样序列使smad蛋白向细胞核转移，并与相应的靶基因结合；MH2区：SSXS被磷酸化后，可解除MH1区和MH2区的相互抑制；可以与其他的smad蛋白、DNA结合蛋白、协同转录活化因子结合，具有转录活化作用。共同调节型SMAD蛋白（Co-smad）v目前在脊髓动物中只有smad4属于Co-smad。v结构：与R-smad基本相似，但缺乏丝氨酸基序。v功能：不能与受体结合，也不能被磷酸化，但是能稳定

8、smad低聚体的结构，使smad复合物保持有效的转录活性。Smad4的作用：协助活化的R-smad向核转移，保持其转录活性。抑制型SMAD蛋白（I-smad）v包括smad6、smad7；v功能：阻止受体对R-smad的磷酸化，从而阻断信号传导；v原因：I-smad与R-smad结构相似，更有效的结合型受体，从而阻止R-smad与型受体结合。v在TGF-信号通路中，主要是smad7起作用。TGF-/smad信号通路在糖尿病肾病中的作用1、TGF-/smad可促使肾小球系膜细胞基质的合成和沉积，进而加速肾小球硬化。smad2、smad3可使型胶原、型胶原及合成增加；TGF-1过度表达可导致肾小球

9、系膜增生、基底膜增厚，出现肾小球硬化。v2、TGF-/smad信号通路与肾小球纤维化 高糖、晚期糖基化终产物（ACEs）通过 使该通路异常活化，促进肾小管上皮细胞间充质转化（EMT），使其转变为肌成纤维细胞，后者产生过多的细胞外基质，导致肾间质纤维化。增加基质金属蛋白酶的表达，后者分解型胶原蛋白，破坏肾小管基底膜。TGF-/smad信号通路与肾细胞凋亡vTGF-通过上调smad7介导足细胞凋亡，促进糖尿病肾病进展。TGF-/smad信号通路与风湿性疾病TGF-/smad信号通路系统性硬化信号通路系统性硬化 SSc胶原表达增加的具体机制目前不清楚，但是较多研究提示该通路在发生发展中有重要作用；S

10、Sc患者皮肤活检可见smad2、smad3表达增加，smad7表达下调。TGF-/smad与RAvRA主要与TNF-异常表达有关，TGF-对TNF-某些生物效应的有放大作用；v较多的研究显示TGF-在RA患者表达增加，但是有关下游smad信号蛋白的研究较少。TGF-/smad与骨关节炎v对骨关节炎的发病具有双重调节作用 TGF-过低，软骨的修复作用减弱，软骨容易被损伤及丢失；TGF-过高，软骨易纤维化，容易使骨赘形成。TGF-/smad与脊柱关节病v目前大量研究均集中在TNF-，但因为TGF-与TNF-、IL-1、IL-2关系密切，以及在炎症和纤维化中的重要作用，越来越受到重视。v目前有研究提示AS患者骶髂关节TGF-、smad3、结缔组织生长因子、胶原、胶原蛋白均比正常组偏高。