2型糖尿病的口服药物治疗汇编课件.ppt

1、2内内 容容12型糖尿病的特点型糖尿病的特点口服降糖药分类口服降糖药分类口服降糖药联合应用口服降糖药联合应用3 DeFronzo RA.Med Clin N Am 2004;88:787835.预防预防治疗治疗1010年年诊断诊断大血管并发症大血管并发症微血管并发症微血管并发症0 IGT/IFG2型糖尿病型糖尿病T2DM进展的自然病程进展的自然病程血糖血糖b b-细胞功能细胞功能 胰岛素抵抗胰岛素抵抗4Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 T2DM(n=16)8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

2、 健康对照(n=14)胰岛素分泌速率pmol/minT2DMT2DM患者的胰岛素分泌模式患者的胰岛素分泌模式5Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人T2DM0.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.2003003060 90120 150 180 210 240时间时间(分钟分钟)nmol/LT2DMT2DM餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足6T2DMT2DM胰岛胰岛b b细胞功能衰竭细胞功能衰竭b b细胞功能

3、细胞功能(%)(%)Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-12580 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后年数诊断后年数UKPDSUKPDS7内内 容容2型糖尿病的特点型糖尿病的特点2口服降糖药分类口服降糖药分类口服降糖药联合应用口服降糖药联合应用8口服降糖药对糖尿病治疗的意义口服降糖药对糖尿病治疗的意义 在在2 2型糖尿病人中，仅有型糖尿病人中，仅有15

4、%15%30%30%的病人发病开始时单的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准 一年后，这部分中多半的病人必须在饮食疗法的基础一年后，这部分中多半的病人必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意加上口服降糖药才能使血糖控制满意 这意味着在这意味着在2 2型糖尿病发病型糖尿病发病1 1年后，年后，90%90%以上的病人必须以上的病人必须使用口服降糖药使用口服降糖药朱禧星朱禧星.现代糖尿病学现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，上海：复旦大学出版社，2000.7:192.9各类口服降糖药的作用部位各类口服降糖药的作用部位格列奈类格列奈类

5、磺脲类磺脲类肠促胰素肠促胰素胰胰腺腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖 葡 萄 糖 苷葡 萄 糖 苷 酶抑制剂酶抑制剂 肠道肠道高血糖高血糖肝肝脏脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉脂肪脂肪二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂肠促胰素肠促胰素二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂10口服降糖药分类口服降糖药分类磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂格列奈类格列奈类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂11磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂NoImage12磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列齐特，第二代：格

6、列本脲，格列齐特，格列吡嗪，格列喹酮格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲第三代：格列美脲13磺脲类促泌剂的作用机制磺脲类促泌剂的作用机制细胞生成胰岛素细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中并储存在分泌小体中丙酮酸丙酮酸电压门控钙通道电压门控钙通道GGGGGG葡萄糖转运子葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道通道K+K+通道阻断通道阻断细胞膜建立极性细胞膜建立极性SRK+14磺脲类药物磺脲类药物 非肥胖的非肥胖的2 2型糖尿病的首选（临床选择用药依据型糖尿病的首选（临床选择用药依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间 可与其他降糖药物联合应用可与其他

7、降糖药物联合应用 在下列情况下在下列情况下不宜使用不宜使用 a.1a.1型糖尿病型糖尿病 b.b.妊娠或哺乳期妊娠或哺乳期 c.c.肝功能不全肝功能不全 d.d.有严重感染、创伤等应激状态有严重感染、创伤等应激状态适应证适应证15常用磺脲类药物的临床特点常用磺脲类药物的临床特点16格列本脲格列本脲作用快且强，强度是甲苯磺丁脲作用快且强，强度是甲苯磺丁脲50010005001000倍，一日小于倍，一日小于5mg5mg晨间一次口服，大于晨间一次口服，大于10mg10mg应分应分2 2次口服，服后次口服，服后1520min1520min开始降糖。开始降糖。格列齐特格列齐特作用较强，为甲苯磺丁脲作用较

8、强，为甲苯磺丁脲1010倍，能防治微倍，能防治微血管病变。血管病变。格列喹酮格列喹酮吸收完全作用强，且能防治微血管病变，吸收完全作用强，且能防治微血管病变，用于糖尿病合并肾病患者，不影响肾功能。提倡尽用于糖尿病合并肾病患者，不影响肾功能。提倡尽早合并应用胰岛素增敏剂。早合并应用胰岛素增敏剂。格列美脲格列美脲一天一次，适用于经常出差，饮食不规律的一天一次，适用于经常出差，饮食不规律的患者患者17促泌剂胰岛细胞分泌胰岛素促进肾脏或肝脏功能不全年纪较大低血糖磺脲类药物不良反应磺脲类药物不良反应 低血糖低血糖营养不良身体状态有改变患者肾上腺功能减退症垂体功能减退症患者不按时用餐血糖下降慎用促泌剂18磺

9、脲类药物其他的不良反应磺脲类药物其他的不良反应 过敏反应过敏反应药疹（不常见，较轻）药疹（不常见，较轻）血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，粒细胞缺乏粒细胞缺乏 肝功能异常（偶见）肝功能异常（偶见）体重增加体重增加19 磺脲类药物的失效磺脲类药物的失效u原发性失效原发性失效 开始使用磺脲类药物，开始使用磺脲类药物，1 1个月内未能控制病情，空腹个月内未能控制病情，空腹血糖仍血糖仍14mmol/L,14mmol/L,此时可加用双胍类降糖药联合使此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。用，必要时与胰岛素合用。u继发性失效继发性失效 开始用磺脲类药物治

10、疗时有明显的效果，但经过开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1 1段时间（段时间（1 1个月或个月或1 1年以上）后疗效逐渐减弱，最终年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。药继发失效的原因目前尚未完全阐明。20磺脲类药物注意事项磺脲类药物注意事项磺脲类药物主要经磺脲类药物主要经CYP 2C9CYP 2C9代谢，因此合并使用代谢，因此合并使用CYP 2C9CYP 2C9抑制剂或诱导剂可产生影响。抑制剂或诱导剂可产生影响。CYP 2C9CYP 2C9诱导剂利福平可加速磺脲类代谢

11、。研究表明，利诱导剂利福平可加速磺脲类代谢。研究表明，利福平与格列齐特合用，可使格列齐特福平与格列齐特合用，可使格列齐特AUCAUC减少减少70%70%，清除，清除半衰期从半衰期从9.5 h9.5 h缩短至缩短至3.3 h3.3 h，降糖作用明显减弱。，降糖作用明显减弱。CYP 2C9CYP 2C9抑制剂如氟伏沙明、氟康唑等通过抑制抑制剂如氟伏沙明、氟康唑等通过抑制CYP 2C9CYP 2C9活性，使格列美脲血药浓度增加，半衰期延长，但对血活性，使格列美脲血药浓度增加，半衰期延长，但对血糖影响不显著。糖影响不显著。肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂，使药效减弱。苯苯地灰马利苯苯地灰马利-苯巴比妥、苯妥英

12、钠、利福平、卡马西平、灰黄霉素和地塞米松。肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂，使药效增强。酮氯别西异酮氯别西异-氯霉素、别嘌醇、酮康唑、异烟肼、西咪替丁 21磺脲类药物磺脲类药物 低血糖是严重不良反应低血糖是严重不良反应 体重增加常见体重增加常见 肝肾功能不全及对磺胺类药物过敏者禁用肝肾功能不全及对磺胺类药物过敏者禁用 急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并 发症及严重的肝、脑、心、肾、眼等并发发症及严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者均禁用磺脲类药物症者均禁用磺脲类药物 22NoImage非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂格列奈类格列奈类23140 Kd 格列奈类的作用机

13、制格列奈类的作用机制磺脲类胰岛素分泌胰岛素分泌24瑞格列奈的药代动力学瑞格列奈的药代动力学服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞瑞 格格 列列 奈奈 浓浓度度 (ng/ml(ng/ml)25252020151510105 50 0300300400400起效时间：起效时间：0 03030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1 1小时小时半衰期：半衰期：1 1小时小时4-64-6小时被清除小时被清除88经肾排出经肾排出25 药物种类药物种类l瑞格列奈：苯甲酸衍生物瑞格列奈：苯甲酸衍生物l那格列奈：那格列奈：D-D-苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物l米格列奈米格列奈:双双-2-2-苄

14、基苄基-3-3-顺式全氢异吲哚顺式全氢异吲哚 作用作用 l有效降低有效降低T2DMT2DM患者的餐后血糖患者的餐后血糖l刺激胰岛素的早期分泌刺激胰岛素的早期分泌l吸收快、起效快、排泄快、消失快吸收快、起效快、排泄快、消失快格列奈类格列奈类26 格列奈类格列奈类的适应证和禁忌证的适应证和禁忌证适应证：T2DM早期以餐后高血糖为主的阶段格列奈类格列奈类禁忌证或不适应证：严重并发症、T1DM、儿童、手术、孕妇、过敏27 格列奈类格列奈类的不良反应的不良反应 低血糖；低血糖；视觉异常；视觉异常；胃肠道反应：如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便胃肠道反应：如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘；秘；肝功酶指标升高，多数

15、病例为轻度和暂时性；肝功酶指标升高，多数病例为轻度和暂时性；过敏反应：如皮肤瘙痒、发红、荨麻疹过敏反应：如皮肤瘙痒、发红、荨麻疹28Eur J Clin Pharmacol 2001;57:147-152.肝肾功能不全肝肾功能不全 92%92%经粪胆途径排出，不加重经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积，起的药物蓄积，肾功能不全患肾功能不全患者无需调整起始剂量者无需调整起始剂量 当转氨酶超过正常值当转氨酶超过正常值2.52.5倍以上，倍以上，有明显黄疸或胆红素升高的患有明显黄疸或胆红素升高的患者建议不要使用诺和龙者建议不要使用诺和龙29非磺脲类促

16、泌剂非磺脲类促泌剂瑞格列奈瑞格列奈起效时间起效时间030min，1h内血浆药物内血浆药物浓度达峰值，浓度达峰值，46h内被清除。可单独也可与内被清除。可单独也可与二甲双胍联合应用。对于肥胖和非肥胖患者二甲双胍联合应用。对于肥胖和非肥胖患者同等有效同等有效那格列奈那格列奈起效更快，最大血药浓度起效更快，最大血药浓度12h，作，作用持续时间用持续时间46h。可与二甲双胍或格列酮类药物。可与二甲双胍或格列酮类药物合用，使血糖控制更佳合用，使血糖控制更佳米格列奈米格列奈即使心肌受损后也不会影响心肌功能即使心肌受损后也不会影响心肌功能，比比其他胰岛素促秘剂更适于糖尿病合并冠心病患者。其他胰岛素促秘剂更适

17、于糖尿病合并冠心病患者。30双胍类双胍类NoImage31双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3 Diabetes.3rd

18、rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994 et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:199432双胍类适应证双胍类适应证 T2DM：肥胖肥胖/超重的患者，超重的患者，首选药物首选药物；T2DM：非肥胖非肥胖/超重的患者，磺脲类降糖药失超重的患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药，可能获得良效；效者与双胍类联合用药，可能获得良效；T1DM患者：患者：改善胰岛素敏感性，减少胰岛素用改善胰岛素敏感性，减少胰岛素用量量;IGT患者：患者：延缓糖耐量低减（延缓糖耐量低减（IGT）向糖

19、尿病发）向糖尿病发展。展。33双胍类常见不良反应双胍类常见不良反应 乳酸酸中毒乳酸酸中毒 维生素维生素B12B12吸收不良，但极少引起贫血吸收不良，但极少引起贫血l发生率发生率30，血清，血清VB12下降下降29l维生素维生素B12和叶酸缺乏未纠正者禁用和叶酸缺乏未纠正者禁用 消化道反应消化道反应l常见，发生率常见，发生率520l金属味、厌食、腹泻、恶心、呕吐、胃胀等金属味、厌食、腹泻、恶心、呕吐、胃胀等l小剂量开始，逐渐加量可使症状减轻小剂量开始，逐渐加量可使症状减轻 体重减轻体重减轻潘长玉主编潘长玉主编Joslin糖尿病学糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；版，北京：人民卫生出版社；20

20、07.是双胍类最严重是双胍类最严重的不良反应的不良反应34 准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的的4848小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用估结果为正常后才可继续服用急性肾功能不全急性肾功能不全血管内注射碘剂造影血管内注射碘剂造影乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒二甲双胍二甲双胍二甲双胍注意事项：二甲双胍注意事项：血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍血管内含碘造影剂：泛影普胺、优维显、欧乃派克等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等35严重肾功能不全严重肾功能不全二甲双胍以原形

21、二甲双胍以原形由肾脏排泄由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒血清肌酐水平血清肌酐水平男性男性1.5mg/dL(132.6umol/L)女性女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌酐清除率肌酐清除率60ml/min二甲双胍注意事项：二甲双胍注意事项：严重肾功能不全患者严重肾功能不全患者禁用禁用二甲双胍二甲双胍禁禁用用二二甲甲双双胍胍36二甲双胍注意事项：二甲双胍注意事项：心血管禁忌Eur Heart J 2007;28:88-136.Diabetes Care.2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.严重心肺疾病患者慎用2007年ESC/E

22、ASD糖尿病指南心衰患者禁用2007年ADA糖尿病指南缺血缺氧乳酸堆积37二甲双胍其他注意事项二甲双胍其他注意事项 不推荐孕妇使用，哺乳期妇女应慎用不推荐孕妇使用，哺乳期妇女应慎用 6565岁以上老年患者慎用岁以上老年患者慎用 不推荐不推荐8080岁以上的患者使用岁以上的患者使用 与速尿、西咪替丁合用，血药浓度增加与速尿、西咪替丁合用，血药浓度增加 地高辛等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，二者地高辛等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，二者合用时应密切监测肾功能合用时应密切监测肾功能 二甲双胍可增加华法令的抗凝作用二甲双胍可增加华法令的抗凝作用38-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂NoImag

23、e39-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖 米格列醇米格列醇40-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖-伏伏格格列列波波糖糖-41-糖苷酶抑制剂特点：极少吸收入糖苷酶抑制剂特点：极少吸收入血血 仅仅1 12 2的活性制剂经肠道吸收入血的活性制剂经肠道吸收入血 几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小 轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量 与其他药物的相互作用较少与其他药物的相互作用较少42-糖苷酶抑制剂：适应证糖

24、苷酶抑制剂：适应证配合饮食控制，用于配合饮食控制，用于l2 2型糖尿病型糖尿病l糖耐量异常人群糖耐量异常人群l中国药监局于中国药监局于20022002年正式批准增加年正式批准增加IGTIGT适应证适应证l是全球唯一被批准用于干预是全球唯一被批准用于干预IGTIGT的降糖药物的降糖药物 内分泌学内分泌学20042004人民卫生出版社人民卫生出版社43阿卡波糖的不良反应阿卡波糖的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被 吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹 痛、腹泻痛、腹泻个别患者出现黄疸个别患者出现黄疸Josli

25、ns Diabetes Mellitus.2007;41:72844-糖苷酶抑制剂的注意事项糖苷酶抑制剂的注意事项 与其他药物联用时，若出现急性低血糖，不宜与其他药物联用时，若出现急性低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用使用蔗糖，而应该使用葡萄糖葡萄糖纠正低血糖反应纠正低血糖反应 原因：原因：-糖苷酶抑制剂可使蔗糖分解为果糖和糖苷酶抑制剂可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢葡萄糖的速度更加缓慢 45a-a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）症、溃疡、消化不良、疝

26、等）肝、肾功能损害者肝、肾功能损害者 妊娠期和哺乳期妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者对此药呈过敏反应者 1818岁以下糖尿病患者慎用岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用朱禧星朱禧星.现代糖尿病学现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，上海：复旦大学出版社，2000.7:200.46-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 极少吸收入血极少吸收入血 不良反应轻微不良反应轻微 常见不良反应是胃肠道反应常见不良反应是胃肠道反应 无心血管禁忌无心血管禁忌 降低心血管事件发生风险降低心血管事件发生风险 安全性最佳，是唯一拥有安全性最佳，是唯一拥有IGTI

27、GT适应证的药物适应证的药物 糖尿病合并肝病时，宜服用葡萄糖苷酶抑制剂糖尿病合并肝病时，宜服用葡萄糖苷酶抑制剂47噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类NoImage48PPAR RXRPPARPPAR 激动剂激动剂基因转录基因转录蛋白合成蛋白合成mRNA增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放降低脂肪酸释放Arner P.Diabetes Obes Metab 2001;3(Suppl 1):S11S19.噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDTZD）的作用机制）的作用机制49适应证适应证 胰岛素抵抗为突出表现的胰岛素抵抗为突出表现的T2DMT2DM患者，即肥胖患者，

28、即肥胖/超超重的重的T2DMT2DM患者。患者。1.1.单独使用：单独使用：疗效略逊二甲双胍和磺脲类疗效略逊二甲双胍和磺脲类(SU)(SU)。2.2.与与SUSU联用联用:可显著改善可显著改善SUSU继发失效患者的血糖。继发失效患者的血糖。3.3.与双胍类联用：与双胍类联用：两者合用显示良好的效果。两者合用显示良好的效果。4.4.与胰岛素联用：与胰岛素联用：在进一步降低血糖的同时，减在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。但少外源性胰岛素的用量。但增加体重和水钠增加体重和水钠潴潴留留！噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类50噻唑烷二酮类药物的噻唑烷二酮类药物的作用特点作用特点 主要经过肝脏代谢主要

29、经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出从肾脏和粪胆排出 罗格列酮的血浆半衰期为罗格列酮的血浆半衰期为3 34 4小时，吡格列酮及其小时，吡格列酮及其活性代谢物的半衰期在活性代谢物的半衰期在16241624小时左右，每日服药小时左右，每日服药一次即可一次即可 极少引起低血糖极少引起低血糖Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:72551TZDTZD的不良反应的不良反应水钠潴留水钠潴留机制不明血管扩张血管扩张直接血管活性效应直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性毛细血管内皮细胞通透性可能原因11.Diabetes Care 2006;29:581587.2.Eur Heart

30、J 2007;28:88-136.3.Diabetes Care.2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA分级、级密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留52TZDTZD的不良反应的不良反应体重增加体重增加水钠潴留干细胞干细胞脂肪细胞脂肪细胞脂肪组织增加脂肪组织增加体重增加TZD潘长玉主编潘长玉主编Joslin糖尿病学糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；版，北京：人民卫生出版社；200753 虽然罗格列酮和吡格列酮没有表现出明显的虽然罗格列酮和吡格列酮没有表现出明显的肝脏毒

31、性，但肝脏毒性，但TZDTZD的早期产品曲格列酮曾引起致死的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；性的肝损害；在在TZDTZD使用前后应定期检查肝功能。使用前后应定期检查肝功能。TZDTZD的不良反应的不良反应肝脏毒性肝脏毒性54罗格列酮注意事项：罗格列酮注意事项：肾衰患者慎用肾衰患者慎用肾衰时的代谢不受影响，但是因为水钠潴留，可使心衰风险增加Yale J-F,et al.J Am Soc Nephrol 16:S7S1055罗格列酮注意事项罗格列酮注意事项心血管禁忌心血管禁忌美国食品和药物管理局宣布，美国食品和药物管理局宣布，20112011年年1111月起月起全面下架因全面下架因大幅增加服

32、用者心脏病发作及卒大幅增加服用者心脏病发作及卒中的风险中的风险备受争议的文迪雅（马来酸罗格列备受争议的文迪雅（马来酸罗格列酮片）。酮片）。文迪雅今后在美国只能用于文迪雅今后在美国只能用于两类人群两类人群：无法通过使用其他药物控制血糖的无法通过使用其他药物控制血糖的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 目前正在使用文迪雅且效果良好的患者目前正在使用文迪雅且效果良好的患者 这些患者需要知道文迪雅的安全风险且愿意坚持服用。这些患者需要知道文迪雅的安全风险且愿意坚持服用。文迪雅（马来酸罗格列酮片）下架文迪雅（马来酸罗格列酮片）下架56噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 肝毒性是严重不良反应（曲格列酮）肝毒性是严重不良

33、反应（曲格列酮）常见不良反应是水钠潴留常见不良反应是水钠潴留 增加心血管风险增加心血管风险 心衰患者禁用心衰患者禁用 肝功能不全患者禁用肝功能不全患者禁用 肾功能不全患者慎用肾功能不全患者慎用 严重心脏疾病患者慎用严重心脏疾病患者慎用57肠促肠促胰素胰素NoImage58GLP-1GLP-1和和GIP:GIP:两种主要的肠促胰素两种主要的肠促胰素l由回肠和结肠的L细胞释放l以葡萄糖依赖的方式刺激细胞释放胰岛素l抑制胃排空l减少食物摄入和降低体重l以葡萄糖依赖的方式抑制细胞释放胰高血糖素l临床前模型证实其有促进细胞存活的作用l由十二指肠的K细胞释放l以葡萄糖依赖的方式刺激细胞释放胰岛素l未能或轻

34、度抑制胃排空l对摄食和体重没有明显作用l没有抑制细胞释放胰高血糖素的作用l临床前模型证实其有促进细胞存活的作用GLP-1GIPMeier JJ et al.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2004;18：587606：Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26：29292940.Farilla L et al.Endocrinology.2003;144：51495158.GLP-1(胰高糖素样肽胰高糖素样肽 1)GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽多肽)59 肠促胰素的肠促胰素的5 5种关键作用种关键作用靶器官靶

35、器官肠促胰素的肠促胰素的5种作用种作用1-4肠促胰素的关键临床效应肠促胰素的关键临床效应4增强葡萄糖依赖的胰岛素增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌分泌持续血糖控制持续血糖控制 减轻体重减轻体重 低血糖风险低低血糖风险低促进胰岛促进胰岛b b细胞增殖、减少细胞增殖、减少凋亡凋亡恢复恢复1相胰岛素反应相胰岛素反应延缓胃排空延缓胃排空减少食物摄入，增加饱腹减少食物摄入，增加饱腹感感*抑制胰高糖素，降低肝糖抑制胰高糖素，降低肝糖输出输出NoImageKolterman OG,et al.J Clin Endocrinol Metab.2003;88:3082-3089.2.Nielsen LL,et al.R

36、egul Pept.2004;117:77 3.Fehse F,et al.J Clin Endocrinol Metab.2005;90:5991-5997.4.Blonde L,et al.Diabetes Obes Metab.2006;8:436 *This effect is postulated to be mediated through the central nervous system.60GLP-1GLP-1受体激动剂受体激动剂的的作用机制作用机制DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Op

37、in Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GLP-1释放释放无活性无活性GLP-1(9-36)GLP-1(9-36)进餐进餐 活性活性GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)DPP-4 DPP-4 酶酶GLP-1 GLP-1 类似物类似物61GLP-1GLP-1受体激动剂受体激动剂艾塞那肽艾塞那肽短效短效GLP-1RAGLP-1RA，与天然的，与天然的GLP-1GLP-1同源同源性仅为性仅为53%53%。半衰期半衰期2.4h2.4h，用药间，用药间隔为每日隔为每日2 2次（早餐和

38、晚餐前），次（早餐和晚餐前），对空腹血糖的影响弱于对空腹血糖的影响弱于人长效人长效GLP-GLP-1 1类似物。类似物。减少早餐和晚餐后血糖波动，但是减少早餐和晚餐后血糖波动，但是难以覆盖午餐相关的血糖波动。难以覆盖午餐相关的血糖波动。艾塞那肽餐后血糖降低是非胰岛素艾塞那肽餐后血糖降低是非胰岛素分泌增加所介导，主要为胃排空延分泌增加所介导，主要为胃排空延迟的结果。迟的结果。艾塞那肽体重降幅为艾塞那肽体重降幅为2-3kg2-3kg。艾塞那肽最常见的不良反应为恶心艾塞那肽最常见的不良反应为恶心和呕吐。恶心时间长于利拉鲁肽。和呕吐。恶心时间长于利拉鲁肽。利拉鲁肽利拉鲁肽人人GLP-1GLP-1长效类

39、似物，长效类似物，与人体天然与人体天然GLP-1GLP-1有有97%97%的同源性，抗体产生很的同源性，抗体产生很少。半衰期少。半衰期13h13h，每日只需注射一，每日只需注射一次即可达到稳定的降糖效果。次即可达到稳定的降糖效果。对对HbA1cHbA1c的降低幅度大于艾塞那肽。的降低幅度大于艾塞那肽。利拉鲁肽可增高利拉鲁肽可增高T2DMT2DM患者胰岛素水患者胰岛素水平和改善平和改善细胞功能，使餐后胰岛细胞功能，使餐后胰岛素分泌增加。素分泌增加。对肥胖非糖尿病患者利拉鲁肽对肥胖非糖尿病患者利拉鲁肽3.0mg3.0mg剂量治疗剂量治疗2 2年，体重降幅可达年，体重降幅可达7.8kg7.8kg。利

40、拉鲁肽诱导的恶心是一过性的，利拉鲁肽诱导的恶心是一过性的，4-84-8周后明显减轻。周后明显减轻。62DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂 选择性抑制选择性抑制DPP-4 DPP-4，提高体内，提高体内GLP-1GLP-1浓度，延长浓度，延长其作用时间其作用时间 刺激胰岛刺激胰岛细胞增殖，抑制细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进胰细胞凋亡，促进胰岛素分泌岛素分泌 抑制胰高血糖素的释放，降低胰高血糖素的浓抑制胰高血糖素的释放，降低胰高血糖素的浓度度 减缓胃的排空减缓胃的排空 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 63DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂的的作用机制作用机制DPP-IV=dipeptidyl peptid

41、ase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GLP-1释放释放无活性无活性GLP-1(9-36)GLP-1(9-36)进餐进餐 活性活性GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)DPP-4DPP-4酶酶抑制剂抑制剂DPP-4 DPP-4 酶酶64药品名称药品名称商品名商品名上市日期上市日期在中国上市在中国上市日期日期西格列汀西格列汀捷诺维2006.10.美国2010.3.维格列汀维格列汀佳维乐2007.9.

42、欧盟2011.8.沙格列汀沙格列汀安立泽2009.7.美国2011.5.阿格列汀阿格列汀尼欣娜2010.4.日本2013.12.利格列汀利格列汀欧唐宁2011.5.美国2013.4.已上市的已上市的DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂65西格列汀西格列汀主要以原型经肾脏清除，经CYP450代谢的比例较小，几乎不受CYP450抑制剂或诱导剂的影响。轻中度肝功能不全可以应用。中度肾功能不全，应调整为1/2剂量；重度肾功能不全，应调整为1/4剂量。维格列汀维格列汀主要经肝脏氰基代谢灭活，很少一部分经CYP450酶代谢，与CYP450抑制剂或诱导剂几乎无药物相互作用。中重度肾功能不全不推荐使用。肝功能不全

43、者禁用。沙格列汀沙格列汀主要由CYP3A4/5代谢，通过肝肾途径清除。肝肾功能不全不推荐使用。利格列汀利格列汀主要经肝脏代谢，通过粪便排泄。肝肾功能不全者无需调整剂量，均可应用。66 西格列汀和阿洛列汀的t1/2相对较长，最小也有11.8h；维格列汀和沙格列汀的t1/2相对较短，最大不超过4.5h。药物t1/2的长短决定了其在体内代谢的速度，t1/2越大，则代谢速度越慢，反之则越快 西格列汀一般采用100mg，qd的给药方案；而维格列汀一般采用50mg，bid的给药方案。67肠促胰素类肠促胰素类 胃肠道反应是常见不良反应（胃肠道反应是常见不良反应（GLP-1RAGLP-1RA）肾功能不全患者减

44、少药物用量肾功能不全患者减少药物用量 肠促胰素可单独使用，或联合其他口服肠促胰素可单独使用，或联合其他口服药物使用药物使用 可有效减轻体重（可有效减轻体重（GLP-1RAGLP-1RA）低血糖风险低低血糖风险低68DeFronzo RA.Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1):S24-40.延缓肠道吸收葡萄糖磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂二甲双胍促进胰岛素分泌治疗2型糖尿病（胃肠道反应）（胃肠道反应）（低血糖）DPP-4抑制剂慢性细胞功能异常细胞功能失调（葡萄糖依赖性降低血糖、低血糖风险小、不影响体重）噻唑烷二酮改善胰岛素抵抗（体重增加）减少肝糖原分解改善胰

45、岛素抵抗69内容内容2型糖尿病的特点型糖尿病的特点口服降糖药分类口服降糖药分类3口服降糖药联合应用口服降糖药联合应用70多数情况下，单药治疗很难达到目标血糖控制最多数情况下，单药治疗很难达到目标血糖控制最低线低线小剂量多种作用机制不同的药物联合治疗，常可小剂量多种作用机制不同的药物联合治疗，常可获更佳血糖控制获更佳血糖控制联合最好在一种药物使用达到中等剂量，且血糖联合最好在一种药物使用达到中等剂量，且血糖仍未达到设计的控制目标时开始仍未达到设计的控制目标时开始一种药物不理想时，联合用药可以使空腹血糖再一种药物不理想时，联合用药可以使空腹血糖再降低降低50-70mg/dl50-70mg/dl，H

46、bAHbA1C1C再降低再降低1.0-1.5%1.0-1.5%71 联合治疗联合治疗强化治疗以使患者在诊断后强化治疗以使患者在诊断后6 6个月内达到个月内达到 HbAHbA1 1 6.5%6.5%*的目标的目标如果诊断后如果诊断后3 3个月还未达到个月还未达到HbAHbA1 1 6.5%,20.0mmol/l。既往史：既往史：有高血压病史15年，服用“常药降压片”治疗，血压控制可。否认肝炎、结核、伤寒等传染病史，否认食物、药物过敏史。家族史：家族史：其母亲有糖尿病病史。入院查体：入院查体：T：36.5，P：70次/分，R：19次/分，BP：134/73mmHg，身高161cm，体重70kg，B

47、MI 27.0kg/m2，神清，精神可，心肺（-），双下肢无浮肿，足背动脉搏动可。83入院后辅助检查：入院后辅助检查：随机血糖：18.1mmol/L。糖化血红蛋白14.1。尿糖3+，尿酮体阴性；胰岛素抗体、胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体均阴性；空腹C肽828.0pmol/L，餐后2h C肽1348.0pmol/L；尿24小时总蛋白、白蛋白，24小时肌酐，尿白蛋白/尿肌酐正常；颈动脉彩超示 双侧颈动脉内膜增厚伴斑块形成；眼底照相检查示 糖尿病视网膜病变+期。肝、肾功能正常。l初步诊断：初步诊断：1、2型糖尿病，2、高血压，3、肥胖病84 治疗经过：治疗经过：入院后控制饮食，适当

48、运动，予胰岛素泵强化降糖治疗，血糖逐渐下降，后改为口服二甲双胍、格列美脲、阿卡波糖联合控制血糖；缬沙坦、非洛地平控制血压；患者血脂异常，颈动脉有斑块形成，予辛伐他汀调脂、稳定斑块治疗。血糖、血压控制平稳后，予以出院。85 问题1：针对患者的病情，如何选择口服降糖药物？86口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 （磺酰脲、非磺酰脲类）（磺酰脲、非磺酰脲类）-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类87针对本患者：针对本患者：二甲双胍：二甲双胍：许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐作为超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药，有些指南还推荐为非肥胖2型糖尿病患

49、者的一线用药。格列美脲：格列美脲：胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）。阿卡波糖：阿卡波糖：抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，并通过对餐后糖负荷的改善而改善空腹血糖，适用以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。88 问题2：患者合并有高血压，如何选择降压药物？血压持续超过130/80mmHg的病人都应接受治疗，治疗的目标是使血压降到130/80mmHg以下。高血压的治疗应包括生活方式干预，着重于运动、减轻体重、限盐及限制饮酒。如初始收缩压在130-139mmHg或舒张压在80-90mmHg，可先予生活方式干预，至多3个月。如果生活方

50、式干预不能达到理想血压目标或初始血压140/90mmHg，即应开始使用药物，其中血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂为糖尿病合并高血压的首选药物 为达到降压目标，通常需要多种降压药物联合应用。使用受体阻断剂和噻嗪类利尿剂需注意药物对糖代谢的不良影响。中国2型糖尿病防治指南(2007)89 问题3：服用阿卡波糖(拜唐苹)的注意事项?肠道炎症肠道炎症有明显消化和吸收障碍的慢性肠功能紊乱患者有明显消化和吸收障碍的慢性肠功能紊乱患者慢性肠道疾病伴吸收或消化不良者慢性肠道疾病伴吸收或消化不良者部分肠梗阻倾向者部分肠梗阻倾向者溃疡性结肠炎溃疡性结肠