07信号转导异常课件.ppt
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1、第七章第七章 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 (Signal Transduction Disorders and the Related Diseases)细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 细胞通过位于其胞膜或胞内的受体,感受细胞通过位于其胞膜或胞内的受体,感受胞外信息分子的刺激,经复杂的细胞内信号转胞外信息分子的刺激,经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程称为导系统的转换而影响其生物学功能的过程称为细胞信号转导细胞信号转导(cellular signal transduction)。细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分细胞信号转导系统具有调节细胞
2、增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用,它们的化、代谢、适应、防御和凋亡等作用,它们的异常与某些疾病的发生发展密切相关。异常与某些疾病的发生发展密切相关。第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述靶蛋白靶蛋白表达或表达或活性功活性功能调节能调节信号信号一、受体介导的细胞信号转导通路一、受体介导的细胞信号转导通路第一节第一节 信号转导系统概述信号转导系统概述细胞信号细胞信号化学信号化学信号 (配体配体 )物理信号物理信号射线、紫外线射线、紫外线光信号、电信号光信号、电信号机械信号机械信号可溶性化学分子可溶性化学分子气味分子气味分子细胞外基质成分细胞外基质成分与质膜结合的分子与质膜结
3、合的分子受体受体膜受体膜受体细胞内受体细胞内受体 (核受体核受体)能接化学受信号的细胞膜或细 胞 内 蛋白l 膜受体的一般结构特征膜受体的一般结构特征 跨膜糖蛋白跨膜糖蛋白一、受体介导的信号转导通路一、受体介导的信号转导通路(一一)膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路l 膜受体的类型膜受体的类型(家族家族)G G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族 酪氨酸蛋白激酶型受体家族酪氨酸蛋白激酶型受体家族 细胞因子受体超家族细胞因子受体超家族 丝丝/苏氨酸蛋白苏氨酸蛋白激酶型受体家族激酶型受体家族 死亡受体家族死亡受体家族 离子通道型受体离子通道型受体 黏附分子黏附分子GPCR(G p
4、rotein coupled receptor)又称又称7 7次跨膜受体次跨膜受体 (一一)膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路1.G1.G蛋白耦联受体蛋白耦联受体配体配体:多种激素、神多种激素、神经递质、神经肽、趋经递质、神经肽、趋化因子、前列腺素以化因子、前列腺素以及光、气味等。及光、气味等。此通路在细胞的代谢和组织器官功能调控中发挥重此通路在细胞的代谢和组织器官功能调控中发挥重要作用,并介导多种药物的作用要作用,并介导多种药物的作用。G蛋白由蛋白由、三个亚基组成。三个亚基组成。G亚基可分为亚基可分为Gs s、Gi i、Gq q、G1212四个亚家族。四个亚家族。1.G
5、PCR1.GPCR介导信号转导通路介导信号转导通路G蛋白功能的循环模式图蛋白功能的循环模式图激活激活G蛋白能以下信号转导通路蛋白能以下信号转导通路1.GPCR1.GPCR介导信号转导通路介导信号转导通路(1)(1)腺苷环化酶腺苷环化酶(AC)(AC)途径途径:AC活性受控于活性受控于G蛋白蛋白,与其偶联与其偶联G蛋白有蛋白有Gs和和Gil通过刺激型通过刺激型G蛋白蛋白(Gs),激活激活AC,引发引发cAMP-PKA通路。通路。PKA 能使多种蛋白磷酸化,并调能使多种蛋白磷酸化,并调节其功能。节其功能。l通过抑制型通过抑制型G蛋白蛋白(Gi),抑制抑制AC 活性,导致活性,导致cAMP水平降低,
6、出现与水平降低,出现与Gs 相反的效应。相反的效应。肾上腺素能受体肾上腺素能受体腺苷环化酶腺苷环化酶cAMPPKA靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化靶基因靶基因转转 录录 2肾上腺素能受体肾上腺素能受体GSGi(+)()磷酸化转录因磷酸化转录因子子,使其与靶使其与靶基因基因DNA结合结合磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶 Ca2+通道通道1.GPCR1.GPCR介导信号转导通路介导信号转导通路(2)(2)通过通过GqGq蛋白激活磷脂酶蛋白激活磷脂酶C(PLC)C(PLC)产生双信使产生双信使 Gq能激活细胞膜上的能激活细胞膜上的PLC,催化质膜,催化质膜PIP2水水解,产生双信使解,产生双信使DAG和和IP3 l
7、DAG-PKC途径途径:DAG能激活能激活PKC,PKC可通可通过多种机制促进基因表达和细胞增殖。过多种机制促进基因表达和细胞增殖。PKC还能使血管平滑肌还能使血管平滑肌Ca2+通道磷酸化,造成通道磷酸化,造成细胞外细胞外Ca2+内流。内流。lIP3-Ca2+途径途径:IP3 激活激活IP3 受体,促使细胞内受体,促使细胞内Ca2+释放。释放。Ca2+还能激活钙调蛋白依赖性蛋白还能激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶(CaM-K).靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化Ca2+释放释放激活激活CaM-K增加平滑肌和增加平滑肌和心肌收缩力心肌收缩力磷酸化磷酸化转录因子转录因子基因基因转录转录VSMC膜膜 Ca2+通
8、道磷酸化通道磷酸化,使使胞外胞外Ca2+内流内流PKCl激活激活PLA2:促进花生四烯酸代谢促进花生四烯酸代谢,产生产生前列腺素、白三烯、前列腺素、白三烯、TXA2等。等。l激活激活PLD:产生磷脂酸、胆碱产生磷脂酸、胆碱。1.GPCR介导的细胞信号转导通路介导的细胞信号转导通路(3)G(3)G蛋白蛋白-其它磷脂酶途径其它磷脂酶途径:1.GPCR介导的细胞信号转导通路介导的细胞信号转导通路(4)PI-3K-PKB(4)PI-3K-PKB通路通路多种多种GPCR与配体结合后,还能直接或间接地与配体结合后,还能直接或间接地调节离子通道的活性,从而参与对神经和心血调节离子通道的活性,从而参与对神经和
9、心血管组织的功能调节。管组织的功能调节。1.GPCR介导的细胞信号转导通路介导的细胞信号转导通路(5)(5)离子通道途径离子通道途径 2.2.受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶(RTK)(RTK)途径途径:(一一)膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路受体的结构受体的结构特征是胞内特征是胞内区含区含 PTK此途径在细胞生长、分化、代谢及机体的生长发育此途径在细胞生长、分化、代谢及机体的生长发育中发挥重要作用中发挥重要作用,并和肿瘤发生有密切关系。并和肿瘤发生有密切关系。受体家族受体家族 20个成员个成员 包括包括IR、GFR、同、同源性癌基源性癌基 因产物等因产物等 包括细胞因子受
10、体超家族、淋巴细胞抗原受体等。包括细胞因子受体超家族、淋巴细胞抗原受体等。此途径大多数参与调节造血、免疫和炎症反应。此途径大多数参与调节造血、免疫和炎症反应。3.3.与与PTKPTK连接的受体连接的受体:(一一)膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路 4.4.丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体(一一)膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路其家族有近其家族有近 20 个成个成员员,受体共同特征是受体共同特征是细胞内区都有细胞内区都有PSTK配体配体:TGF家家族族,活化素家族活化素家族 骨形态发生蛋白骨形态发生蛋白作用作用:调节靶基因转录调节靶基因
11、转录 5.5.肿瘤坏死因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族(一一)膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路TNFR 家族有十家族有十几个成员,了解几个成员,了解最多的是作为最多的是作为死死亡受体亡受体家族成员家族成员 6.6.离子通道型受体离子通道型受体(一一)膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路分为:质膜的和胞内的分为:质膜的和胞内的配体门控性离子通道一、受体介导的信号转导通路一、受体介导的信号转导通路(二二)核受体介导的信号转导通路核受体介导的信号转导通路核受体核受体(nuclear receptor):本质上为配体依赖:本质上为配体依赖的转录调节因子,均为
12、单亚基。结构特征:的转录调节因子,均为单亚基。结构特征:配体配体:为脂溶性分子,包括甾体激素、甲状腺:为脂溶性分子,包括甾体激素、甲状腺素、维甲酸、素、维甲酸、1,25(OH)2D3等。等。(二二)核受体介导的信号转导通路核受体介导的信号转导通路二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式第一节第一节 信号转导系统概述信号转导系统概述(一一)通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白的活性通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白的活性l信号转导通路中被激活的信号转导通路中被激活的蛋白激酶蛋白激酶或或磷酸酶磷酸酶能通过对各种能通过对各种效应蛋白效应蛋白进行可逆的进行可逆的磷
13、酸化修磷酸化修饰饰,快速调节它们的活性和功能。,快速调节它们的活性和功能。l磷酸化修饰还可导致磷酸化修饰还可导致转录因子活化转录因子活化(二二)通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应第二节第二节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制 可以发生在可以发生在配体、受体及受体后信号通路的配体、受体及受体后信号通路的任何一个环节任何一个环节,从而造成与这种信号转导相关的,从而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍,并由此引起疾病。细胞代谢和功能障碍,并由此引起疾病。理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以
14、导致信号转导的异常。导致信号转导的异常。信号转导异常发生的环节信号转导异常发生的环节l配体产生减少或配体的拮抗因素过多配体产生减少或配体的拮抗因素过多 不能充分激活相应信号转导通路,影响细胞的功能。不能充分激活相应信号转导通路,影响细胞的功能。如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。l配体产生过多配体产生过多 使受体和信号通路过度激活使受体和信号通路过度激活,导致细胞功能和代谢紊乱。导致细胞功能和代谢紊乱。如:促甲状腺激素如:促甲状腺激素甲亢。甲亢。谷氨酸谷氨酸NMDA过度激活过度激活Ca内流内流兴奋性毒性兴奋性毒性l病理情况的神经内分泌
15、改变病理情况的神经内分泌改变,造成信号转导改变。造成信号转导改变。l配体产生异常还能使信号转导继发性改变。配体产生异常还能使信号转导继发性改变。第二节第二节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常(一一)体内神经和体液因子分泌异常增多或减少体内神经和体液因子分泌异常增多或减少lToll样受体样受体(Toll like receptor,TLR)lLPS受体受体(TLR4+CD14+MD-2复合物复合物)激活转录因子激活转录因子NF-B调节基因表达,参与炎症反应调节基因表达,参与炎症反应激活多种磷脂酶信号转导通路激活多种磷脂酶信号转导
16、通路产生脂质炎症介质产生脂质炎症介质激活激活 JNK和和 P38MAPK 基因表达基因表达炎症细胞因子炎症细胞因子(二二)病理性或损伤性刺激病理性或损伤性刺激一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常1.1.病原体及其产物的刺激病原体及其产物的刺激免疫反应免疫反应炎症反应炎症反应病原体及病原体及其产物其产物病原体病原体受体受体激活信号激活信号转导通路转导通路IL-2,6,8 TNFIFN-GM-CSF2.2.导致细胞损伤的理化刺激导致细胞损伤的理化刺激 DNA损伤刺激损伤刺激,如紫外线、离子射线、活如紫外线、离子射线、活性氧性氧;DNA 非损伤性刺激,如缺氧、创伤、营非损伤性刺激,如缺氧、创
17、伤、营养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。细胞通过不同方式识别这些刺激信号,诱细胞通过不同方式识别这些刺激信号,诱发细胞内多种信号转导通路。发细胞内多种信号转导通路。如多种应激原能激活如多种应激原能激活JNK和和 P38MAPK 通通路,导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改路,导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改变,对细胞产生保护作用。但应激原过强,可变,对细胞产生保护作用。但应激原过强,可损伤细胞,诱导凋亡或坏死。损伤细胞,诱导凋亡或坏死。(二二)病理性或损伤性刺激病理性或损伤性刺激一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常l原因原因:基因突变、免疫学因素、
18、继发性改变基因突变、免疫学因素、继发性改变(一)受体异常l 基因突变基因突变受体功能异常受体功能异常受体数量改变受体数量改变失活性突变失活性突变激活性突变激活性突变与配体结合功能与配体结合功能受体激酶的活性受体激酶的活性核受体转录功能核受体转录功能或或功能功能功能功能第二节第二节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常(1)(1)受体缺陷导致的疾病受体缺陷导致的疾病l受体数量减少或功能丧失受体数量减少或功能丧失,靶细胞对配体不敏感靶细胞对配体不敏感l激素抵抗征激素抵抗征:患者体内相应激素水平并无明显降患者体内相应激素水平
19、并无明显降低低,但表现出该激素减少的症状和体征。但表现出该激素减少的症状和体征。l家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症:肾小管上皮细胞膜上的肾小管上皮细胞膜上的V2R减少或功能缺陷所致。减少或功能缺陷所致。l雄激素抵抗症:雄激素抵抗症:AR减少和失活性突变所致。表减少和失活性突变所致。表现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。(一一)受体异常受体异常1.1.遗传性受体病遗传性受体病家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症(2)(2)受体过度激活导致的疾病受体过度激活导致的疾病l某些某些受体过度表达受体过度表达或或受体功能获得性突变受体功能获得性突变,使,使细胞内
20、特定信号转导通路过度激活。细胞内特定信号转导通路过度激活。l功能获得性突变功能获得性突变:基因突变使受体成为异常的:基因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态不受控制的激活状态,又称为又称为组成型激活突变组成型激活突变。l如如TSHR受体激活型突变导致的甲亢受体激活型突变导致的甲亢 (一一)受体异常受体异常1.1.遗传性受体病遗传性受体病Plummer 病、病、常染色体常染色体遗传的甲亢、遗传的甲亢、先天性甲先天性甲亢发现亢发现TSHR激活型突变激活型突变(一一)受体异常受体异常2.2.自身免疫自身免疫性受体病性受体病l 体内产生了针对自身受体的抗体所致体内产生了针对自身受体的抗体所致 l 受
21、体抗体的产生机制受体抗体的产生机制:尚未阐明尚未阐明l 抗受体抗体的类型抗受体抗体的类型:(1)(1)阻断型抗体阻断型抗体:与受体结合后可阻断受体与配体结合,从而与受体结合后可阻断受体与配体结合,从而阻断受体介导的信号转导通路和效应,导致阻断受体介导的信号转导通路和效应,导致靶细胞的功能低下。靶细胞的功能低下。(2)(2)刺激型抗体刺激型抗体:可模拟信号分子或配体的作用,激活特定的可模拟信号分子或配体的作用,激活特定的信号转导通路,使靶细胞的功能亢进。信号转导通路,使靶细胞的功能亢进。自身免疫性甲状腺病发病机制自身免疫性甲状腺病发病机制重症肌无力的发病机制抗抗 n-Achn-Ach受体抗体受体
22、抗体阻断阻断Ach与与受体的结合受体的结合(一一)受体异常受体异常3.3.继发性继发性性受体病性受体病l当体内配体浓度发生明显而持续性变化时,可当体内配体浓度发生明显而持续性变化时,可以改变以改变自身受体自身受体或或其它受体其它受体的数量和亲和力。的数量和亲和力。l受体数量减少称受体数量减少称向下调节向下调节(down-regulation)l受体数量增多称受体数量增多称向上调节向上调节(up-regulation)。l配体对受体的调节,具有配体浓度和时间依赖配体对受体的调节,具有配体浓度和时间依赖性以及可逆性。性以及可逆性。l已知多种与配体结合的膜受体会被细胞已知多种与配体结合的膜受体会被细
23、胞内化内化或或内吞内吞,内吞的受体部分被降解内吞的受体部分被降解,剩余受体再循环。剩余受体再循环。(一一)受体异常受体异常3.3.继发性继发性性受体病性受体病l因此,在高浓度激动剂长时间作用下,膜受体因此,在高浓度激动剂长时间作用下,膜受体内吞降解可导致受体数量减少,使靶细胞对激内吞降解可导致受体数量减少,使靶细胞对激动剂的敏感性降低。动剂的敏感性降低。l靶细胞对配体反应性改变会影响细胞的代谢和靶细胞对配体反应性改变会影响细胞的代谢和功能,并可导致疾病的发生或促进疾病发展。功能,并可导致疾病的发生或促进疾病发展。如心衰时如心衰时受体下调能促进心力衰竭的发展受体下调能促进心力衰竭的发展l受体的调
24、节性变化还与机体对药物敏感性有关受体的调节性变化还与机体对药物敏感性有关二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常(二二)受体后的信号转导通路成分异常受体后的信号转导通路成分异常l 基因突变所致基因突变所致见于遗传病或肿瘤见于遗传病或肿瘤l 配体异常或病理性刺激配体异常或病理性刺激:如霍乱如霍乱 第三节第三节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例v 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病v 肿瘤肿瘤v 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰(一一)胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病第三节第三节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例糖尿病糖尿病型型型型
25、胰岛素降低所致胰岛素降低所致(胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病)靶细胞对胰岛素不敏感靶细胞对胰岛素不敏感(胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病)胰岛素受体、受体后信号转胰岛素受体、受体后信号转导通路、靶蛋白改变所致导通路、靶蛋白改变所致l包括包括 Leprechaunism综合征、综合征、Rabson-Mendenhall综合征和综合征和A型胰岛素抵抗症。型胰岛素抵抗症。l临床特征临床特征:有家族史,高血糖和高胰岛素血症有家族史,高血糖和高胰岛素血症,黑色棘皮及多毛症黑色棘皮及多毛症,面容丑陋。面容丑陋。l发病机制发病机制:IR基因突变基因突变IR异常异常靶细胞对胰岛素反应丧失靶细胞对胰岛
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