cha3药物的杂质检查.课件.ppt
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1、 药物分析 第三章 药物的杂质检查212:04第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查&3.1 概述概述&3.2 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法&3.3 特殊杂质的检查方法特殊杂质的检查方法 第三章 药物的杂质检查312:04概 述3.1 概述概述 检查检查F有效性有效性:以动物实验为基础,最终以临床疗效来评价;:以动物实验为基础,最终以临床疗效来评价;安全性安全性:热原检查、毒性试验、刺激性试验、过敏试验、:热原检查、毒性试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查等。升压或降压物质检查等。F纯度要求纯度要求:对各类杂质的检查;:对各类杂质的检查;F制剂通则制剂通则:含量均匀性,溶
2、出度、释放度、装量差异、:含量均匀性,溶出度、释放度、装量差异、生物利用度的均一性;生物利用度的均一性;第三章 药物的杂质检查412:04一、药物的纯度与要求一、药物的纯度与要求药物的纯度药物的纯度 指药物纯净程度,反映了药物质量的指药物纯净程度,反映了药物质量的优劣优劣。概 述含量测定杂质检查理化常数外观性状结构药物纯度F药物纯度从用药药物纯度从用药安全安全、有效有效和和对药物对药物稳定性稳定性等方面考虑;等方面考虑;F考虑杂质的考虑杂质的生理作用生理作用;药物合格不合格化学试剂不化学试剂不能代替药品!能代替药品!第三章 药物的杂质检查512:04药物的杂质药物的杂质 指药物中存在的指药物中
3、存在的无治疗作用无治疗作用或或影响药物的稳定性和影响药物的稳定性和疗效疗效,甚至对,甚至对人体健康有害人体健康有害的物质。的物质。药物的纯度与要求COOHOH+CH3COOCOCH3COOHOCOCH3+CH3COOH浓浓H H2 2S SO O4 47075例:例:乙酰水杨酸乙酰水杨酸 水杨酸水杨酸 第三章 药物的杂质检查612:04二、杂质的来源二、杂质的来源在在贮藏过程贮藏过程中引入中引入合成过程中,原料不纯;有一部分原料没有反应完全;反应中间产物和副产物在精制时没有除净;在制成制剂的过程中,产生新的杂质;制剂生产过程中所用溶剂、试剂的残留;与生产器皿接触引入杂质;受外界条件的影响,发生
4、水解、氧化、分解、聚合、异构化、发霉等变化。由由生产过程生产过程中引入中引入概 述 第三章 药物的杂质检查712:04例:例:COOHOHCOOHOCOCH3+CH3COOHH H2 2O O乙酰水杨酸乙酰水杨酸 水杨酸水杨酸 氧氧化化CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3二羟乙基过氧化物二羟乙基过氧化物(有毒)(有毒)麻醉乙醚麻醉乙醚OHH3CHN(CH3)2OHCONH2OOOHOHOHABCD pH26 OHCONH2OOOHOHOH(CH3)2NOHH3CHABCD 例:例:例:例:差向四环素差向四环素(毒性高、活性低)(毒性高、活性低)
5、四环素四环素杂质的来源与种类 第三章 药物的杂质检查812:04按按理化性质理化性质分类分类按按毒性毒性分类分类按按来源来源分类分类无机杂质、有机杂质、残留溶剂无机杂质、有机杂质、残留溶剂普通杂质(信号杂质)普通杂质(信号杂质)毒性杂质(有害杂质)毒性杂质(有害杂质)一般杂质一般杂质、特殊杂质特殊杂质一般杂质一般杂质 是指在自然界中分布较广泛,在多种药物的生产和是指在自然界中分布较广泛,在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。贮藏过程中容易引入的杂质。特殊杂质特殊杂质 是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。杂质的来源与种类三、杂质的种类三、
6、杂质的种类 第三章 药物的杂质检查912:04四、杂质的限量四、杂质的限量杂质限量杂质限量 是指药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几是指药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几或百万分之几(或百万分之几(ppm)来表示。)来表示。100%杂质最大允许量杂质限量%供试品量杂质的量杂质的量 杂质限量杂质限量合格合格不合格不合格杂质的量杂质的量概 述 第三章 药物的杂质检查1012:04杂质限量检查方法分为:杂质限量检查方法分为:标准对照法标准对照法、灵敏度法灵敏度法、比较法比较法 标准对照法标准对照法杂质杂质对照对照品品或或纯品纯品溶液溶液供供试试品品溶溶液液在相同条件下处理在相同条件下处
7、理 平行操作平行操作 比较结果比较结果 颜色颜色比色比色浑浊浑浊比浊比浊色斑色斑比较色斑比较色斑特点:特点:F不需知道杂质的准确含量;不需知道杂质的准确含量;F必须有对照品或是纯品。必须有对照品或是纯品。杂质的限量 第三章 药物的杂质检查1112:04杂质限量检查方法分为:杂质限量检查方法分为:标准对照法标准对照法、灵敏度法灵敏度法、比较法比较法 标准对照法标准对照法 100%标准溶液的浓度 标准溶液的体积杂质限量%供试品量 100%CVL%S例1:中国药典规定检查砷盐时,应取标准砷溶液2.0ml2.0ml(每每1ml1ml相当于相当于1ug1ug的的AsAs)制备的标准砷斑,今依法检查溴化钠
8、中的砷盐,规定含砷量不得超过0.0004%0.0004%,问应取供试品多少克?66.1 10/2.00.54 10CVg mlmlSgL杂质的限量 第三章 药物的杂质检查1212:04杂质限量检查方法分为:杂质限量检查方法分为:标准对照法标准对照法、灵敏度法灵敏度法、比较法比较法 标准对照法标准对照法 100%标准溶液的浓度 标准溶液的体积杂质限量%供试品量 100%CVL%S例2:检查对乙酰氨基酚中的氯化物,取对乙酰氨基酚2.0g,加水100ml,加热溶解,冷却,滤过,取滤液25ml,依法检查氯化物,所产生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml(每每1ml相当于相当于10ug的的Cl-)制成的对照
9、液比较,不得更浓,问氯化物的限量?610/105.0%100%100%0.01%25S2.0100C Vug mlmlLmlgml杂质的限量 第三章 药物的杂质检查1312:04杂质限量检查方法分为:杂质限量检查方法分为:标准对照法标准对照法、灵敏度法灵敏度法、比较法比较法 灵敏度法灵敏度法供供试试品品溶溶液液特点:特点:F以该检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量以该检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量F不需对照品不需对照品 试剂试剂无无正反应正反应合格合格 有有正反应正反应不不合格合格 杂质的限量 第三章 药物的杂质检查1412:04杂质限量检查方法分为:杂质限量检查方法分为:标准对照法标准
10、对照法、灵敏度法灵敏度法、比较法比较法 比较法比较法供试品供试品 测定特定的待检杂质的参数测定特定的待检杂质的参数 如:测定如:测定A A、pHpH值等值等 结果结果规定的限量规定的限量 特点:不需要对照品特点:不需要对照品 杂质的限量 第三章 药物的杂质检查1512:04一般杂质的检查方法3.2 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法氯化物检查法氯化物检查法硫酸盐检查法硫酸盐检查法重金属检查法重金属检查法溶液颜色检查法溶液颜色检查法铁盐检查法铁盐检查法砷盐检查法砷盐检查法易炭化物检查法易炭化物检查法溶液澄清度检查法溶液澄清度检查法干燥失重测定法干燥失重测定法残留溶剂测定法残留溶剂测定法炽灼残渣
11、检查法炽灼残渣检查法水分测定法水分测定法 第三章 药物的杂质检查1612:04(一)原理(一)原理ClAgAgCl 3HNO(白色浑浊)一、氯化物检查法一、氯化物检查法(二)(二)操作操作(标准对照法)(标准对照法)供试品供试品溶液溶液标准标准NaCl溶液溶液稀稀HNO310mlH2O稀稀HNO310mlH2O40ml40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml50ml 暗处放置暗处放置5min 暗处放置暗处放置5min一般杂质的检查方法 第三章 药物的杂质检查1712:04供试供试品溶品溶液液标准标准NaCl溶液溶液稀稀HNO310mlH2O稀稀HNO310mlH2O40ml
12、40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml50ml 暗处放置暗处放置5min 暗处放置暗处放置5min(三)(三)注意事项及讨论注意事项及讨论1.条件条件 纳氏比色管应配对纳氏比色管应配对 ;氯化物检查法 第三章 药物的杂质检查1812:04供试供试品溶品溶液液标准标准NaCl溶液溶液稀稀HNO310mlH2O稀稀HNO310mlH2O40ml40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml50ml 暗处放置暗处放置5min 暗处放置暗处放置5min(三)(三)注意事项及讨论注意事项及讨论1.条件条件 纳氏比色管应配对纳氏比色管应配对 ;酸性酸性条件条件稀硝酸稀硝
13、酸;F可以加速氯化银的生成;可以加速氯化银的生成;F产生较好的乳浊;产生较好的乳浊;F可避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀。可避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀。氯化物检查法 第三章 药物的杂质检查1912:04供试供试品溶品溶液液标准标准NaCl溶液溶液稀稀HNO310mlH2O稀稀HNO310mlH2O40ml40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml50ml 暗处放置暗处放置5min 暗处放置暗处放置5min(三)(三)注意事项及讨论注意事项及讨论1.条件条件 纳氏比色管应配对纳氏比色管应配对 ;酸性酸性条件条件稀硝酸稀硝酸;稀释到稀释到40ml40ml后加硝酸银试液;
14、后加硝酸银试液;F使生成白色浑浊而不是白色沉淀使生成白色浑浊而不是白色沉淀 氯化物检查法 第三章 药物的杂质检查2012:04供试供试品溶品溶液液标准标准NaCl溶液溶液稀稀HNO310mlH2O稀稀HNO310mlH2O40ml40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml50ml 暗处放置暗处放置5min 暗处放置暗处放置5min(三)(三)注意事项及讨论注意事项及讨论1.条件条件 纳氏比色管应配对纳氏比色管应配对 ;酸性酸性条件条件稀硝酸稀硝酸;稀释到稀释到40ml40ml后加硝酸银试液;后加硝酸银试液;暗处放置暗处放置 ;比浊方法:比浊方法:黑色黑色背景,背景,自上而下自
15、上而下的观察的观察 ;平行平行操作。操作。氯化物检查法 第三章 药物的杂质检查2112:04反复过滤反复过滤至澄清至澄清H2O(三)(三)注意事项及讨论注意事项及讨论2.供试品溶液供试品溶液不澄清不澄清时的处理方法时的处理方法过滤过滤3.供试品溶液供试品溶液有色有色时的处理方法时的处理方法内消色法内消色法/外消色法外消色法稀稀HNO3H2OAgNO31ml 暗处放置暗处放置10min标准标准NaCl溶液溶液AgNO31mlH2O无无Cl-暗处放置暗处放置5min 暗处放置暗处放置5min50ml50ml内消色法内消色法2倍量的倍量的供试品供试品氯化物检查法 第三章 药物的杂质检查2212:04
16、(三)(三)注意事项及讨论注意事项及讨论3.供试品溶液供试品溶液有色有色时的处理方法时的处理方法内消色法内消色法/外消色法外消色法外消色法外消色法 向供试品溶液中加入某种试剂,使供试品溶液的向供试品溶液中加入某种试剂,使供试品溶液的颜色褪去颜色褪去或与对照品溶液或与对照品溶液颜色相同颜色相同后再依法检查。后再依法检查。4.供试品溶液供试品溶液显碱性显碱性时的处理方法时的处理方法F先先中和中和为中性后再检查;为中性后再检查;F避免避免硝酸银在碱性条件下硝酸银在碱性条件下生成生成氢氧化银和氧化银氢氧化银和氧化银。5.预先排除干扰物。预先排除干扰物。氯化物检查法 第三章 药物的杂质检查2312:04
17、(一)原理(一)原理二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法(二)(二)操作操作(标准对照法)(标准对照法)供试品供试品溶液溶液标准标准K2SO4溶液溶液H2OH2O25%BaCl2 5ml25%BaCl2 5mlH2OH2O50ml50ml放置放置10min放置放置10minHCl2-244SOBaBaSO(白色浑浊)40ml40ml稀稀HCl 2ml稀稀HCl 2ml一般杂质的检查方法 第三章 药物的杂质检查2412:04(三)(三)注意事项及讨论注意事项及讨论1.条件条件 纳氏比色管应配对纳氏比色管应配对 ;酸性酸性条件条件稀盐酸稀盐酸;比浊方法:比浊方法:黑色黑色背景,背景,自上而下自上而下的
18、观察的观察 ;平行平行操作。操作。2.供试品溶液供试品溶液不澄清不澄清时的处理方法时的处理方法过滤过滤3.供试品溶液供试品溶液有色有色时的处理方法时的处理方法内消色法内消色法/外消色法外消色法硫酸盐检查法 第三章 药物的杂质检查2512:04过硫酸铵过硫酸铵 50mg过硫酸铵过硫酸铵 50mg(一)原理(一)原理三、铁盐检查法三、铁盐检查法(二)(二)操作操作(标准对照法)(标准对照法)供试品供试品溶液溶液标准标准铁溶铁溶液液H2OH2O30%硫氰酸铵硫氰酸铵 3ml30%硫氰酸铵硫氰酸铵 3mlH2OH2O50ml50ml25ml25ml稀稀HCl 4ml稀稀HCl 4ml33nSCN n稀
19、HClnFeFe SCN红色配合物n=16 35ml35ml一般杂质的检查方法 第三章 药物的杂质检查2612:04(三)(三)注意事项及讨论注意事项及讨论供试供试品溶品溶液液标准标准铁溶铁溶液液H2OH2O25ml25ml过硫酸铵过硫酸铵 50mg过硫酸铵过硫酸铵 50mg稀稀HCl 4ml稀稀HCl 4ml35ml35ml30%硫氰酸铵硫氰酸铵 3ml30%硫氰酸铵硫氰酸铵 3mlH2OH2O50ml50ml纳氏比色管应配对;纳氏比色管应配对;酸性酸性条件条件稀盐酸稀盐酸加加过硫酸铵过硫酸铵氧化剂:氧化剂:加加过量硫氰酸铵过量硫氰酸铵 比色方法:比色方法:白色白色的背景上,的背景上,自上而
20、下自上而下的观察。的观察。F稀盐酸可以防止铁盐水解稀盐酸可以防止铁盐水解F氧化供试品中氧化供试品中 Fe2+生成生成Fe3+;F防止光线使硫氰酸铁还原或分解退色。防止光线使硫氰酸铁还原或分解退色。F增加生成的配合物的稳定性,提高灵敏度;增加生成的配合物的稳定性,提高灵敏度;F消除消除Cl-、PO43-、SO42-等离子与铁盐形成配合物的干扰。等离子与铁盐形成配合物的干扰。铁盐检查法 第三章 药物的杂质检查2712:04四、重金属检查法四、重金属检查法重金属重金属 指在指在实验条件实验条件下能与下能与硫代乙酰胺硫代乙酰胺或或硫化钠硫化钠作用显色的作用显色的金属杂质。金属杂质。Pb第一法第一法第四
21、法第四法重金属含量低的药物重金属含量低的药物(2(25g)5g)第三法第三法使用范围使用范围微孔滤膜法微孔滤膜法硫化钠法硫化钠法溶于碱性水溶液而难于溶于稀酸或溶于碱性水溶液而难于溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物在稀酸中生成沉淀的药物方法方法硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法溶于水、稀酸、乙醇的药物溶于水、稀酸、乙醇的药物炽灼后的硫代乙炽灼后的硫代乙酰胺法酰胺法含芳环、杂环以及难溶于水、含芳环、杂环以及难溶于水、乙醇乙醇的药物的药物第二法第二法一般杂质的检查方法 第三章 药物的杂质检查2812:04第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法 H2PbSHSHPb22黄色至棕黑色混悬液黄色至棕黑色混悬液(一)原
22、理(一)原理(二)(二)操作操作(标准对照法)(标准对照法)pH3.5322322CH CSNHH OCH CONHH S醋酸盐缓冲液 供试品供试品溶液溶液标准标准铅溶铅溶液液H2O醋酸盐醋酸盐buffer(pH3.5)2mlH2O醋酸盐醋酸盐buffer(pH3.5)2ml25ml25ml硫代乙酰胺硫代乙酰胺 2ml摇匀放置摇匀放置2min硫代乙酰胺硫代乙酰胺 2ml摇匀放置摇匀放置2min重金属检查法 第三章 药物的杂质检查2912:04(三)(三)注意事项及讨论注意事项及讨论1.条件条件 用用Pb(NO3)2先配制贮备液,并加入先配制贮备液,并加入硝酸硝酸防止铅盐防止铅盐的的水解水解,临
23、用前稀释;,临用前稀释;醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液(pH 3.5)硫代乙酰胺硫代乙酰胺试液试液;平行平行操作;操作;比色方法:比色方法:白色白色背景,背景,自上而下自上而下的观察的观察;重金属检查法硫代乙酰胺法 第三章 药物的杂质检查3012:042.供试品溶液供试品溶液有色有色时的处理方法时的处理方法外消色法外消色法/内内消色法消色法外消色法外消色法F 用用稀焦糖溶液稀焦糖溶液调节对照管颜色与样品管颜色一致。调节对照管颜色与样品管颜色一致。F 用对测定不干扰的用对测定不干扰的指示剂指示剂调节对照管颜色与样品调节对照管颜色与样品管颜色一致。管颜色一致。内消色法内消色法重金属检查法硫代乙酰胺法 第
24、三章 药物的杂质检查3112:043.干扰物的排除方法干扰物的排除方法 高铁盐(高铁盐(Fe3+)F 供试品中微量高价供试品中微量高价Fe3+存在存在 F 供试品为铁盐(大量的供试品为铁盐(大量的Fe3+)药物本身能生成不溶性硫化物药物本身能生成不溶性硫化物加入掩蔽剂加入掩蔽剂 323H S2FeS2FeS6H VitC 或盐酸羟胺3+2+FeFe 236FeHFeCl HCl (乙醚层)重金属检查法硫代乙酰胺法 第三章 药物的杂质检查3212:04第二法第二法 炽灼后的硫代乙酰胺法炽灼后的硫代乙酰胺法(一)原理(一)原理 供试品在供试品在500-600炽灼破坏后,加炽灼破坏后,加HNO3加热
25、处理,加热处理,再按第一法进行检查。再按第一法进行检查。(二)(二)操作操作324500 6002HNOH SOml缓缓炽灼放冷24坩埚中蒸干H O 15mlHCl 2ml高温炉蒸干氨试液供试品炭化H SO 除尽放冷完全灰化中性第一法检查 0.5-1.0重金属检查法 第三章 药物的杂质检查3312:04(三)(三)注意事项及讨论注意事项及讨论 HNO3处理后必须蒸干除尽氧化氮;处理后必须蒸干除尽氧化氮;炽灼温度:炽灼温度:500600;含钠盐或氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚含钠盐或氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿。或硬质玻璃蒸发皿。重金属检查法炽灼后硫代乙酰胺法 第三章 药物
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