ASCO晚期非小细胞肺癌研究进展课件.ppt

1、 ASCO晚期非小细胞肺癌研究进展一线治疗比较厄洛替尼与卡铂联合吉西他滨一线治疗EGFR突变阳性的中国晚期NSCLC患者的III期研究：OPTIMAL的总生存结果Zhou CC,et al.2012 ASCO Abstract 7520.OPTIMAL：研究设计与最初报告的结果厄洛替尼厄洛替尼(n=83)卡铂卡铂+吉西他滨吉西他滨(n=82)复发或晚期复发或晚期IIIB/IV期期NSCLC EGFR基因敏感突变基因敏感突变 既往未化疗既往未化疗 ECOG PS 0-2 N=165主要终点主要终点PFSR男性：男性：40%吸烟：吸烟：30%腺癌：腺癌：87%中位中位PFS(月月)厄洛替尼厄洛替尼

2、13.1吉西他滨吉西他滨+卡卡铂铂4.6HR=0.1695%CI=0.10-0.26P0.000110080604020005101520厄洛替尼厄洛替尼(n=82)吉西他滨联合卡铂吉西他滨联合卡铂(n=72)时间时间(月月)PFS(%)OPTIMAL：OS051015202530354000.20.40.60.81.0时间时间(月月)OS(%)厄洛替尼厄洛替尼(n=82)：中位：中位22.69个月个月吉西他滨吉西他滨/卡铂卡铂(n=72)：中位：中位28.85个月个月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915OPTIMAL：化疗组后续接受TKI的OS分析00.20.40.6

3、0.8010201.04030时间时间(月月)OS接受接受TKI(n=51)：中位：中位31.44个月个月不接受不接受TKI(n=21)：中位：中位11.66个月个月P0.0001OPTIMAL：研究结论OS缺乏统计学显著性差异的原因可能在于卡铂/吉西他滨组后续有较高比例的患者交叉接受EGFR-TKI研究后续治疗对OS影响补充分析提示厄洛替尼对于EGFR突变阳性患者的生存改善作出重要的贡献由于厄洛替尼在PFS、生活质量以及耐受性方面具有的显著性优势提示厄洛替尼应当成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗将继续随访总生存事件，当数据达到80%成熟度的时候计划进行下一次分析比较吉非替尼与顺

4、铂联合多西他赛一线治疗EGFR突变NSCLC患者的随机III期研究，WJTOG3405更新的总生存结果Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract 7521.WJTOG 3405：研究设计与最初报告的结果吉非替尼吉非替尼(n=88)顺铂顺铂+多西他赛多西他赛(n=89)局部晚期局部晚期/转移性转移性(IIIB/IV)或复发的或复发的NSCLC EGFR基因敏感突变基因敏感突变 既往未化疗既往未化疗(允许辅助允许辅助)ECOG PS 0-1 75岁岁(N=177)主要终点主要终点PFSR男性：男性：31%吸烟：吸烟：31%腺癌：腺癌：97%时间时间(月月)010203

5、0401.00.80.60.40.20.0无进展生存概率无进展生存概率吉非替尼吉非替尼顺铂顺铂+多西他赛多西他赛中位中位PFS(月月)9.26.3HR=0.48995%CI=0.336-0.710P90天)培美曲塞培美曲塞500mg/m2或多西他赛或多西他赛75mg/m2 d1+西妥昔单抗起始西妥昔单抗起始400mg/m2后后250mg/m2/w,每每3周方案，最多周方案，最多6个周期个周期培美曲塞培美曲塞500mg/m2或多西他赛或多西他赛75mg/m2 d1，每每3周方案，最多周方案，最多6个周期个周期 接受接受1次或次或1次以上次以上含铂化疗失败的复含铂化疗失败的复发发/进展的晚期进展的

6、晚期NSCLC(N=938)KPS:60100R培美曲塞组培美曲塞组 (n=605)；多西他赛组；多西他赛组(n=333)化疗每周期化疗每周期3周方案，最多周方案，最多6个周期个周期SELECT：基线特征培美曲塞培美曲塞+西妥昔单抗西妥昔单抗(n=301)培美曲塞培美曲塞(n=304)P值值性别：男性性别：男性/女性女性(%)42.5/57.538.2/61.80.2823平均年龄平均年龄(岁岁)62.864.00.1390种族种族(%)0.6881 白白/黑黑89.0/8.387.2/7.9 亚亚/西西/其他其他1.0/1.3/0.32.0/2.6/0.3KPS：60-70/80-100(%

7、)15.6/83.716.1/83.60.7507病理诊断：非鳞病理诊断：非鳞/鳞癌鳞癌(%)74.8/25.276.6/23.40.0555吸烟状态：正吸烟状态：正/曾曾/不不(%)34.2/59.5/6.031.3/62.2/5.6 0.7400SELECT：PFS(独立评审评估)时间时间(月月)培美曲塞培美曲塞(n=304)：中位：中位2.76个月个月培美曲塞培美曲塞+西妥昔单抗西妥昔单抗(n=301)：中位：中位2.89个月个月PFSHR=1.025495%CI=0.8699-1.2087P=0.75600.00.20.40.60.81.00122436486072SELECT：OS0

8、.00.20.40.60.81.00122436486072时间时间(月月)OS培美曲塞培美曲塞(n=304)：中位：中位7.79个月个月培美曲塞培美曲塞+西妥昔单抗西妥昔单抗(n=301)：中位：中位6.93个月个月HR=1.014895%CI=0.8568-1.2020P=0.8636SELECT：最佳肿瘤缓解情况(独立评审评估)培美曲塞培美曲塞+西妥昔单抗西妥昔单抗(n=301)培美曲塞培美曲塞(n=304)P值值ORR(%)6.64.30.2000 CR(%)0.00.0NA PR(%)6.64.30.2000DCR(%)52.248.00.3097SELECT：EGFR阳性与PFS(

9、独立评审评估)0.00.20.40.60.81.00122436486072时间时间(月月)培美曲塞培美曲塞(n=196)：中位：中位2.99个月个月培美曲塞培美曲塞+西妥昔单抗西妥昔单抗(n=200)：中位：中位3.02个月个月PFSHR=1.016595%CI=0.8307-1.2438P=0.8644SELECT：所有3/4/5级不良事件毒性毒性培美曲塞培美曲塞+西妥昔单抗西妥昔单抗(n=292)培美曲塞培美曲塞(n=289)P 贫血贫血(%)6.85.20.4862背痛背痛(%)5.11.70.0380脱水脱水(%)5.12.40.1265呼吸困难呼吸困难(%)11.012.10.69

10、80疲劳疲劳(%)11.38.00.2059全身肌肉无力全身肌肉无力(%)5.55.21.0000肺部感染肺部感染(%)6.86.91.0000中性白细胞数减少中性白细胞数减少(%)9.69.00.8866痤疮样皮疹痤疮样皮疹(%)10.60.00.0001栓塞事件栓塞事件(%)5.82.80.1003SELECT：研究结论在培美曲塞基础上增加西妥昔单抗未能改善既往含铂治疗复发或进展的NSCLC患者的PFS或OS根据组织学或EGFR染色强度进行分析后也没有发现培美曲塞基础上增加西妥昔单抗能够提高疗效西妥昔单抗组不良事件/严重不良事件更多，然而，与现有数据一致，没有发现新的不良事件正在计划开展H

11、-评分分析评估培美曲塞或舒尼替尼或培美曲塞联合舒尼替尼二线治疗晚期NSCLC的II期随机研究：CALGB 30704Heist RS,et al.2012 ASCO Abstract 7513.CALGB 30704：研究设计主要终点：18周PFS率次要终点：缓解率、OS、毒性分层因素：PS：0 vs.1 分期：IIIB vs.IV 性别：女 vs.男培美曲塞培美曲塞500mg/m2 d1(n=41)舒尼替尼舒尼替尼37.5mg/d d1-21(n=46)IIIB/IV期期NSCLC 一线化疗后进展一线化疗后进展 PS 0-1 N=128培美曲塞培美曲塞+舒尼替尼舒尼替尼(n=41)R目标入组

12、目标入组225例患者，但由于获益率降低，研究早期即被中止例患者，但由于获益率降低，研究早期即被中止CALGB 30704：基线特征培美曲塞培美曲塞(n=41)舒尼替尼舒尼替尼(n=46)培美曲塞培美曲塞+舒尼替尼舒尼替尼(n=41)男性男性(%)545454PS 0(%)323534IV期期(%)888393组织学类型组织学类型 腺癌腺癌(%)665766 鳞癌鳞癌(%)101515CALGB 30704：PFS中位PFS(月)P=0.3CALGB 30704：OS中位OS(月)培美曲塞培美曲塞 vs.舒尼替尼：舒尼替尼：HR=0.65;95%CI=0.38-1.13 培美曲塞培美曲塞 vs.

13、舒尼替尼舒尼替尼+培美曲塞：培美曲塞：HR=0.47;95%CI=0.27-0.82 三组间双侧三组间双侧P=0.0179CALGB 30704：毒性*排除疾病相关死亡排除疾病相关死亡培美曲塞培美曲塞(n=41)舒尼替尼舒尼替尼(n=46)培美曲塞培美曲塞+舒尼替尼舒尼替尼(n=41)血液学毒性血液学毒性3级级5854级级0195级级000总计总计12%21%36%非血液学毒性非血液学毒性3级级621214级级2335级级*011总计总计20%58%63%CALGB 30704：研究结论培美曲塞单药的安全性既优于舒尼替尼单药，也优于舒尼替尼联合培美曲塞与含舒尼替尼的两组相比，培美曲塞单药组的O

14、S显著更长，培美曲塞联合舒尼替尼组的OS最差吉西他滨/铂类一线治疗期间结合厄洛替尼治疗晚期NSCLC的一项安慰剂对照III期研究：FASTACT-IIMok T,et al.2012 ASCO Abstract 7519.FAST-ACT II：研究设计治疗治疗治疗后治疗后筛选筛选安慰剂安慰剂厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d初治初治IIIB/IV期期 NSCLCECOG PS0-1(N=451)R11PDn 吉西他滨吉西他滨(D1、D8)n 顺铂或卡铂顺铂或卡铂(D1)4周期，最多周期，最多6周期周期n 安慰剂安慰剂(D15-D28)n 吉西他滨吉西他滨(D1、D8)n 顺铂或卡铂顺铂或卡铂(

15、D1)4周期，最多周期，最多6周期周期n 厄洛替尼厄洛替尼150mg/d(D15-D28)PD根据分期、组织学根据分期、组织学吸烟状态与化疗方案分层吸烟状态与化疗方案分层研究后研究后 主要终点主要终点：PFS 次要终点：次要终点：ORR、OS、生活质量、安全性、生活质量、安全性、生物标记物分析、生物标记物分析吉西他滨吉西他滨 1250mg/m2，顺铂，顺铂75mg/m2或卡铂或卡铂 AUC 5FAST-ACT II：PFS(主要终点)独立评审评估独立评审评估时间时间(月月)PFS厄洛替尼厄洛替尼(n=226)：中位：中位10.0个月个月安慰剂安慰剂(n=223)：中位：中位7.4个月个月HR=

16、0.5895%CI=0.46-0.72P0.00011.00.80.60.40.2 00481216202428FAST-ACT II：PFS分层分析0.20.40.61.00.57(0.46-0.70)0.48(0.36-0.61)0.94(0.61-1.43)0.33(0.23-0.47)0.81(0.63-1.05)0.72(0.49-1.07)0.52(0.41-0.66)0.52(0.26-1.03)0.57(0.46-0.71)0.50(0.39-0.64)0.90(0.60-1.33)0.80(0.56-1.15)0.87(0.58-1.31)0.39(0.28-0.53)0.5

17、6(0.45-0.69)0.67(0.30-1.50)全组全组(n=451)65岁岁(n=349)65岁岁(n=102)女性女性(n=179)男性男性(n=272)ECOG PS 0(n=118)ECOG PS 1(n=333)IIIB期期(n=45)IV期期(n=406)腺癌腺癌(n=342)非腺癌非腺癌(n=109)正吸烟正吸烟(n=131)曾吸烟曾吸烟(n=101)不吸烟不吸烟(n=219)吉西他滨吉西他滨/卡铂卡铂(n=413)吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂(n=35)厄洛替尼更好厄洛替尼更好安慰剂更好安慰剂更好HR(95%CI)FAST-ACT II：肿瘤缓解情况在出现客观缓解患者中，厄

18、洛替尼组的中位缓解持续时间显著长于安慰剂组 10.3个月 vs.5.6个月 HR=0.32;95%CI=0.21-0.50;P0.0001研究者评估研究者评估GCE(n=226)GCP(n=225)CR(%)11PR(%)4217ORR(%)43*18SD(%)3862DCR(%)8180PD(%)1617未评估未评估(%)44独立评审评估独立评审评估GCE(n=226)GCP(n=225)CR(%)00PR(%)43.815.6ORR(%)43.815.6SD(%)40.370.7DCR(%)84.186.2PD(%)9.37.1未评估未评估(%)6.66.7*P0.0001FAST-ACT

19、 II：安全性GCE(n=226)GCP(n=222)任何所有级别不良事件任何所有级别不良事件(%)100100 任何治疗相关的所有级别不良事件任何治疗相关的所有级别不良事件(%)9796 3级治疗相关不良事件级治疗相关不良事件(%)5549 5级不良事件，任何原因级不良事件，任何原因(%)53任何严重不良事件任何严重不良事件(%)3034 任何治疗相关的严重不良事件任何治疗相关的严重不良事件(%)1622因不良事件导致的剂量调整因不良事件导致的剂量调整/中断中断(%)6163 因治疗相关不良事件导致的剂量调整因治疗相关不良事件导致的剂量调整/中断中断(%)5756因不良事件导致的治疗中止因不

20、良事件导致的治疗中止(%)75 因治疗相关不良事件导致的治疗中止因治疗相关不良事件导致的治疗中止(%)25FAST-ACT II：不良事件GCE(n=226)GCP(n=222)所有所有(%)3级级(%)所有所有(%)3级级(%)血液毒性血液毒性中性粒细胞减少中性粒细胞减少50305026发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少1122白细胞减少白细胞减少188238血小板减少血小板减少23152414贫血贫血24125010非血液毒性非血液毒性皮疹样事件皮疹样事件726401腹泻腹泻313171丙氨酸氨基转移酶升高丙氨酸氨基转移酶升高7081口腔炎口腔炎12040乏力乏力251271恶心恶心

21、401410呕吐呕吐311311便秘便秘210210甲沟炎甲沟炎5000类类ILD事件事件1110FAST-ACT II：生活质量0.50.60.81.01.10.73(0.59-0.90)P=0.00350.77(0.61-0.96)P=0.01810.79(0.63-0.99)P=0.0364至生活质量至生活质量QOL恶化时间恶化时间至生活质量至生活质量TOI恶化时间恶化时间至症状进展时间至症状进展时间厄洛替尼更好厄洛替尼更好安慰剂更好安慰剂更好N=451HR(95%CI)FAST-ACT II：研究结论FASTACT-2研究达到了主要终点，证明一线含铂两药化疗期间结合厄洛替尼治疗较单纯化

22、疗显著延长晚期NSCLC患者的PFS 这些结果得到独立评审评估分析的验证 厄洛替尼显著提高客观缓解率 OS数据尚不成熟但可能受到吉西他滨/顺铂组较多患者后续交叉接受厄洛替尼治疗的影响在所有生活质量指标上，厄洛替尼组均有显著的生活质量获益正在对包括EGFR突变与ERCC1 IHC状态在内的生物标记物进行分析，这将有助于我们更深入地了解最能从该种治疗模式中获益的患者人群比较口服长春瑞滨联合顺铂或培美曲塞联合顺铂一线治疗转移性或局部晚期NSCLC非鳞癌患者的前瞻性II期研究：NAVoTRIAL01研究的初步结果Bennouna J,et al.2012 ASCO Abstract 7575.NAVo

23、TRIAL01：研究设计NVBo 80mg/m2 D1/D8(第一周期第一周期60mg/m2)+顺铂顺铂 80mg/m2 D1;q3w4培美曲塞培美曲塞500mg/m2 d1+顺铂顺铂75mg/m2 d1;q3w4主要终点主要终点DCR2:1RNVBo维持治疗维持治疗培美曲塞培美曲塞维持治疗维持治疗未未进进展展 分层因素：分层因素：分期：分期：IIIB/IV/复发复发 非鳞癌：组织学非鳞癌：组织学 或细胞学或细胞学 性别性别 吸烟状态吸烟状态 研究中心研究中心N=155(n=102)(n=53)NVBo=口服长春瑞滨口服长春瑞滨NAVoTRIAL01：PFSITT(N=151)NVBo+顺铂顺

24、铂(n=100)培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂(n=51)中位中位PFS(月月)4.2(3.6-4.7)4.2(3.2-5.6)6/12/18个月个月PFS率率(%)33.0/10.3/5.527.5/7.4/2.5NVBo=口服长春瑞滨口服长春瑞滨05101520250.00.20.40.60.81.0时间时间(月月)PFSNAVoTRIAL01：OSNVBo=口服长春瑞滨口服长春瑞滨时间时间(月月)OS05101520250.00.20.40.60.81.0NAVoTRIAL01：不良事件 联合治疗阶段NVBo+顺铂顺铂(n=100)培美曲塞培美曲塞+顺顺铂铂(n=49)血液学毒性血液学毒性(

25、%)3/4级级3/4级级贫血贫血 9.0/-4.1/4.1白细胞减少白细胞减少16.0/10.06.1/4.1中性粒细胞减少中性粒细胞减少20.0/24.012.2/6.1血小板减少血小板减少-/-2.0/4.1发热性中性粒细胞减发热性中性粒细胞减少少2.02.0非血液学毒性非血液学毒性(%)3/4级级3/4级级乏力乏力6.0/1.03.9/-胃肠道障碍胃肠道障碍10.0/1.03.9/-恶心恶心5.0/-/-NVBo+顺铂顺铂(n=100)培美曲塞培美曲塞+顺顺铂铂(n=51)非血液学毒性非血液学毒性(%)3/4级级3/4级级呕吐呕吐7.0/-2.0/-口腔炎口腔炎-/-2.0/-便秘便秘1

26、.0/-/-呼吸、胸部障碍呼吸、胸部障碍-/-2.0/2.0肺出血肺出血-/-2.0/-深静脉栓塞深静脉栓塞-/-2.0/-肺栓塞肺栓塞-/-/2.0肾衰肾衰2.0/-/-NVBo=口服长春瑞滨口服长春瑞滨NAVoTRIAL01：不良事件 维持治疗阶段NVBo+顺铂顺铂(n=53)培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂(n=33)血液学毒性血液学毒性(%)3/4级级3/4级级贫血贫血 4.0/1.04.1/-白细胞减少白细胞减少1.0/1.08.2/2.0中性粒细胞减少中性粒细胞减少6.0/5.018.4/2.0发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少3.8-非血液学毒性非血液学毒性(%)3/4级级3/4

27、级级乏力乏力6.0/1.03.9/-胃肠道障碍胃肠道障碍1.9/-3.0/-粘膜炎粘膜炎1.9/-3.0/-NVBo=口服长春瑞滨口服长春瑞滨NAVoTRIAL01：不良事件 维持治疗阶段口服长春瑞滨联合顺铂与培美曲塞联合顺铂治疗非鳞癌NSCLC在ORR/DCR取得了相似的疗效，且两组3/4度毒性能耐受，尚需进一步的研究证实。在目前的经济条件下，这两种含铂方案都可以用于晚期非鳞癌NSCLC患者口服长春瑞滨联合铂类可以成为晚期非鳞癌NSCLC患者的一个治疗选择，其口服给药更为方便比较培美曲塞单药vs培美曲塞联合卡铂治疗PS 2的晚期 NSCLC的随机III期研究Lilenbaum R,et al

28、.2012 ASCO Abstract 7506.研究设计分层因素：分期：IIIB/IV 年龄：70岁/70岁 体重减轻：5%/5%(%)53.951.4组织学：腺组织学：腺/鳞鳞/未知未知(%)80.4/10.8/4.981.6/2.9/5.8*吸烟状态：正吸烟状态：正/曾曾/不不(%)10.8/66.7/22.517.5/60.2/22.3合并疾病合并疾病(%)高血压高血压45.144.7 COPD17.611.7 糖尿病糖尿病7.812.6*P=0.123研究结果：肿瘤缓解情况培美曲塞培美曲塞(%)培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂(%)CR02.5PR10.521.5SD42.660.8PD4

29、7.115.2ORR(CR+PR)10.524.0*培美曲塞组培美曲塞组33.3%的患者，培美曲塞联合卡铂组的患者，培美曲塞联合卡铂组23.3%的患者无法评估疗效的患者无法评估疗效*P0.029研究结果：毒性3/4级毒性级毒性(%)培美曲塞培美曲塞培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂贫血贫血(P=0.066)3.911.7血小板减少血小板减少 01.0中性粒细胞减少中性粒细胞减少(P=0.119)1.05.8发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少(P=0.683)2.91.9恶心恶心/呕吐呕吐02.9腹泻腹泻21呼吸困难呼吸困难10.85.85级事件级事件(P=0.121)03.9*肾衰竭；脓毒症；肺

30、炎与血小板减少肾衰竭；脓毒症；肺炎与血小板减少研究结果：PFS时间时间(月月)培美曲塞培美曲塞(n=102)：中位：中位3.0个月个月培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂(n=103)：中位：中位5.9个月个月00.20.40.60.8061218241.030PFSHR=0.4695%CI=0.34-0.63P0.001研究结果：OS时间时间(月月)培美曲塞培美曲塞(n=102)：中位：中位5.6个月个月培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂(n=103)：中位：中位9.1个月个月OSHR=0.5795%CI=0.41-0.79P=0.00100.20.40.60.805121824301.036研究结果：排除鳞

31、癌/未知患者后的生存情况00.20.40.60.8061218241.03000.20.40.60.8061218241.03036时间时间(月月)培美曲塞培美曲塞：中位：中位3.0个月个月培美曲塞培美曲塞+卡铂：中位卡铂：中位6.3个月个月HR=0.4595%CI=0.33-0.63P0.001培美曲塞培美曲塞：中位：中位5.8个月个月培美曲塞培美曲塞+卡铂：中位卡铂：中位9.3个月个月HR=0.5995%CI=0.42-0.84P=0.003时间时间(月月)PFSOSPFSOS研究结果：老年与不吸烟患者的OS时间时间(月月)培美曲塞培美曲塞：中位：中位6.1个月个月培美曲塞培美曲塞+卡铂：

32、中位卡铂：中位8.3个月个月HR=0.4995%CI=0.28-0.87P0.015培美曲塞培美曲塞：中位：中位5.2个月个月培美曲塞培美曲塞+卡铂：中位卡铂：中位9.4个月个月HR=0.4795%CI=0.23-0.95P0.035时间时间(月月)OSOS老年亚组老年亚组不吸烟亚组不吸烟亚组00.20.40.60.8061218241.0303600.20.40.60.8061218241.03036研究结论对于PS 2的晚期NSCLC患者，卡铂联合培美曲塞较培美曲塞单药显著改善生存研究同样达到缓解率与无进展生存期的次要终点亚组人群中同样有生存获益在这组高危患者中，毒性可耐受这些结果提示合适的联合方案适用于所有组织学类型PS 2的患者基于获益程度明显，且为了临床实践中能立即应用这些数据，我们敦促有关机构应该重新修订指南