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1、中国滤泡性淋巴瘤诊治指南中国滤泡性淋巴瘤诊治指南于 力解放军总医院血液科全军血液病中心简介简介近年来，滤泡性淋巴瘤（近年来，滤泡性淋巴瘤（FL）的基础研究、诊）的基础研究、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展。为提高断标准及治疗等方面取得了巨大进展。为提高我国临床医生对我国临床医生对FLFL诊断、鉴别诊断及规范化治诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会和中国抗癌协疗水平，中华医学会血液学分会和中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会参考会淋巴瘤专业委员会参考NCCN NHL指南，结指南，结合我国实际情况制定了此指南。合我国实际情况制定了此指南。目录目录FL的流行病学及特征的流行病学及特征FL的

2、诊断、分期及预后判断的诊断、分期及预后判断FL的治疗推荐的治疗推荐未分类的:6%毛细胞白血病:0%脾边缘区淋巴瘤:1%淋巴浆细胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴结边缘区淋巴瘤:1%原发性中枢神经系统淋巴瘤:3%滤泡性淋巴瘤是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤滤泡性淋巴瘤是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授滤泡性淋巴瘤的发生和病理特点滤泡性淋巴瘤的发生和病理特点干细胞前B细胞B1细胞活化的淋巴样母细胞免疫母细胞浆细胞边缘带细胞生发中心生发中心淋巴结淋巴结抗原刺激滤泡母细胞中心母细胞中心细胞滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤l形态学上表现为淋巴结部分保留了滤泡生长的模式形态学上表现为淋巴结部分保留了滤泡

3、生长的模式l是一组包含滤泡中心细胞（小裂细胞）、滤泡中心母细胞是一组包含滤泡中心细胞（小裂细胞）、滤泡中心母细胞(大无裂细胞大无裂细胞)的恶性肿瘤的恶性肿瘤l可合并弥漫性成分：可合并弥漫性成分：滤泡为主型：滤泡比例75%滤泡和弥漫混合型：滤泡占25%-75%弥漫为主型：滤泡比例25%2019 WHO分类分类根据中心母细胞的数量将根据中心母细胞的数量将FL分为三级分为三级滤泡1级:中心母细胞0-5个/HP滤泡2级:中心母细胞6-15个/HP 滤泡3级:中心母细胞15个/HP3a级：仍保留少量中心细胞3b级：无中心细胞滤泡滤泡1级、级、2级级FL临床表现为惰性过程，临床表现为惰性过程，3级级FL为

4、侵袭性为侵袭性Harris NL et al.International Agency for Research on Cancer,Lyon,2019目录目录FL的流行病学及特征的流行病学及特征FL的诊断、分期及预后判断的诊断、分期及预后判断FL的治疗推荐的治疗推荐滤泡性淋巴瘤的诊断：形态学特点滤泡性淋巴瘤的诊断：形态学特点l 细胞大小：细胞大小：滤泡中心可见到小到中等大小的中心细胞以及 大的中心母细胞，FL 级：小细胞为主；FL 级大小细胞混合；FL 级以大细胞为主l 染色质：染色质：大细胞染色质呈空泡状l 核仁：核仁：中心细胞的核仁不明显；中心母细胞可见1-3个外周性核仁l 核形：核形：

5、小到中等大小细胞核，核型不规则，成角，伸长，细胞核有裂缝。大细胞核可呈空泡状l 细胞质：细胞质：少而淡染滤泡性淋巴瘤的诊断：免疫表型滤泡性淋巴瘤的诊断：免疫表型/核型分析核型分析l 免疫表型：免疫表型：CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、CD79a+、BCL2+、BCL-6+、CD23+/-、CD43-、CD5-、cyclinD1-、sIg一般为+(IgM+/-IgDIgGIgA）l 核型分析：核型分析：t(14;18)转位 t(14;18)并非FL所特有，可出现于20%的DLBCL中滤泡性淋巴瘤的鉴别诊断滤泡性淋巴瘤的鉴别诊断l反应性滤泡增生：反应性滤泡增生：FISH检测t(14

6、;18)或免疫组化检测BCL-2阴性l慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤：慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤：CD5+、CD43+l边缘区淋巴瘤：边缘区淋巴瘤：CD10-滤泡性淋巴瘤的分期滤泡性淋巴瘤的分期Ann Arbor/Cotswords分期系统分期系统I期侵犯单个淋巴结区域(I)侵犯单个结外部位(IE)II期侵犯2个或2个以上淋巴结区域，但均在膈肌的同侧(II)，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴结区域均有侵犯(III)，可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或两者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个器官或组织广受侵犯，伴

7、有或不伴有淋巴结肿大等Lister TA et al.J of Clin Onc 1989;7(11):1630-6滤泡性淋巴瘤的预后判断滤泡性淋巴瘤的预后判断(1)(1)风险分组风险分组风险数风险数5 5年年 OSOS10年年OS低危0-191%71%中危278%51%高危353%35%淋巴瘤国际预后指数淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)是应用最广泛的预后判断标准是应用最广泛的预后判断标准Solal-Cligny,et al.Blood.2019;104:1258-65 FLIPI是从是从4167例例FL患者的诊断特征分析得出患者的诊断特征分析得出5个不良预后指征：个不良预后指征：年龄60岁A

8、nn Arbor III-IV期Hb正常上限受累淋巴结5枚FLFL的预后判断的预后判断(2)(2)风险组风险组 风险因素风险因素患者患者(%)5年年DFS(%)5年年OS(%)低危0208098中危1 2535188高危 3271977FLIPI2的风险因素：的风险因素：最大淋巴结的最长直径6 cm骨髓侵犯HbULNFederico M,et al.J Clin Oncol.2009;27:4555-62目录目录FL的流行病学及特征的流行病学及特征FL的诊断、分期及预后判断的诊断、分期及预后判断FL的治疗推荐的治疗推荐治疗前评估治疗前评估 (必须必须)特殊情况下需要进行的检查特殊情况下需要进行

9、的检查FLFL的疗效评价标准的疗效评价标准 (非非PET-CT)治疗反应治疗反应体查体查淋巴结淋巴结淋巴结肿块淋巴结肿块骨髓骨髓*完全缓解正常正常正常正常未经证实的完全缓解正常正常正常不确定正常正常缩小75%以上正常或不确定部分缓解正常正常正常阳性正常缩小50%以上缩小50%以上无关肝脾缩小缩小50%以上缩小50%以上无关进展肝/脾增大，出现新病灶出现新病灶或原有病灶增大出现新病灶或原有病灶增大复发Cheson BD et al.J Clin Oncol 2019;17:1244修正的疗效评价标准修正的疗效评价标准 (含含PET-CT)疗效疗效定义定义结内肿块结内肿块肝、脾肝、脾骨髓骨髓完全缓

10、解所有病灶的证据均消失1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；PET阴性的任何大小淋巴结2.FDG亲和性不定或PET阴性，CT显示病灶缩小至正常大小不能触及，结节消失重复活检结果阴性；如果形态学不能确诊，需要免疫组化结果阴性部分缓解可测量病灶缩小，没有新病灶6个最大病灶SPD缩小50%；其他结节大小未增加a）治疗前FDG高亲和性或PET阳性；原受累部位有1或多个PET阳性病灶b）FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示病灶缩小结节SPD（或单个结节最大横径）缩小50%；肝脾没有增大如果治疗前阳性，则不作为疗效判断标准；细胞类型应该明确SPDSPD，最大垂直径乘积之和，最大垂直径乘积之和Cheson

11、 BD et al.J Clin Oncol 2019;25(5):579-86修正的疗效评价标准修正的疗效评价标准 (含含PET-CT)疗效疗效定义定义结内肿块结内肿块肝、脾肝、脾骨髓骨髓疾病稳定未达完全缓解、部分缓解或进展a）治疗前FDG高亲和性或PET阳性；治疗后原病灶仍为PET阳性；CT或PET显示没有新病灶；b）FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示原病灶大小没有改变-复发或进展任何新增加的病灶或原病灶，直径增大50%出现任何径线1.5 cm的新病灶；多个病灶SPD增大50%或治疗前短径1cm的单病灶的最大径增大50%；治疗前FDG高亲和性或PET阳性病灶在治疗后PET阳性任何病灶S

12、PD增大50%新发或复发SPDSPD，最大垂直径乘积之和，最大垂直径乘积之和Cheson BD et al.J Clin Oncol 2019;25(5):579-86滤泡性淋巴瘤的治疗指征滤泡性淋巴瘤的治疗指征及一线治疗推荐及一线治疗推荐局限期滤泡性淋巴瘤的一线治疗推荐局限期滤泡性淋巴瘤的一线治疗推荐3 3级级FLFL为侵袭性淋巴瘤，应按照为侵袭性淋巴瘤，应按照DLBCLDLBCL的治疗原则处理的治疗原则处理放射治疗可治愈，应尽早开始治疗放射治疗可治愈，应尽早开始治疗晚期滤泡性淋巴瘤的一线治疗晚期滤泡性淋巴瘤的一线治疗IIIIII、IVIV期或期或伴腹部包块的伴腹部包块的IIII期期观察等待

13、？观察等待？或或积极治疗？积极治疗？以往的晚期无症状性患者只能观察等待以往的晚期无症状性患者只能观察等待Ardeshna KM,et al.Lancet 2019;362:5162时间（年）时间（年）04812162024累积生存率累积生存率 (%)(%)020406080100观察组观察组 (n=151)(n=151)苯丁酸氮芥组苯丁酸氮芥组(n=158)(n=158)主要终点主要终点:至开始新治疗时间(化疗或放疗)对生活质量的影响Ardeshna KM,et al.Blood 2019;116:Abstract 6.观察等待观察等待 vs.vs.美罗华立即治疗美罗华立即治疗:试验设计试验设

14、计无症状的II、III或IV期FL1、2、3a级骨髓储备功能良好95%的患者为低肿瘤负荷 随机分组A A组组观察等待观察等待n=187n=187B B组组美罗华单药美罗华单药375 mg/m375 mg/m2 2/周周 x 4 x 4n=84n=84C C组组美罗华单药美罗华单药375 mg/m375 mg/m2 2/周周x4x4+每每2 2个月维持治疗共个月维持治疗共2 2年年 n=192n=192计划共入组计划共入组360例患者例患者观察等待观察等待 vs.vs.美罗华立即治疗美罗华立即治疗立即开始美罗华治疗，显著延长患者的至新治疗时间立即开始美罗华治疗，显著延长患者的至新治疗时间Arde

15、shna KM,et al.Blood 2019;116:Abstract 6.生活质量数据有待公布观察等待策略已经受到挑战！观察等待策略已经受到挑战！061218243036424800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0随机分组后的时间随机分组后的时间(月）月）无需开始新治疗的患者比例无需开始新治疗的患者比例A组B组C组晚期晚期FLFL患者的治疗指征患者的治疗指征l符合临床试验标准符合临床试验标准l有有B B症状症状l有终末器官损害风险有终末器官损害风险l淋巴瘤继发的血细胞减少淋巴瘤继发的血细胞减少l巨大肿块巨大肿块l持续肿瘤恶化持续肿瘤恶化l患者意愿患者意愿晚期晚期

16、FLFL患者的一线治疗选择患者的一线治疗选择 l体质好，相对年轻体质好，相对年轻8R+6CHOP8R+6CVP氟达拉滨氟达拉滨+美罗华美罗华美罗华美罗华+FND方案方案l不能耐受联合化疗不能耐受联合化疗美罗华单药美罗华单药（缓解率（缓解率50%-60%，CR率率30%）单药化疗单药化疗美罗华联合单药化疗美罗华联合单药化疗美罗华联合放射美罗华联合放射免疫治疗免疫治疗8 8周期美罗华联合化疗周期美罗华联合化疗大大延长了患者的总生存大大延长了患者的总生存Marcus R,et al.Blood 2019;105:1417;Herold M,et al.Blood 2019:484;Hiddemann

17、 W,et al.Blood 2019,106(12)研究名称研究名称研究方案研究方案随访随访无病生存无病生存总生存总生存M 390218R-CVP vs.CVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%vs.77%(p=0.029)GLSG 20006-8R-CHOP vs.CHOP50 月60月:29月(TTF)(p0.0001)(5年)90%vs.84%(p0.0001)M 390238R-MCP vs.MCP48 月未达到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%vs.74%(p=0.016)滤泡性淋巴瘤的维持治疗滤泡性淋巴瘤的维持治疗为什么要进行维持治疗？

18、为什么要进行维持治疗？滤泡性淋巴瘤的自然病程滤泡性淋巴瘤的自然病程 反复复发或长期不缓解反复复发或长期不缓解 治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的维持治疗的目的 加深缓解程度加深缓解程度(PR CR)提高总体生存益处提高总体生存益处1-31-31Gallagher C,et al.J Clin Oncol 1986;4:147080 2Weisdorf D,et al.J Clin Oncol 1992;10:9427 3Montoto S,et al.Ann Oncol 2019;13:52330PRIMA研究设计研究设计PD/SDPD/SD退出

19、研究退出研究美罗华维持治疗美罗华维持治疗375 mg/m2 每每2个月个月1次次共共2年年（N505）观察观察（N513）CR/CRuPR以以1:1*的比例进行随机化的比例进行随机化免疫化疗免疫化疗8 x美罗华美罗华+8 x CVP or6 x CHOP or6 x FCM无治疗史、高度肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤（N1217）诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗入组入组*对诱导后的缓解率、化疗方案和患者的地理分布进行分层。两组患者均接受同等的临床、生物学和CT扫描评估；均接受为期5年的随访。Salles,GA,Swymour JF,Feugier P,et al.J Clin Oncol 28:7s,

20、2019(Suppl;abstr 8004)PRIMA研究研究:美罗华维持治疗美罗华维持治疗延长无进展生存率延长无进展生存率分层HR*=0.5595%CI:0.440.68p 0.0001时间时间 (月月)美罗华美罗华维持治疗维持治疗观察组观察组60122430424860无事件无事件生存生存率率0.80.60.40.201.018365475%58%3 3年年无进展生存率无进展生存率Salles G,et al.Lancet 2019;377:4251美罗华维持治疗，美罗华维持治疗，3 3年年PFSPFS提高提高17%美罗华维持治疗美罗华维持治疗使更多患者维持或进一步获得完全缓解使更多患者维

21、持或进一步获得完全缓解Salles et al.,Lancet 2019CR：完全缓解完全缓解 Cru：未：未证实的完全缓解证实的完全缓解 PR：部分缓解部分缓解亚组亚组分类分类95%CIsHR*N1018624394216370431768222287212900.380.640.330.620.190.770.310.590.380.700.490.450.590.380.390.610.430.690.510.520.450.390.900.290.72All 60 60FLIPl=2FLIPl 1FLIPl 3R-CHOPR-CVPR-FCMCR/CRuPR0123对诱导的反应诱导化疗

22、FLIPl指数(CRF)年龄所有倾向维持倾向维持倾向观察倾向观察危险率危险率(HR)0.250.610.430.87 0.441.080.132.07Salles G,et al.J Clin Oncol 2019;28:Abstract 8004.FLFL各亚组患者均可获益于美罗华维持治疗各亚组患者均可获益于美罗华维持治疗诱导诱导+维持是滤泡性淋巴瘤的维持是滤泡性淋巴瘤的标准整体治疗策略标准整体治疗策略中国指南推荐中国指南推荐(1类推荐类推荐)一线或二线诱导治疗缓解后的一线或二线诱导治疗缓解后的FL患者均需接受美罗华维持治疗患者均需接受美罗华维持治疗美罗华美罗华 375 mg/m2，每，每2

23、月重复，共维持月重复，共维持2年年2019 NCCN NHL Clinical Practice Guidelines.FOLL-B 1 of 3复发性滤泡性淋巴瘤的治疗复发性滤泡性淋巴瘤的治疗复发性滤泡性淋巴瘤的治疗复发性滤泡性淋巴瘤的治疗l FL有向其他侵袭性淋巴瘤转化的倾向，在难治性有向其他侵袭性淋巴瘤转化的倾向，在难治性FL开始治疗开始治疗前，怀疑有转化的患者应重新活检，前，怀疑有转化的患者应重新活检，PET/CT有一定价值有一定价值l 一线治疗后长期缓解、无转化的患者：可沿用原先的一线方案一线治疗后长期缓解、无转化的患者：可沿用原先的一线方案l 早期复发早期复发(103 copies

24、/mL时，应给予拉米夫定预防时，应给予拉米夫定预防性治疗性治疗l 如如HBV DNA高，在病情允许的情况下，必须待高，在病情允许的情况下，必须待HBV DNA降至正常后再进行免疫化疗降至正常后再进行免疫化疗l 美罗华和化疗停止后美罗华和化疗停止后6个月，移植后个月，移植后1 1年方可考虑停止乙肝年方可考虑停止乙肝病毒治疗病毒治疗l 免疫化疗期间，低危患者每免疫化疗期间，低危患者每2-3个月检查个月检查HBsAg及及HBcAb；高危患者如高危患者如HBeAg阳性，应同时监测阳性，应同时监测HBV DNA滤泡性淋巴瘤的随访滤泡性淋巴瘤的随访随访内容包括重复诊断性检查，根据临床情况进行的影像学检查和体格检查总结总结l CD20单克隆抗体的出现使滤泡性淋巴瘤成为一种可治愈性疾病。l 中国滤泡性淋巴瘤诊治指南不仅保持了NCCN NHL指南的权威性，而且有效解决了国际指南不全符合中国实际情况的问题。l 我们中国医生应当切实遵循指南，为癌症患者做出更合适的选择，共同提高疾病的治愈率和患者的生活质量。