PD-1行业市场前景分析报告课件.ppt

1、目录目录1234567海外海外PD-1市场格局：市场格局：K药超药超O药，成肺癌王者药，成肺癌王者海外海外PD-1市场格局成因：临床设计和临床证据市场格局成因：临床设计和临床证据海外海外PD-1未来市场和竞争推演：更多机会在联用未来市场和竞争推演：更多机会在联用国内国内PD-1的竞争格局预判：龙头差异化竞争的竞争格局预判：龙头差异化竞争从慈善价格和竞争格局看从慈善价格和竞争格局看PD-1医保价格谈判医保价格谈判投资建议：看好投资建议：看好PD-1头部公司头部公司风险因素风险因素1海外海外PD-1市场格局：市场格局：K药超药超O药，成肺癌王者药，成肺癌王者55566140239087171698

2、237344948673540003000200010000800070006000500020142015201620172018keytrudaopdivoPD-1单抗进入全球十大品种单抗进入全球十大品种2018年，Keytruda销售额达到71.71亿美元，Opdivo销售额达到67.35亿美元；二者均进入全球药品销售十大品种。图表图表1：2014-2018年年 海外上市海外上市PD-1单抗单抗Keytruda和和Opdivo销售额（百万美元）销售额（百万美元）2014-2018年年 海外上市海外上市PD-1单抗单抗Keytruda和和Opdivo销售额（百万美元）销售额（百万美元）25

3、0020001500100050002014Q3 2014Q4 2015Q1 2015Q2 2015Q3 2015Q4 2016Q1 2016Q2 2016Q3 2016Q4 2017Q1 2017Q2 2017Q3 2017Q4 2018Q1 2018Q2 2018Q3 2018Q4 2019Q1keytrudaopdivoK药销售反超药销售反超O药，优势呈进一步扩大趋势药，优势呈进一步扩大趋势从单季度销售额看，Keytruda从2018年第二季度开始，销售额超过Opdivo，此后优势进一步扩大。图表图表2：2014-2018年年 海外上市海外上市PD-1单抗单抗Keytruda和和Opdi

4、vo季度销售额（百万美元）季度销售额（百万美元）2014-2018年年 海外上市海外上市PD-1单抗单抗Keytruda和和Opdivo季度销售额（百万美元）季度销售额（百万美元）肺癌为最大适应症肺癌为最大适应症25%40%55%55%60%60-65%65%50%30%20%5%15%15%5%10%10%20%20%5%5%15%15%5%5%15%10-15%5%5%5%15%10%5%5%5%10%20%10%0%30%50%40%100%90%80%70%60%2016Q32017Q12017Q32017Q42018Q1（U.S.)2018Q2（U.S.)2018Q3（U.S.)肺癌

5、黑色素瘤头颈癌尿路上皮癌MSI-H实体瘤其他从K药全球销售适应症细分看，肺癌为最大适应症，其次为黑色素瘤、头颈癌、尿路上皮癌和MSI-H实体瘤。其中，肺癌市场份额占比逐季提升，2018年第三季度市场份额高达65%。图表图表3：2016Q3-2018Q3 Keytruda分适应症销售占比分适应症销售占比竞争格局已成型，头部公司优势明显竞争格局已成型，头部公司优势明显商品名研发公司首个适应症获批时间 获批适应症登记临床数2018年销售额（亿美元）OpdivoKeytrudalibtayo百时美施贵宝默克赛诺菲/再生元2014.122014.92018.9黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌

6、、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR结直肠癌、肝细胞癌黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、尿路上皮癌、MSI-H实体瘤、胃癌、子宫颈癌、肝细胞癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、梅克尔细胞癌皮肤鳞状细胞癌9671035467.471.70.15头部公司默克、百时美施贵宝迅速获得十余个适应症上市，涵盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、尿路上皮癌、神经内分泌瘤、头颈癌、MSI-H/dMMR实体瘤等。除已获得十余个适应症之外，两家头部公司分别正在开展超过800个登记临床试验，进一步拓展适应症，进行联用方案探索，进行

7、新生物标志物及负向生物标志物的探索。其余公司可选适应症较少，且临床入组相对困难，目前第三家PD-1获批公司赛诺菲/再生元登记临床仅4项。我们认为，海外PD-1竞争格局已成型，后续公司要获得市场机会，需要较强产品力和疗效表现。图表图表4：海外：海外PD-1获批时间及适应症情况获批时间及适应症情况2海外海外PD-1市场格局成因：临床设计和临床证据市场格局成因：临床设计和临床证据8.8m（联用培美曲塞+铂类）非小细胞肺癌一线非小细胞肺癌一线K药胜出药胜出肺癌：非小细胞肺癌一线肺癌：非小细胞肺癌一线K药胜出药胜出BMS（Nivolumab）默沙东（pembrolizumab）PFSOSORRCRPFS

8、OSORRCRNSCLC一线7.2m(联合Yervoy）,5.6m 9.2m（联合化疗）20%6.4m(联用卡铂15.1m（联用卡 58%(联用卡+紫杉醇)铂+紫杉醇)铂+紫杉醇)PD-L150%，鳞癌/PD-L11%，鳞癌 /7.1m5.4m20m16.7m39%27%0.70%0.50%TMB10/MBTMB50%PD-L11%/5.2m3.9m14.9m10.4m30%18%/无单独试验鳞癌非鳞癌EGFR+SCLC三线3.5m2.3m2.1m6m(17.2%)9.2m12.2m50%无阳性结果。综合认为一线用药K药更有优势。二线治疗：O药数据略好于K药，但由于是非头对头数据，差异尚不明确

9、。图表图表5：海外：海外PD-1肺癌临床数据肺癌临床数据药品差异、临床设计等因素决定肺癌成败药品差异、临床设计等因素决定肺癌成败肺癌：非小细胞肺癌一线肺癌：非小细胞肺癌一线K药胜出药胜出药品本身的差异性、临床实验设计、生物标志物选择、联用方案选择，共同决定了肺癌之争的成败。Opdivo主推免疫联用失败，TMB生物标志物阈值选择不成功，PD-L1生物标志物阈值选择不成功，导致最后在肺癌的差异。图表图表6：海外：海外PD-1肺癌适应症申报时间轴肺癌适应症申报时间轴BMS（Nivolumab）默沙东（Pembrolizumab）PFSOSORRCRPFSOSORRCR4.2m一线二线10.5m7.6

10、m18%15%3.2%1%4.9m4.8m12.9m13.6m17%17%1%1%辅助4.0m9m20%5.7m肝癌：肝癌：O药与药与K药单药临床数据接近药单药临床数据接近肝癌：肝癌：O药与药与K药单药临床数据接近，药单药临床数据接近，K药联用小分子，药联用小分子，O药联用免疫药联用免疫肝癌：一线治疗中，非头对头数据，Opdivo 总生存期（OS）数据略低于Keytruda，客观应答率（ORR）数据Opdivo略胜一筹，但Opdivo完全CR数据略高于Keytruda，Opdivo和Keytruda近似；二线治疗中，非头对头数据，Keytruda总生存期（OS）表现更好，但结论不明确；辅助用药

11、中，Opdivo临床试验数据更为全面，目前无法做出判断。联合用药方面，OPDIVO在35例针对肝癌的临床试验分析中，33例处于I/II期，2例处III期。其中，有8例实验使用了免疫联合ipilimumab；出现13种小分子药物，3种大分子药物；使用化疗方案2次，放疗方案3次，生物标志物2次。Keytruda在31例针对肝癌的临床试验分析中，28例处于I/II期，3例处III期。其中，没有使用免疫联合ipilimumab；出现6种小分子药物，1种大分子药物，1种肿瘤疫苗；使用化疗方案2次，放疗方案1次，生物标记物2次。目前，联用方案暂无明确数据。图表图表7：海外：海外PD-1肝癌适应症临床数据肝

12、癌适应症临床数据消化道肿瘤：消化道肿瘤：O药与药与K药差异不明显药差异不明显消化道肿瘤：消化道肿瘤：OPDIVO与与Keytruda近似近似消化道肿瘤（非头对头比较）：胃癌：OPDIVO总生存期（OS）数据以及客观应答率（ORR）与Keytruda接近；食管癌：OPDIVO总生存期（OS）要比Keytruda长，但客观应答率（ORR）低于Keytruda，综合认为两个药物差别不大。结肠癌：OPDIVO各个数据均好于Keytruda，但由于样本量较少，难以得出可靠结论。BMS（Nivolumab）默沙东（Pembrolizumab）PFSOSORRCRPFSOSORRCR2m1.4%胃癌食管癌2

13、.89m1.5m17.05m10.8m26.7%24%5.6m7.1m13.3%30%结肠癌12m(77%)12m(83%)46%3.70%2.7m6m(83%)36%图表图表8：海外：海外PD-1消化道肿瘤适应症临床数据消化道肿瘤适应症临床数据数据来源：中信建投证券研究发展部黑色素瘤黑色素瘤O药优势明显，膀胱上皮癌看药优势明显，膀胱上皮癌看K药药其他癌种：其他癌种：O药黑色素瘤优势明显，药黑色素瘤优势明显，K药膀胱上皮癌优势明显药膀胱上皮癌优势明显其他癌种：膀胱上皮癌：一线治疗中K药ORR要高于O药，同时有较高的CR，二线治疗中也能保持较高的ORR，其中PD-L1CPS10的亚组中，ORR高

14、达47%，CR高达15%，认为K药要比O药更具有优势；经典霍奇金淋巴瘤：K药与O 药均显示较好的临床数据，ORR数据均在70%左右，同时CR数据也都较高卵巢癌/子宫癌：O药从各个数据上看都要好于K药，O药更具有优势鼻咽癌：O药与K药两者OS数据差异不大，但ORR数据K要要好于O药，认为K药更具有优势黑色素瘤：单药使用，O药与K药ORR与CR无太大差异，但O药联用Yervoy,ORR以及CR均要好于K药，认为O药更BMS（Nivolumab）默沙东（pembrolizumab）CRPFS膀胱上皮癌 一线PFS2.8mOS10mORR25.6%OS10.3ORR29%；47%(PD-L1 CPS1

15、0)CR7%15%(PD-L1 CPS10)2.1m10.3膀胱上皮癌 二线非霍奇金淋巴瘤15m21%45%7%11%28%22%2.6%霍奇金淋巴瘤卵巢癌/子宫癌鼻咽癌14.6m13.6m12m(19.3%)12m(89%)20m17.1m73%9.7%20.5%1.9m7m9m(98%)13.1m16.5m69%14.3%25.9%黑色素瘤 一线5.1mNot Reached34%4%4.1m24m(55%)33%6%黑色素瘤 一线（联用Yervoy）11.5mNot Reached50%9%具有优势图表图表9：海外：海外PD-1膀胱上皮癌淋巴瘤黑色素瘤等适应症临床数据膀胱上皮癌淋巴瘤黑色

16、素瘤等适应症临床数据肾癌肾癌K药通过联用方案胜出药通过联用方案胜出其他癌种：肾癌其他癌种：肾癌K药依靠联用胜出药依靠联用胜出其他癌种（续）：神经内分泌瘤：O药总生存期（OS）为11m，K药OS为7.7m,但O药ORR 为24%，K药ORR 为37.5%，两个药物各有所长；肾癌：两者OS值均较高，尚无比较结论，但K药凭借联用，ORR 数据要明显高于O药，因此认为K药更具有优势；三阴乳腺癌：O药与K药数据均差别不大，但OS 上K药略好于O 药；头颈癌：K药在各个数据上均略好于O药，但不明显；MSI-H或dMMR实体瘤：O药PFS数据高于K药，但ORR上K药要好于O药，由于缺乏其他具体数据，无法得出

17、更可BMS（Nivolumab）默沙东（pembrolizumab）CRCR神经内分泌瘤肾癌三阴乳腺癌PFS6m(30%)2.7m-4.2m1.9mOS11m25.9m10.2mORR24%20-22%19%PFS5.2m15.1m(联合Axitinib)1.9mOS7.7m12m(89.9%,联合 Axitinib)11.2mORR37.50%59.30%19%头颈癌2m7.5m13.30%2.1m8.4m16%5%MSI-H或dMMR实体瘤12m(50%)12m(73.4%)31.10%2.3m39.60%7.40%靠结论图表图表10：海外：海外PD-1肾癌头颈癌肾癌头颈癌MSI-H肿瘤等

18、适应症临床数据肿瘤等适应症临床数据3海外海外PD-1未来市场和竞争推演：更多机会在联用未来市场和竞争推演：更多机会在联用15712880635135302624242323232018181712987776555540201801601401201008060OPDIVO适应症分布：基本与发病率匹配适应症分布：基本与发病率匹配OPDIVO适应症分布：基本与发病率匹配适应症分布：基本与发病率匹配Opdivo临床试验覆盖40余种适应症，其中数量最多的是肺癌（约157例），黑素瘤（约128例）紧随其后，实验中出现较多的适应症还包括肾癌、淋巴瘤、头颈癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌等。

19、基本与发病率匹配，其中黑色素瘤联用方案较多。图表图表11：Opdivo登记临床试验适应症分布登记临床试验适应症分布Opdivo临床适应症分布0数据来源：中信建投证券研究发展部肝癌与标准疗法联用值得期待肝癌与标准疗法联用值得期待OPDIVO分适应症联用：肺癌药物联用多，肝癌与标准疗法联用值得期待分适应症联用：肺癌药物联用多，肝癌与标准疗法联用值得期待1）肺癌在142例针对肺癌的临床试验分析中，119例处于I/II期，23例处III期。其中，有20例实验使用了免疫联合ipilimumab；出现22种小分子药物，13种大分子药物，9种肿瘤疫苗；使用化疗方案20次，放疗方案17次，生物标志物3次。小分

20、子联用方案中，EGFR抑制剂（5个）使用较多，其次，有3个方案采用激动剂联用，TRL-9、IL-15、CD122激动剂，定位于PD-1耐药患者解决方案的Sitravatinib也是Opdivo联用方案的亮点。此外，还有1个C-Met抑制剂、两个PI3K抑制剂。大分子联用方案中，主要有VEGF单抗（2个），此外，还有CD40激动单抗、OX-40单抗、GITR单抗等。肿瘤疫苗联用方案在肺癌适应症多达9个。2）肝癌在35例针对肝癌的临床试验分析中，33例处于I/II期，2例处III期。其中，有8例实验使用了免疫联合ipilimumab；出现13种小分子药物，3种大分子药物；使用化疗方案2次，放疗方案

21、3次，生物标志物2次。小分子联用方案主要是VEGF抑制剂（4个），此外，还有TGF抑制剂、PI3K抑制剂，阿瓦度胺、IDO抑制剂、cMet抑制剂等。大分子联用方案有SEMA4D单抗、VEGF单抗、白介素。肝癌联用方案中，微球和TACE是肝癌StageII/III推荐方案，联用Opdivo具有疗法前移可能性。肝癌目前仍缺乏有效治疗药物，其联用方案值得期待。3）胃癌在24例针对胃癌的临床试验分析中，20例处于I/II期，4例处III期。其中，有9例实验使用了免疫联合ipilimumab；出现2种小分子药物，7种大分子药物，1种肿瘤疫苗；使用化疗方案10次，放疗方案2次，生物标志物1次。胃癌小分子联

22、用较少，仅IDO抑制剂（BMS-986205）和X-covery主导的Vorolanib联用，大分子联用方案较多，包括EGFR单抗、基质金属蛋白酶单抗、CCR-4单抗、VEGF单抗、LAG-3单抗。肺癌肝癌胃癌小分子Sitravatinib、Sym004、TAK-659、X-82VorolanibACY-241、ALT803、AM0010、Ceritinib、Chidamide、Abemaciclib、BMS-986205、Cabozantinib、Copanlisib、Crizotinib、DV281、EGF816、Erlotinib、CBT-101、CC-122、Copanlisib、CP

23、M-001、Galunisertib、Glesatinib、INC280、IPI-549、BMS-986205、VorolanibGalunisertib、Lenvatinib、SF1126、Sorafenib、Mocetinostat、Nintedanib、NKTR-214、RGX-104、大分子ABT-806、Andecaliximab、Mogamulizumab、Ramucirumab、Relatlimab、TrastuzumabABBV-428、APX005M、Avelumab、Bevacizumab、Cabiralizumab、Carotuximab、Daratumumab、Beva

24、cizumab、VX15/2503Denosumab、INCAGN01876、INCAGN01949、IRX2、Nimotuzumab、RamucirumabCEA-MUC-1-TRICOM vaccine CV301、DSP-7888、GEN-009 Adjuvanted Vaccine、GRT-C901、肿瘤疫苗 GRT-C902、NEO-PV-01、Recombinant HumanEGF-rP64K/Montanide ISA 51 Vaccine、TG4010、Viagenpumatucel-L其他TATETumor-infiltrating LymphocytesDrug Elut

25、ing Bead Transarterial、OTSGC-A24Biospecimen Collection、Chemoembolization、Peripheral blood draw、Peripheral blood draw、Pexa-Vec、SIR-Spheres、TACE、Trans-arterial tirapazamineTrans-arterial tirapazamine embolizationembolization资料来源：Clinicaltrials,中信建投证券研究发展部肝癌与标准疗法联用值得期待肝癌与标准疗法联用值得期待OPDIVO分适应症联用：肺癌药物联用多，

26、肝癌与标准疗法联用值得期待分适应症联用：肺癌药物联用多，肝癌与标准疗法联用值得期待图表图表 ：Opdivo联点适应症联合点适应症联合联用药物Yervoy（ipilimumab）阿扎胞苷适应症黑色素瘤晚期或转移性肾细胞癌肺癌结直肠癌复发或难治性急性髓细胞白血病ORR50.0%41.6%45.3%54.6%33.0%CR8.9%9.4%3.6%3.0%22.0%PR-32.2%41.7%51.3%1.0%SD-31.3%26.6%31.0%9.0%PFS（月）11.511.67.2-发布时间2015 年 10 月2017 年 9 月 10 日2018 年 4 月 16 日2017 年 6 月 1

27、日2018 年 11 月 8 日偏向激动剂）NKTR-214（CD122黑色素瘤53.0%76.0%-2018 年 11 月CB-839剂）接受过免疫治疗的黑色素瘤19.0%44.0%-2017 年 11 月（Glutaminase 抑制接受过免疫治疗的肾细胞癌0.0%57.0%-2017 年 11 月未接受免疫治疗但接受过靶向治疗的肾细胞癌 21.0%74.0%-2017 年 11 月含铂双药化疗晚期 NSCLC36.7%5.62018 年 6 月资料来源：中信建投证券研究发展部图表图表 ：Opdivo海外海外PD-1未来市场和竞争格局推演未来市场和竞争格局推演OPDIVO分适应症联用：免疫

28、联用在黑素瘤、肾癌获得初步成功分适应症联用：免疫联用在黑素瘤、肾癌获得初步成功 CheckMate 214临床试验III期数据显示，Opdivo+Yervoy联用方案与舒尼替尼头对头试验中，在晚期或转移性肾癌患者获益，一年期生存率试验组80%（vs 72%），18个月生存率试验组75%（vs 60%），mOS数据未成熟（vs26.0），mPFS 11.6个月（vs 8.4个月）。CheckMate067临床试验III期数据显示，Opdivo+Yervoy联用方案与Yervoy单药、Opdivo单药头对头试验中，显示出联用方案的优势，其中，试验组mOS未成熟（vs Yervoy 19.9个月，O

29、pdivo 37.6个月），3年期生存率 58%（vsYervoy 34%，Opdivo52%）Opdivo 13 已发表临床试验数据 床试验数据床试验数据18914388767457414140353431292625242222181717171616141212118876510080604020200180160140120Keytruda适应症分布：基本与发病率匹配适应症分布：基本与发病率匹配Keytruda适应症分布：基本与发病率匹配适应症分布：基本与发病率匹配Keytruda临床试验覆盖40余种适应症，其中数量最多的是肺癌（约189例），黑素瘤（约143例）紧随其后，实验中出现较

30、多的适应症还包括头颈癌、乳腺癌、淋巴瘤、结直肠腺癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、宫颈癌、食管癌、肝癌等。基本与发病率匹配，其中黑色素瘤联用方案较多。图表图表14：Keytruda登记临床试验适应症分布登记临床试验适应症分布Keytruda临床试验适应症分布临床试验适应症分布0数据来源：中信建投证券研究发展部Keytruda临床思路：肺癌药物联用多，肝癌与临床思路：肺癌药物联用多，肝癌与VEGF/TACE联用值得期待联用值得期待肝癌与肝癌与VEGF/TACE联用值得期待联用值得期待 1）肺癌 在189例针对肺癌的临床试验分析中，173例处于I/II期，16例处III期。其中，没有使用免疫联合ip

31、ilimumab；出现28种小分子药物，17种大分子药物，10种肿瘤疫苗；使用化疗方案46次，放疗方案28次，生物标记物6次。小分子联用方案涵盖EGFR抑制剂、ALK抑制剂、BTK抑制剂、PARP抑制剂、PI3K抑制剂、FAK抑制剂等。大分子联用方案中，主要有VEGF单抗（2个）、EGFR单抗、IL-1单抗、B7-H3单抗。肿瘤疫苗联用方案在肺癌适应症多达11个。2）肝癌 在31例针对肝癌的临床试验分析中，28例处于I/II期，3例处III期。其中，没有使用免疫联合ipilimumab；出现6种小分子药物，1种大分子药物，1种肿瘤疫苗；使用化疗方案2次，放疗方案1次，生物标记物2次。小分子联用

32、方案主要是VEGF抑制剂（4个），包括肝癌明星药品Lenvima仑伐替尼，此外，还有HSP90抑制剂、IDO抑制剂。大分子联用方案有phosphatidylserine (PS)单抗巴维昔单抗。肝癌联用方案中，Y90微球和TACE是肝癌StageII/III推荐方案，联用Keytruda具有疗法前移可能性。3）胃癌 在35例针对胃癌的临床试验分析中，25例处于I/II期，6例处III期。其中，没有使用免疫联合ipilimumab；出现4种小分子药物，4种大分子药物，1种肿瘤疫苗；使用化疗方案13次，生物标志物2次，没有使用放疗方案。胃癌小分子联用有VEGF抑制剂Lenvatinib（仑伐替尼）

33、、Vorolanib、TGF抑制剂和CCR4拮抗剂，大分子联用方案有VEGF单抗、HER2单抗、GITR单抗。小分子肝癌Sorafenib、Regorafenib、Vorolanib胃癌Lenvatinib、Vactosertib肺癌LYC-55716、INCB050465、Lenvatinib、Mocetinostat、rucaparib、Trigriluzole、FLX475、Itacitinib(INCB039110)、Idelalisib、GSK3377794、Guadecitabine、AcalabrutinibEpacadostat、XL888、lenvatinib、(TEW-71

34、97)、Vorolanib、FLX475 (ACP-196)、Vorinostat、FAK(Defactinib)、Afatinib、大分子BavituximabTrastuzumab、Margetuximab、INCAGN01876、Ramucirumab（CCR4 Antagonist）、INCB054828L-NMMA、brigatinib、INCB054828、Trametinib、Navarixin、Abexinosta、SGN-2FF、Abemaciclib(LY2835219)、Entinostat、Bemcentinib(BGB324)、INCB001158、GR-MD-02I

35、ntralesional IL-2、Necitumumab、Ramucirumab、ImprimePGG、Bevacizumab、AM0010、Canakinumab、CPI-006、MK-428、Enoblituzumab(MGA271)、AMG820、Eftilagimod肿瘤疫苗Modified Vaccinia Virus AnkaraVaccine Expressing p53CRS-207Alpha(IMP321)、AGEN1884Viagenpumatucel-L(HS-110)、NEO-PV-01、CV301、GRN-1201、CIMAvax Vaccine、IO102、Aut

36、ologous DendriticCell Vaccine、ID-LV305、galinpepimut-S、Ad-MAGE-A3其他TACE、TATE、Y90Radioembolization、OncoVirus TATETATE、CAR-T、OncoVirus 等等资料来源：Clinicaltrials,中信建投证券研究发展部肝癌与肝癌与VEGF/TACE联用值得期待联用值得期待Keytruda临床思路：肺癌药物联用多，肝癌与临床思路：肺癌药物联用多，肝癌与VEGF联用值得期待联用值得期待Keytruda：点适应症联合用药临联合用药联合用药图表图表15 重 Keytruda重点适应症重点适应

37、症床思路联用药物适应症ORRCRPRSDPFS（月）发布时间联合化疗（培美曲塞和卡铂）晚期非鳞非小细胞肺癌55.0%0.0%55.0%33.0%132016 年 10 月 9 日lenvimalenvimalenvimaNSCLC晚期黑色素瘤尿道上皮细胞癌33.3%47.6%25.0%-5.95.55.42018 年 9 月 11 日2018 年 9 月 11 日2018 年 9 月 11 日lenvimalenvimalenvimalenvima联合化疗（mFOLFOX6）子宫内膜癌晚期和/或转移性肾细胞癌头颈部鳞状细胞癌肝细胞癌dMMR 结直肠癌39.6%66.7%40.9%42.3%68

38、.0%1.9%93.3%4.5%3.8%5.0%37.7%36.4%38.5%47.0%47.2%50.0%57.7%16.0%7.4188.29.7-2018 年 7 月2018 年 1 月2018 年 8 月2018 年 8 月2017 年 6 月联合化疗（5FU+顺铂）晚期胃癌60%（PD-L1+患者为68.8%；PD-L1-患者为37.5%）-32.0%6.62017 年 6 月联合化疗（紫杉醇卡铂）转移性肺鳞癌57.9%-6.52018 年 9 月 1 日资料来源：中信建投证券研究发展部海外海外PD-1未来市场和竞争格局推演未来市场和竞争格局推演Keytruda：Biomarker探

39、索探索PD-L1表达下限，与仑伐替尼联用被寄予厚望表达下限，与仑伐替尼联用被寄予厚望 Keynote-021试验显示，PD-L1=1%、EGFR/ALK阴性的局部晚期或转移非小细胞肺癌患者中，Keytruda单药相比对照组化疗方案显示出较大临床获益，ORR达到55%（vs 29%），mPFS达到13个月（vs 8.9个月）。这项实验把PD-L1作为Biomarker的下限放低至1%，而非50%，大大增加了覆盖人群，同时，标志着PD-L1阳性晚期肺癌进入无化疗时代。Keytruda联用方案试验的另一亮点是与Lenvima的广泛联合，2018年3月，默沙东与日本卫材Lenvima(仑伐替尼）达成了

40、捆绑式合作，交易总额达57.55亿美元，默沙东将支付3亿美元首付款、6.5亿美元期权选择费、4.5亿美元研发成本补偿，以及未来3.85亿美元研发注册里程金和39.7亿美元销售里程金。仑伐替尼作为肝癌的明星用药，在乙肝感染的黄种人中录得15个月的mOS数据（vs索拉非尼10.2个月），Keytruda与之联用被寄予厚望。Keytruda 联用方案已发表临床数据 主要结论：临床试验适应症分布基本与发病率匹配，以大病种和确定性为主；地域分布仍以欧美为主，中国、澳洲、日本也占较高比例；临床试验数量均超800个，试验方向包括新联用方案、新疗法、适应症拓展和新Biomarker；Opdivo免疫联合方案超

41、过150个，Keytruda则较少采用免疫联合方案（不足10个）；Opdivo率先布局PD-1耐药患者联用方案，Keytruda则在生物标志物（PD-L1）下限探索和Lenvima联用治疗肝癌适应症上领先；与国内PD-1的差异主要在三点：1）试验数量远超国内的10-30个的水平；2）Biomarker的探索大幅领先（PD-L1、MSI-H、TMB及其他新Biomarker筛选）；3）与肿瘤疫苗、细胞治疗、溶瘤病毒等新兴疗法的联用大幅领先。更看好更看好Keytruda：机会在联用和生物标志物：机会在联用和生物标志物海外海外PD-1未来市场和竞争格局推演未来市场和竞争格局推演4国内国内PD-1的竞

42、争格局预判：龙头差异化竞争的竞争格局预判：龙头差异化竞争适应症非小细胞肺癌黑色素瘤 肾细胞癌典型霍奇金淋巴瘤头颈癌尿道上皮 MSI-H/dMMR癌 结肠癌肝细胞癌晚期胃 其他癌 MSI-H食管癌适应症发病人数/年62330510004676013230432907245048919349575 679100 80152 477900可使用 PD-1 患者比例50%50%50%50%50%50%50%50%50%50%50%使用 PD-1 治疗的发病人数/年 311653500233806615216453622524460174788 339550 40076 238950规格480mg480

43、mg480mg480mg480mg480mg480mg480mg200mg 200mg 200mg预测单价（元/支）使用频次（次/月）无疾病进展生存期 PFS（月）年实际治疗时间（月）全年治疗费用（万元/人）潜在市场规模(亿元)渗透率100001131212374.045%10000111.511110.645%10000111.6111125.745%100001-12127.945%1000017.57715.245%100001-121243.545%1000019.69922.045%100001-1212209.745%70001.33-66189.745%70001.33-6622

44、.445%70001.333.64489.045%市场规模（亿元）168.290.2511.573.576.8219.569.9194.3985.3510.07 40.04适应症合计（亿元）449.83资料来源：中信建投证券研究发展部图图 17：PD-1国内国内PD-1总体市场规模可达总体市场规模可达450亿元亿元国内国内PD-1总体市场规模可达总体市场规模可达450亿元亿元按照海外已获批适应症预测国内PD-1市场规模。国产PD-1定价预计在10-12万/年。根据不同适应症的无疾病进展生存期进行市场规模预测，预计总体市场规模约为450亿元/年。其中，肺癌由于发病人数多，预计是最大适应症，市场规

45、模约为168亿元/年，其次为肝癌、胃癌，预计市场规模分别为94亿元、85亿元一年。PD-1 表表 单抗市场规模测算 场规模测算（仅考虑海外已获批适应症）场规模测算（仅考虑海外已获批适应症）国产国产PD-1与进口与进口PD-1基本处于同一起跑线基本处于同一起跑线国产国产PD-1与进口与进口PD-1基本处于同一起跑线基本处于同一起跑线进口PD-1：OPDIVO获批肺癌二线，Keytruda获批黑色素瘤和肺癌一线BMS的Opdivo于2018年6月15日获CFDA批准上市，用于非小细胞肺癌二线治疗，距离其递交上市申请（2017年11月1日）用时7个多月，226天。2018年7月26日，默沙东公司宣布

46、Keytruda正式获得CFDA批准，用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，距离其递交上市申请（2018年2月11日）用时5个多月，仅历时164天，国内PD-1/PD-L1类创新药物上市速度在不断加快，2019年5月Keytruda非小细胞肺癌一线适应症获批上市。国产PD-1：君实、信达、恒瑞首个适应症获批上市，恒瑞肝癌二线、百济尿路上皮癌已提交上市申请国产PD-1药物的研发第一梯队也积极跟进，君实生物（黑色素瘤）、信达生物（霍奇金淋巴瘤）和恒瑞医药（霍奇金淋巴瘤）分别已于2018年3月20日、4月19日和23日申报其PD-1单抗的上市申请，并都进入了优先审评，目前君实生物、信达

47、生物、恒瑞医药第一个适应症均获批上市，国产PD-1和进口PD-1基本在同一起跑线展开竞争。百济神州也于2018年9月进行了替雷利珠单抗的首个适应症经典霍奇金淋巴瘤上市申报，2019年5月第二个适应症尿路上皮癌提交上市申请，有望年内获批上市。国内后续仍有多家在研厂家，其中进度较快的包括基石药业、思路迪、嘉和、誉衡等。药品名称卡瑞利珠单抗信迪利单抗特瑞普利单抗特雷利珠单抗HLX10AK105GB226GLS-010HX008BAT1306LZM009F520重组人源 PD1 单抗SG001CMAB819SSI-361RB-0004STW204公司恒瑞信达君实百济神州复宏汉霖中山康方嘉和生物誉衡药业

48、泰州翰中百奥泰丽珠单抗新时代药业神州细胞石药集团泰州迈博太科安科生物瑞阳制药思坦维靶点PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1进度最快适应症霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤黑色素瘤霍奇金淋巴瘤非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌非小细胞肺癌B 细胞非霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤MSI-H 实体瘤EBV 相关性胃癌晚期实体瘤晚期实体瘤晚期实体瘤恶性肿瘤非小细胞肺癌、肝细胞癌晚期实体瘤恶性肿瘤实体瘤进度已上市已上市已上市NDAIII 期临床III 期临床II 期临床II 期临床II 期临床II 期临床I 期临床

49、I 期临床I 期临床I 期临床I 期临床I 期临床I 期临床I 期临床PD-L1PD-L1非小细胞肺癌胆道癌III 期临床III 期临床图表图表18：国内：国内 获批临床获批临床PD-1国内国内PD-1的竞争格局预判：龙头差异化竞争的竞争格局预判：龙头差异化竞争复宏、康方复宏、康方PD-1进入进入III期；基石、思路迪、恒瑞、正大天晴期；基石、思路迪、恒瑞、正大天晴PD-L1进入进入III期期国内其他厂家主要 已已 PD-1/PD-L1 单抗研发进度进度CS1001 基石药业数据来源：中信建投证券研究发展部KN035 思路迪国内国内PD-1的竞争格的竞争格 丽珠单抗预判：龙头差异化预判：龙头差

50、异化 晚期实体瘤HLX10复宏汉霖PD-1PD-1非小细胞肺癌III 期临床GB226GLS-010HX008BAT1306LZM009F520重组人源 PD1 单抗SG001CMAB819SSI-361RB-0004STW204嘉和生物誉衡药业泰州翰中百奥泰丽珠单抗新时代药业神州细胞石药集团泰州迈博太科安科生物瑞阳制药思坦维PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1B 细胞非霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤MSI-H 实体瘤EBV 相关性胃癌晚期实体瘤晚期实体瘤晚期实体瘤恶性肿瘤非小细胞肺癌、肝细胞癌晚期实体瘤恶性肿瘤实体瘤II 期临床II 期临