Rho激酶研究进展课件.ppt
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- Rho 激酶 研究进展 课件
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1、1Rho激酶及其抑制剂临床研究进展激酶及其抑制剂临床研究进展心脑血管疾病治疗新策略Ras蛋白蛋白 癌基因癌基因 1976年从劳斯肉瘤病毒中分离得到了第一个能年从劳斯肉瘤病毒中分离得到了第一个能使细胞癌变的基因(取肉瘤使细胞癌变的基因(取肉瘤sarcoma的缩写,的缩写,sac基因),人们称这种基因为癌基因基因),人们称这种基因为癌基因(oncogenes)Ras 人类的第一个癌基因是人类的第一个癌基因是1982年美国科学家从人年美国科学家从人膀胱癌细胞中找到的,因为它和先前已经获得的膀胱癌细胞中找到的,因为它和先前已经获得的鼠肉瘤病毒的癌基因完全相同,故命名为鼠肉瘤病毒的癌基因完全相同,故命名
2、为ras基基因(取鼠肉瘤因(取鼠肉瘤rat sarcoma的缩写,的缩写,ras基因)。基因)。Rho蛋白蛋白 属于属于Ras超家族,超家族,Ras homologous的缩写的缩写 小的小的GTP酶,两种存在形态酶,两种存在形态Rho-GDP Rho-GTP Rho基因的发现基因的发现 1985年,年,Madaule 及及Axel报道了一个新的报道了一个新的ras基因成员基因成员rho基因,与经典的基因,与经典的ras基因(基因(N-,K-及及H-ras)具有某些相同的特性。)具有某些相同的特性。Rho基因首先从基因首先从Aplysia(雨虎)的腹腔神经(雨虎)的腹腔神经节节cDNA文库分离
3、出来,编码的蛋白质中文库分离出来,编码的蛋白质中35的氨基酸与的氨基酸与H-ras同源。同源。rho进化中高度保进化中高度保守的区域在果蝇、大鼠、人等均可发现。序守的区域在果蝇、大鼠、人等均可发现。序列分析显示,人与果蝇的列分析显示,人与果蝇的rho基因基因85同源。同源。Rho家族成员及其底物家族成员及其底物 Rho家族成员家族成员 RhoA、RhoB、RhoC、Cdc42、TC10、TCL、Chp、Wrch-1、Rac1、Rac2、Rac3、RhoG、Rac1b、Rnd1、Rnd2、Rnd3/RhoE、RhoD、Rif、RhoH/TTF RhoB、TB1、RhoBTB2、Miro-1 底物
4、(效应因子)底物(效应因子)ROCKI、ROCK II、mDia、PRK1/2 PKN、Rhoteckin、Rhophillin、Kinectin、Citron Kinase、MBS、p76RBE、PKC epsilon、DBl transcription factorROK(Rho-kinase)及其分布)及其分布 ROK (或(或ROCK II,Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase II)及及ROK (ROCK I)结构十分相似,分子量均为)结构十分相似,分子量均为160kDa。在哺乳动物的大多数组织内均有表达,一般以无活
5、在哺乳动物的大多数组织内均有表达,一般以无活性形态存在于胞浆内,在激活后转移到胞膜处起作性形态存在于胞浆内,在激活后转移到胞膜处起作用。用。ROCKI及及ROCKII氨基酸序列氨基酸序列65相同,激酶相同,激酶区相似性区相似性92。含高度保守的富含半胱氨酸含高度保守的富含半胱氨酸/组氨酸区域,与组氨酸区域,与RhoA,RhoB及及 RhoC结合,结合,Rho结合区包含结合区包含30AAs。ROCK II主要在脑内表达,而主要在脑内表达,而ROCK I主要在非神经主要在非神经元组织表达,包括心脏、肺、骨骼肌等。元组织表达,包括心脏、肺、骨骼肌等。RhoROK信号通路功能信号通路功能 主要调节细胞
6、骨架蛋白合成和降解、移动、收缩等主要调节细胞骨架蛋白合成和降解、移动、收缩等 参予细胞的基本生命过程参予细胞的基本生命过程 细胞迁移细胞迁移 细胞增殖细胞增殖 细胞存活细胞存活Rho图片Rho激酶活化的病理过程激酶活化的病理过程 Rho激酶研究进展激酶研究进展VSMC hypercontraction 血管平滑肌细胞过收缩血管平滑肌细胞过收缩Cerebral vasospasm 神经外科脑血管痉挛神经外科脑血管痉挛Coronary vasospasm 冠状动脉血管痉挛冠状动脉血管痉挛Hypertension 高血压高血压Pulmonary hypertension 肺动脉高压肺动脉高压Sudd
7、en death 猝死猝死 Arteriosclerotic diseases 动脉粥样硬化病变动脉粥样硬化病变Angina 绞痛绞痛Myocardial infarction 高胆固醇心肌梗死高胆固醇心肌梗死Restenosis 再狭窄再狭窄Stroke 卒中卒中Hypertensive vascular disease 原发性高血原发性高血压压Heart failure 心功能衰竭心功能衰竭Cardiac allograft vasulopathy 心脏移植物血心脏移植物血管病变管病变Vein graft disease 静脉内膜增生静脉内膜增生 Other SMC disorders 其
8、他平滑肌细胞痉挛其他平滑肌细胞痉挛Bronchial asthma 支气管哮喘支气管哮喘Glaucoma 青光眼青光眼Others 其他其他Osteoporosis 骨质增生骨质增生Erectile dysfunction 勃起障碍勃起障碍Cancers 癌症癌症Hiroaki Shimokawa,Akira Takeshita,Rho-Kinase Is an Important Therapeutic Target in Cardiovascular Medicine,Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:1767-1775.)Confirmed in
9、 humans 人体实验确认人体实验确认 Confirmed in animal models 动物模型确认动物模型确认Rho激酶抑制剂激酶抑制剂 国际上已经用于临床应用的国际上已经用于临床应用的Rho激酶抑制剂,有盐酸激酶抑制剂,有盐酸法舒地尔法舒地尔(fasudil hydrochloifde,FH,又名,又名 HA1077,AT877)国内产品已经国内产品已经2004年上市,商品名:年上市,商品名:另有两种化合物处于研究中:另有两种化合物处于研究中:Y-27632和和H-1152P盐酸法舒地尔盐酸法舒地尔fasudil hydrochloifde不同的不同的Rho激酶抑制剂的对各种激酶的
10、抑制激酶抑制剂的对各种激酶的抑制情况情况IC50(M)fasudil(HA1077)H-1152P Y-27632ROK 0.158 0.0120 0.162AuroraA 100 0.745 100GSK3 100 60.7 50.0AMPK 100 100 100KK 100 100 100CK2 100 100 100Erk1 100 100 100P38 100 100 100JNK11 100 100 100MKK4 100 16.9 100Abl 100 7.77 100Src 100 3.06 100EGFR 100 50.0 100神经血管单元和多靶点治疗神经血管单元和多靶点治
11、疗 2002年美国神经疾病和脑卒中研究院在对年美国神经疾病和脑卒中研究院在对“脑脑卒中进展回顾的报告卒中进展回顾的报告”中明确提出了中明确提出了“神经血神经血管单元(管单元(neurovascular unit,NVU)”概念,概念,并于并于2004年又进一步补充年又进一步补充 脑卒中后可导致脑卒中后可导致NVU功能异常,功能异常,NVU功能异常功能异常可进一步导致脑卒中后脑损害的进展;要求在可进一步导致脑卒中后脑损害的进展;要求在细胞、分子和基因水平研究细胞、分子和基因水平研究NVU功能及机制。功能及机制。Rho激酶在神经血管单元中的作用激酶在神经血管单元中的作用Rho激酶激酶作用于肌动蛋作
12、用于肌动蛋白骨架系统引起轴突生白骨架系统引起轴突生长锥长锥回缩及塌陷回缩及塌陷,从而从而抑制轴突生长。抑制轴突生长。决定轴突、树突生长及决定轴突、树突生长及相互构成联系的重要信相互构成联系的重要信号蛋白号蛋白,对神经发育和重对神经发育和重塑起重要作用。塑起重要作用。Rho 激酶信号通路异常激酶信号通路异常可影响神经网络形成。可影响神经网络形成。Rho 激酶与脑激酶与脑卒中(卒中(Stroke)啮齿类动物研究显示:啮齿类动物研究显示:ROK抑制剂对急性期多发性抑制剂对急性期多发性脑梗死动物模型及脑梗死动物模型及NMDA兴奋毒性模型具有神经保兴奋毒性模型具有神经保护作用。护作用。神经复性抑制因子(
13、神经复性抑制因子(NgR1、NOGO-A)及神经生)及神经生长抑制因子等存在于梗死及发生坏死的半暗带区域,长抑制因子等存在于梗死及发生坏死的半暗带区域,过度激活过度激活ROK,抑制神经复性及再生,说明,抑制神经复性及再生,说明ROK抑抑制剂对脑卒中恢复期有效。制剂对脑卒中恢复期有效。抑制炎性反应,抑制脑卒中迟发性神经元丧失。抑制炎性反应,抑制脑卒中迟发性神经元丧失。减少脑梗死体积和促进神经功能恢复减少脑梗死体积和促进神经功能恢复RhoRho 激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的作用激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的作用RhoRho 激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的作用激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的作用 增
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