保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析课件.pptx

1、林升清保健食品工艺研究与林升清保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析产品不予批准原因分析 目 录一、保健食品工艺研究基本原则二、保健食品研发生产工艺确定流程三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求四、保健食品主要剂型工艺审查要点五、产品不予批准判定依据及原因分析 保健食品生产工艺是以食品工艺学、中药药剂学等理论为指导，根据保健食品原料性质、申报的保健功能、功效成分特性及制剂要求，研究保健食品的原材料、半成品、成品的加工过程和方法，各操作单元有机联合作业和实施质量控制的过程。保健食品工艺的研发需要全面掌握相关政策法规和保健食品工艺学知识、产品剂型选择是否适宜，设计的工艺路线是否科学、成熟，工艺参数

2、选择是否合理，直接影响到保健食品的安全性、有效性及工业化生产的可行性，申请注册的产品能否得到批准。保健食品注册管理办法（试行）第二十条规定“申请人在申请保健食品注册之前，应当做相应的研究工作”。第二十六条规定申请注册保健食品，“加工过程必须符合保健食品良好生产规范的要求。”保健食品注册申报资料项目要求（试行）亦对生产工艺研发思路，生产流程、说明及其相关研究资料提出明确的要求。据统计，2010年新产品799个，不批准105个，与工艺相关48个，占所有不批准的45.7，需要补充资料的内容亦多涉及生产工艺。保健食品企业必须依据产品配料成分、功效及剂型特点，查阅有关资料，进行工艺实验、研究和验证，设计

3、科学、合理、可行的工艺路线和选择最佳技术条件，对于保健食品的研发、申报和实现工业化生产至为重要。一、保健食品工艺研究基本原则 SFDA 2011年5月颁布的保健食品技术审评要点第11条明确指出，“生产工艺应真实、合理、科学、可行，并符合现行规定”。1.真实性 申报企业如实提供完整的生产工艺资料，不得有缺项。生产工艺简图与生产工艺说明及相关研究资料内容相一致，生产工艺中投料量与配方、企业标准相关内容相一致（如原辅料名称、配比、物料的质量要求），送审样品性状与生产工艺、企业标准感官要求相符，现场核查（批生产记录、原辅料品种、工艺步骤、技术参数、设备、中试样品量）与申报工艺资料相一致。2.合理性 工

4、艺路线设计应符合产品形态、剂型生产的基本要求；配方与投料量、各工序收率（出膏率）、理论产量及成品量之间衡算应平衡；提取物的收率和有效成分或标志性成分的含量指标应明确；生产工艺路线的设计与主要技术参数的选择应合理。3.科学性 研发过程应对工艺路线、工艺参数、功效、质量指标及产品质量稳定性综合进行研究，使加工过程功效成分不损失、不破坏、不转化和不产生有害的中间体；研发程序应包括资料调研、实验室小试及中试验证过程，使确定的工艺成熟、稳定。一、保健食品工艺研究基本原则4.可行性 所选生产路线及工艺参数可应用于工业化生产；主要工艺参数与生产设备的型号应相匹配；生产规模与主要设备的能力应匹配。5.政策法规

5、性 产品剂型选择及工艺路线设计符合法律、法规、技术规范等有关要求，保健食品加工过程实施保健食品良好生产规范，保健食品原辅料须符合关于进一步规范保健食品原料管理的通知（为法监发200251号），产品质量须符合GB16740保健食品（功能）食品通用标准规定。一、保健食品工艺研究基本原则二、保健食品研发生产工艺确定流程保健食品生产工艺及相关研究技术资料应包括：研发报告 产品形态与剂型选择的合理性依据 工艺路线设计和工艺参数选择的科学依据 中试工艺验证数据和三批中试产品自检报告生产工艺 生产工艺简图 生产工艺说明 相关研究及文献资料 三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求（一）研发报告（生产工艺研究内

6、容）1、产品形态与剂型选择的合理性依据 保健食品是食品的一个种类，其形态与剂型须符合适宜人群口服要求。保健食品常见剂型有口服液、胶囊剂（硬胶囊、软胶囊）、片剂（普通片、含片、咀嚼片、泡腾片、包衣片）、颗粒剂、粉剂、固体饮料、膏剂、饮料、保健酒、袋泡茶、丸剂、糖果、油剂、饼干、保健醋等。以舌下吸收或喷雾吸收剂型及水丸不能作为保健食品；滴丸应提供选用依据；缓释制剂原料构成为单体（纯度大于90%）应按规定提供必要性依据及相关安全性评价、释放度比较试验等研究资料。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求1、产品形态与剂型选择的合理性依据 可根据产品配方原料特性、保健功能、食用人群、生产工艺、产品质量稳定

7、性等方面进行阐述：（1）根据配方原料特点及功效成分/标志性成分的理化特性选择剂型。适宜的产品形态与剂型可最大限度地保留功效作用的成分并保持其稳定性。如脂溶性原料可制成软胶囊，有些功效成分维生素C等液态不稳定可制成固体制剂，易吸潮或滋气味特殊物料可制成包衣片等。（2）根据产品的保健作用选择产品形态与剂型。保健食品功效成分在人体的吸收、分布与其功效作用的发挥有着密切的关系，适宜的形态与剂型除有利于人体吸收外，应能保证功效成分达到需要其发挥作用的部位，如清咽功能可选择含片或糖果等形态。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求1、产品形态与剂型选择的合理性依据 （3）根据食用人群的需求及产品安全性选择产

8、品形态与剂型，如适宜儿童用保健食品除口感外，应形态适宜，食用方便，可釆用口服液、咀嚼片、泡腾片等。（4）根据生产工艺要求，选择适宜的剂型，如一些中药釆取水煎醇沉法提取、分离制成口服液，操作简便，感官性状较佳。（5）根据服用量大小选择不同的剂型，如每日服用量较大，可制成颗粒剂或粉剂等。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2、工艺路线设计和工艺参数确定的科学依据 （1）工艺路线设计的科学依据 分析产品原料组成、功效成分特性、剂型及该工艺流程能发挥原料功效作用的理论依据；实例：以黄芪、山药、葛根、三七、苦荞麦为原料制成的具有辅助降血糖的黄芪三七胶囊，工艺流程的依据如下：黄芪主要含皂类、多糖及部分黄

9、酮，其中文献报道黄芪多糖具有调节血 糖作用；山药含薯蓣皂苷、多糖、蛋白质等，其中山药多糖亦具有辅助降血糖作用，二者均易溶于水，可采用水煎提取。葛根含黄酮类、异黄酮类、皂苷等，三七含三七皂苷、三七素、黄酮等，大量研究证实葛根素、三七皂苷具有降血糖作用，二者均易溶于乙醇，可采用乙醇回流提取。苦荞麦中含黄酮、桑包素、淀粉等，为减少辅料糊精的用量，采取直接粉碎加入的方法。工艺流程见附图。工艺流程见附图。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求四、保健食品生产工艺技术要求与审评要点2、工艺路线设计和工艺参数确定的科学依据（1）工艺路线设计的科学依据 阐述工艺路线确定的过程（资料调研、小试与中试）；提供原料

10、来源和质量要求，尤其动植物提取物必须明确其来源、质量要求和制备方法，满足制剂成型辅料种类及用量选择依据；提供工艺研究的相关文献资料或试验研究资料（如前处理工艺、提取工艺、分离精制工艺、浓缩与干燥工艺、成型工艺、灭菌与消毒工艺、包装工艺等研究）；对中试放大工艺验证结果、偏差修正及工艺稳定性进行说明；采用新工艺生产的产品，如超临界萃取、超微粉碎、膜分离、酶解、发酵等还应提供生产过程中的中间体、溶剂残留量相关研究资料，及其工艺路线选择的先进性和安全性相关文献资料和（或）试验研究资料。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2、工艺路线设计和工艺参数确定的科学依据 （2）工艺参数选择的合理性依据 传统工

11、艺的技术参数选择可提供现有成熟的类似技术条件下生产工艺相关文献资料作为制订依据，或应用工艺对比试验或优选法进行工艺参数筛选，选择可量化指标作为工艺评价指标，如物料的均匀性、可压性、吸湿性等工艺评价指标可作为片剂成型工艺的考察指标的主要内容。对于采用提取精制工艺生产的产品应提供以功效成分/标志性成分或工艺特征指标等作为提取精制考察指标，筛选工艺技术参数的试验研究数据。正交试验筛选设计应包括水平和因素的选择依据、以浸膏和功效成分/标志性成分为指标的具体试验方法和试验结果、方差分析等具体内容。采用新工艺生产的产品，如超临界萃取、超微粉碎、膜分离、酶解、发酵等提供规范的参数优选试验研究资料。三、保健食

12、品工艺研究内容及申报资料要求工艺参数筛选例子：祛斑口服液（当归、黄芪、熟地、茯苓）中药原料提取工艺，采用正交试验筛选出中药提取率最高的工艺条件。实验方案设计：L9(34)正交试验，考察第一次提取时间，第二次提取时间及各自加水量4个因素对提取率的影响，以工艺控制指标或标志性成分进行考察。实验步骤：按配方量定量称取上述各中药9份，精确加入一定倍数蒸馏水，煎煮相应时间将料液用300目滤液过滤至一恒重烧杯中，滤渣再加入一定倍数蒸馏水煎煮一定时间后将料液过滤倒入料液烧杯中，测定混合滤液固形物含量，换算干物质含量及提取率，重复一次，取平均值。表1 因素水平表 水平A第一次提取时间/hB第一次加水量/倍C第

13、二次提取时间/hD第二次加水量/倍11.581.0622.0101.5832.5122.010 表2 正交试验方案及试验结果（略）表3 方差分析表（略）由极差分析结果，最优提取工艺为A3B2C2D2，即第一次提取时间2.5h，加水10倍；第二次提取时间1.5h，加水8倍。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2、工艺路线设计和工艺参数确定的科学依据 （3）中试工艺验证数据和三批中试产品自检报告 中试工艺验证数据包括三批中试生产的原辅料投料量（按照品种分别列出）、浸膏得率、浸膏得量、半成品得量、产品理论产量、实际产量、成品率等数据，列入一个表中表示，并提供中试验证结果的相关报告（包括验证目的、制

14、定验证方案、验证结果分析等）。产品质量自检报告应为三批中试产品按照企业标准所列项目全检后，出具的完整规范的产品质量检验报告。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求1.生产工艺简图 生产工艺简图应包括所有的生产工艺路线、环节和主要的技术参数，并标明洁净区范围和洁净度级别。生产工艺简图的审评要点:（1）生产工艺简图是否规范和完善，符合工艺简图的格式要求。（2）与生产工艺说明及相关研究资料是否一致。（3）涉及的工艺路线、环节和主要的技术参数是否完整、合理。（4）是否正确划分生产各工序的洁净区范围和洁净级别。（二）生产工艺三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2.生产工艺说明 生产工艺说明应包括产品生

15、产过程的所有环节以及各环节的工艺技术参数，所用设备（名称、型号及适用范围），可能影响产品质量的关键环节的详细解释或注释，以及半成品、中间体的质量控制方法及要求等，不得有缺项，对有些工艺难以在产品制备工艺主线中阐明或步骤比较复杂，且能够独立描述的生产工艺应单独进行描述。如“XXX提取物”的制备。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2.生产工艺说明（1）前处理（净制、炮制）：主要从原辅料的要求、前处理工艺、设备等几个方面进行审查。1）原辅料的要求：明确原辅料的来源、品种、规格、质量要求等。中药材品种繁多，来源复杂，由于场地、生态环境、栽培技术不同，其质量有明显差别，应对所用原料进行鉴定和检验；当

16、药材质量（尤其铅、砷等金属含量）随场地不同而有较大变化时，应进行筛选。如直接采用饮片作为原料的还应包括饮片的规格，粉末的粒度等。2）申报资料中有关品种的炮制：所列原料的炮制过程是否符合中华人民共和国药典或相关食品药品监督管理部门制定的炮制规范。如采用其它炮制规范的还应提供炮制方法、炮制依据和标准等。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2.生产工艺说明（1）前处理（净制、炮制）：主要从原辅料的要求、前处理工艺、设备等几个方面进行审查。3）普通食品原料前处理（清洗、去皮、切割、研磨、打浆等）：明确物料性质、前处理方法及条件（如时间、pH值），所用设备（名称、型号及适用范围）及达到的质量要求等。4

17、）原料前处理中粉碎和切制等：应注意所用方法、温度与物料性质是否相符（如含挥发性成分的原料应注意粉碎温度，含糖或胶质较高且柔软的原料应注意粉碎方法，某些特殊原料还应看是否符合传统的粉碎工艺）。5）生产设备：应提供所用设备（名称、型号及适用范围）。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2.生产工艺说明（2）提取：主要从物料要求、提取所用工艺及设备、提取物的质量要求等几个方面进行审查。物料要求：包括物料性质、粉碎度、投料量。工艺条件和技术参数：1）煎煮或回流提取工艺：应明确提取溶剂（包括溶剂浓度）、提取次数、提取时间等。2）渗漉提取：应明确渗漉溶剂（包括溶剂浓度）、溶剂用量或渗漉液收集量等。3）浸泡

18、工艺：应明确浸泡溶剂（包括溶剂浓度）、浸泡时间等。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2.生产工艺说明（2）提取：主要从物料要求、提取所用工艺及设备、提取物的质量要求等几个方面进行审查。4）蒸馏提取中标明“提取挥发油”，并明确采用何种方法，如采用常规的水蒸汽蒸馏方法。5）其他提取工艺参数应说明提取方法、溶剂（名称、规格、质量标准、用量等）、温度及压力、时间、次数等。如采用超临界萃取法应提供改性（夹带）剂（提供名称、来源、规格、质量标准、用量等）、二氧化碳流速、萃取釜温度、萃取釜压力、分离釜I、II（温度、压力）、萃取得率等。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求多功能提取罐 渗漉罐组 超临界

19、CO2萃取装置 2.生产工艺说明 工艺中使用的加工助剂应符合相应食品安全国家标准或有关规定，加工工艺应不产生或带入有毒有害物质。生产设备：应提供所用设备（名称、型号、适用范围）。（3）浓缩：主要从浓缩所用工艺、设备、浓缩物的质量要求等几个方面进行审查。1）物料要求：包括进料时的相对密度等。2）工艺条件和技术参数：应明确浓缩所用方法、压力（真空度）、温度、时间等。3）生产设备：应提供所用设备（名称、型号、适用范围）。4）浓缩物（清膏或稠膏）的质量要求：应明确含水（醇）量、相对密度及测定时温度等（必要时提供得率、溶剂残存等指标）。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2.生产工艺说明（4）精制（分

20、离、纯化）：主要从精制所用工艺、设备、精制物的质量要求等几个方面进行审查。物料要求：包括物料性质、粉碎度、投料量。精制的工艺条件和技术参数：1）乙醇沉淀法：应明确料液的相对密度、乙醇浓度、乙醇加入量和/或加入乙醇后的含醇量、放置温度（或冷藏温度）、醇沉时间等。2）离心分离法：应明确料液的性质、离心的方法与所用设备（名称、型号、适用范围）、转速、离心时间、温度、滤材（名称、质量要求）及规格等。3）超滤法：应明确料液相对密度与预处理方法、滤膜种类与截流分子量（或孔径）、温度、压力、流速、次数等。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2.生产工艺说明（4）精制（分离、纯化）：主要从精制所用工艺、设备

21、、精制物的质量要求等几个方面进行审查。4）过滤：应明确过滤方法、过滤所用设备（名称、型号、适用范围）、滤材规格、过滤压力等。5）萃取纯化法：应明确萃取溶剂、溶剂量、萃取次数以及设备等。6）采用离子交换树脂、聚酰胺树脂、硅胶柱层析等柱分离方式进行精制的应注意其选用的精制（洗脱）方式是否合理，洗脱液种类、上样量、洗脱速度、吸附剂种类、吸附速度、吸附材料的预处理方法、重复使用次数、再生等是否适宜。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求压滤机 管式过滤机 2.生产工艺说明 精制产品的质量要求：含水（醇）量、相对密度、得率、主要成分含量等（特殊工艺应考虑：溶剂残存情况以及是否引入其它物质）。（5）干燥：

22、主要从干燥所用工艺、设备、干燥物的质量要求等几个方面进行审查。物料要求：包括物料性质、含水（醇）量等。干燥工艺条件和技术参数：1）烘干法：应明确干燥的温度、时间等指标。2）喷雾干燥：应明确干燥料液的相对密度与进液时的温度、干燥温度（如进风温度、出风温度）、喷雾式的压缩空气压力（高压空气喷嘴）、转盘转速（离心式喷雾）等。3）冷冻干燥：应明确预冻温度、真空度、冷冻速度、干燥时间（包括预冻、升华时间、解析干燥时间）等指标。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2.生产工艺说明（5）干燥：主要从干燥所用工艺、设备、干燥物的质量要求等几个方面进行审查。4）减压干燥（真空干燥）：应明确真空度、干燥时间、温

23、度等。5）沸腾干燥（流化床干燥）：应明确空气预热温度、沸腾时的温度、风速与风量、喷雾流量和干燥时间等指标。6）微波干燥：应明确微波的频率、干燥时间等指标。7）其他干燥方法：应明确干燥方法及其主要技术参数。应提供选定方法所用设备（名称、型号、适用范围）。干燥物要求：包括含水（醇）量、得（膏）率等指标。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求真空减压浓缩罐 热风循环干燥器 2.生产工艺说明（6）粉碎主要从粉碎所用工艺、设备、粉碎后的质量要求等几个方面进行审查。1）物料要求：物料的含水量及其他理化性质。2）工艺条件和技术参数：应明确粉碎所用方法、出粉率、粉碎粒度（筛网目数）等。3）生产设备：应提供所用

24、设备（名称、型号、适用范围）。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2.生产工艺说明（7）成型工艺：主要从成型方法及工艺路线的设计、配方的优选（成型所用辅料的种类及用量、物理参数的测定等）和设备要求等几个方面进行审查。根据不同的剂型或形态要求，按实际生产过程详细描述，包括设备名称、型号，具体操作方法及详细工艺技术参数等。软胶囊生产工艺必须明确压丸、定型干燥、干燥车间的温度、相对湿度参数条件。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求软胶囊压丸、定型干燥车间2.生产工艺说明（8）灭菌与消毒：灭菌与消毒是两个不同概念。主要考虑工艺中的灭菌方式是否能保证产品质量，该品种理化性质是否适宜于选择该种灭菌方式

25、、灭菌效果的确认等。1）辐照灭菌：应提供辐照源、辐照剂量等指标（不宜用于软胶囊、植物油制剂、鲜王浆等）2）湿热灭菌：应提供保证功效成分含量的依据及灭菌温度、压力、时间等指标。3）微波灭菌：应明确微波的频率、时间、设备的型号等指标。4）滤过除菌：应提供滤材品种规格与孔径、过滤压力等指标。5）干热灭菌：应明确适用情况、灭菌温度、时间等。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2.生产工艺说明 6）低温间歇杀菌：应提供加热时间、温度、恒温时间、重复次数及抑菌剂等指标。7）巴氏消毒：注意杀菌温度、时间的选择。8）超高温瞬时杀菌（UHT）：注意杀菌温度、时间的选择。9）对于最终产品不能采用灭菌的应审评整个

26、工艺流程保证微生物指标符合质量标准的措施。10）其他：采用的灭菌方式还应考虑是否符合产品的特性（如软胶囊、蜂王浆等）。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2.生产工艺说明（9）包装：包装材料应符合食品容器及包装材料的卫生标准的规定或药品包装的相关要求，提供相应的证明及其质量标准。还应注意包装材料与所用包装工艺是否一致，单件包装规格等。（10）生产环境卫生洁净度：根据GMP规定，按照生产实际提供相应的卫生洁净级别证明。（11）特殊工艺的审评要点：1）酶解工艺：应提供使用酶的名称、用量、质量标准、酶解时间、pH值、安全性研究资料、酶解产物、酶解介质、酶解温度，酶灭活的方法和工艺。2）酸、碱水解工

27、艺：应明确酸碱使用的依据，酸、碱的种类、质量标准、规格、用量、生成物特性以及残留情况等。用盐酸水解工艺的，水解物质量标准中应有三氯丙醇的含量限度指标。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2.生产工艺说明（12）特定技术要求：1）对于采用大孔树脂进行精制的参照：保健食品中应用大孔吸附树脂的产品技术要求所列的工艺参数。2）真菌类保健食品生产工艺参照真菌类保健食品申报与审评规定。3）核酸类保健食品生产工艺参照核酸类保健食品申报与审评规定。4）益生菌类保健食品生产工艺参照益生菌类保健食品申报与审评规定。5）营养素补充剂生产工艺参照营养素补充剂申报与审评规定。6）申请注册以氨基酸螯合物、蚂蚁等为原料生

28、产的保健食品还应参照氨基酸螯合物等保健食品申报与审评规定。7）以提取物为原料的保健食品应参照保健食品提取物原料审评要点。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求2.生产工艺说明（13）相关研究资料 1）简述产品生产工艺的确定过程，提供相关技术参数确定的试验数据及相关科学文献依据，提供该工艺能发挥原料功效作用的依据。简述剂型的优选过程及依据。2）生产环境、消毒（灭菌）方法的优选：应结合产品的工艺流程，实际设备条件，相关的试验性科学文献确定生产环境，并结合功效成分特性及生产各工序的卫生洁净级别确定消毒（灭菌）方法。3）关键环节及质量控制措施：根据实际生产过程中功效成分可能受到的损失和各工序卫生洁净级

29、别确定关键环节，并列出采取的质量控制措施。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求四、保健食品主要剂型工艺审查要点1.口服液体制剂一般包括原辅料的溶解、配制（调配）、过滤、封口、灭菌等工艺。另洗瓶、干燥工序应明确洗瓶（盖、塞）的洗涤、消毒方法及消毒剂名称、干燥步骤等参数。2.保健饮料一般包括配液、过滤、混匀、调PH、分装（灌装）、封口等工序。对于热灌装饮料应明确灌装前杀菌方法、参数及灌装时温度；超高温瞬时杀菌灌装应明确杀菌温度、时间、管道内流速等。3.3.颗粒剂一般包括混合、制粒、干燥、整粒、包装工序。湿法制粒应明确制软材用粘合剂（或润湿剂）种类及用量、干燥方法及干颗粒含水量等；一步制粒（流化喷

30、雾制粒）应明确所用辅料种类及用量、流化室温度、压力、时间、成品粒度等。干法制粒应明确原辅料名称、用量，压片设备条件，粉末含水量、润滑剂种类及用量等，并提供其适用于干法制粒的依据。4.片剂一般包括混合、制粒、干燥、整粒、压片等工序。采用直接粉末压片的产品，应明确原、辅料性质及适用于直接粉末压片的依据；包衣片应明确包衣种类（糖衣、薄膜衣等），包衣材料的名称、配方与用量，包衣方法及工艺参数；泡腾片应明确配方泡腾辅料的用量与片剂的含水量；咀嚼片明确辅料是否适宜咀嚼、适口性；含片注意辅料的溶解性等。5.5.软胶囊一般包括内容物的配制、化胶、制丸、定型干燥、洗丸、干燥等工序，应明确内容物物料比例、配制方法

31、，采用胶体磨进行研磨的，应提供脱气步骤参数；化胶应明确胶液成分组成及比例、溶胶温度、真空脱泡工艺参数；制丸、定型干燥、干燥、内包装均应明确环境温度、湿度等参数；洗丸工序明确溶剂名称、浓度，未采用洗丸工序的，应说明其工艺依据。四、保健食品主要剂型工艺审查要点6.硬胶囊一般包括混合、制粒、干燥、整粒、充填、包装等工艺，对于粉末直接装胶囊产品，应考察粉末的粒度、引湿性与流动性等是否直接装囊。7.茶剂（袋泡茶）一般应包括提取、干燥、粉碎、混合、包装等工艺，应注意选择适宜干燥方法及温度；若部分生药粉末直接入料的，应注意杀菌方法及效果。8.8.粉剂一般应包括配料、混合、包装等工序，应注意混合及包装方法，密

32、封防湿。四、保健食品主要剂型工艺审查要点建议不批准（1）申报资料有关内容不一致，申报资料的真实性难以保证。申报资料原件与复印件不一致或复印件之间不一致的；补充资料与原申报资料内容不一致的；配方、生产工艺、质量标准、说明书等申报资料中的原料名称不一致的；按配方量及生产工艺生产的产品，与配方所标明量不一致的；生产工艺简图与生产工艺说明不一致的；申报资料与核查原始记录的相关内容不一致的；三批中试生产验证数据中，原料使用量与配方量比例不符、产品质量难以保证的；研发报告中确定的配方、工艺参数、工艺路线设计与生产工艺不一致的。五、产品不予批准判定依据及原因分析（一）产品不予批准判定依据（一）产品不予批准判

33、定依据(保健食品审评要点第保健食品审评要点第2222条）条）建议不批准（2）检测结果与配方不符，配方、生产工艺的真实性难以保证。功效成分/标志性成分等检测值与按配方量、生产工艺的核算值不符，不能作出合理解释的。五、产品不予批准判定依据及原因分析（一）产品不予批准判定依据（一）产品不予批准判定依据 建议不批准（3）送审样品与申报资料不符，样品的真实性难以保证或样品质量不合格。送审样品的感官性状与企业标准描述不符的；送审样品与配方、生产工艺不符的；送审样品的剂型与申报资料不符的；送审样品与检验用样品不符的；送审样品的质量不符合保健食品相关标准的。五、产品不予批准判定依据及原因分析（一）产品不予批准

34、判定依据（一）产品不予批准判定依据 建议不批准（4）生产工艺不合理生产工艺不能有效提取特征成分或功效成分或可能造成以上两类成分的大量损失的；生产工艺可能产生有害物质的；使用的加工助剂及酶制剂品种、质量不符合规定的；生产工艺无法在实际生产中实施，真实性难以保证的；生产工艺操作不符合规范、标准的；生产工艺不合理，产品的质量难以保证的。建议不批准（5）产品剂型选择不合理，不适宜作为保健食品剂型五、产品不予批准判定依据及原因分析（一）产品不予批准判定依据（一）产品不予批准判定依据 u申报资料真实性难以保证工艺与配方内容不一致工艺与配方内容不一致 如：1、工艺图中有“鲜奶精”，工艺说明中有“白砂糖”，而

35、配方中无上述辅料；2、配方中无山梨酸钾，而生产工艺研究中增加了山梨酸钾；3、囊皮配方注明含焦糖色、二氧化钛、胭脂红、亮蓝，与生产工艺流程图及工艺说明不符；五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析 u申报资料真实性难以保证补充资料与原申报资料多处不一致，如银杏叶提取工艺增加了石油醚萃取补充资料与原申报资料多处不一致，如银杏叶提取工艺增加了石油醚萃取步骤。步骤。提供的工艺资料不可信提供的工艺资料不可信 如：补充提供的生地黄、菊花、枸杞子提取工艺和参数基本一致，提取率均为10:1，且都在30万级洁净区内提取等。五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品

36、不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析 u申报资料真实性难以保证现场核查与工艺不一致现场核查与工艺不一致 如：现场核查发现试制记录中未见原辅料过筛记录，未体现分步混合过程。与申报资料中生产工艺说明中第25步不符；现场核查记录的试制单位GMP证书号和生产过程与申报资料相关内容不一致。自检报告结果不可信自检报告结果不可信 如：补充提供的同批号中试产品自检报告部分项目灰分、酸价、不饱和脂肪酸及维生素E检测结果与原申报资料自检报告检测结果不一致，而部分项目如蛋白质、氨基酸的检测值完全一致，资料的真实性难以保证。五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析

37、u申报资料真实性难以保证三批中试生产验证数据中表明中试放大比例与配方中原料不一致三批中试生产验证数据中表明中试放大比例与配方中原料不一致三批中试生产验证数据中植物油、蜂蜡的投料量与配方比例不一致三批中试生产验证数据中植物油、蜂蜡的投料量与配方比例不一致三批中试生产验证数据中某批样品量明显少于送检样品量三批中试生产验证数据中某批样品量明显少于送检样品量五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析 u原料发酵工艺不属于传统生产工艺，食用安全性难以保证如：1 何首乌发酵不属于传统生产工艺，发酵后成分不清；2 原料番茄红素采用三孢布拉霉菌发酵制成，且发酵液 中

38、添加了烟草水提物，食用安全性难以保证；3 以蝙蝠蛾被毛孢菌丝体和发酵液为原料，发酵液成分不清。五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析 u工艺用辅料及加工助剂不符合规定l使用品种不符合GB2760食品添加剂使用卫生标准或药典2005年二部规定，如壳聚糖酶、二氯甲烷、氯仿、丁酮等。l送审样品感官性状及检测结果与产品工艺投料不一致，如一种产品为深红色片，却无着色剂加入工艺；产品检出山梨酸，无山梨酸加入工艺。l未提供品种使用级别或级别不符规定，如生产工艺及企业标准未注明硬脂酸镁的使用级别，使用医用酒精、工业酒精作为提取溶剂，浓缩磷脂使用二级品，氨基酸制备

39、工艺使用试剂级盐酸。l保健食品工艺用辅料及加工助剂使用原则：使用品种质量要求应为食品添加剂规格，如无食品添加剂规格可采用药典（常用品种、无副作用）五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析 l 产品剂型选择不合理 1 单一补充维生素C营养素补充剂制成软胶囊，维生素C为水溶性维生 素，选择软胶囊作为剂型不合理；2 1个阿胶制品，规格为30g/片，推荐日用量为6g，无法定量服用；3 维生素AD软胶囊剂型，0-1岁婴儿不宜服用。五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析 u工艺用辅料及加工助剂不符合规定l 提取工

40、艺不合理 如：1 枸杞子提取物生产工艺中水煮醇沉后未取沉淀物，而取上清液，枸杞子提取工艺不合理；淫羊藿提取物采用70乙醇回流提取2小时、2小时、1.5小时，加水量分别为8、7、6倍，工艺不合理；2 人参用70%乙醇提取后，去掉了具有申报功能的主要有效成分，仅食用其药渣水提物投料，工艺不合理；3 生产工艺中用56%白酒提取枸杞子、灵芝、茯苓、山药等多糖成分，又不能说明生产工艺合理性 4 以灵芝为原料产品，功效成分为粗多糖，灵芝提取、纯化工艺为70%乙醇提取、95%乙醇醇沉。5 提取方法名称与工艺步骤不一致，工艺流程图及工艺说明中提取方法均为“渗漉法”，而工艺步骤实为乙醇静态浸渍法。五、产品不予批

41、准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析 u工艺用辅料及加工助剂不符合规定l工艺参数不合理真空干燥温度110115，喷雾干燥时（未添加辅料）待干燥提取液相对密度为1.01.2（60测）。l 压丸工艺不合理如：申报资料和答复意见中描述的胶囊内容物脱气工序、压丸定型相对湿度与现场核查不一致，且压丸定型相对湿度4565不符合软胶囊生产的常规要求；软胶囊生产工艺中无脱气工序，产品质量无法保证等。五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析 u工艺用辅料及加工助剂不符合规定l灭菌与消毒工艺不合理 灭菌与消毒是两个不同的概念。应用物

42、理或化学方法将所有微生物及其芽胞全部杀死的方法为灭菌法，公认的灭菌法有湿热灭菌、干热灭菌、滤过灭菌、辐照灭菌。以物理或化学方法杀灭物品中病原体微生物的方法称为消毒法，常用消毒法有巴氏消毒、煮沸消毒等。存在的主要问题：原料及工艺过程 均未采取杀菌处理，产品质量无法保证。如1个产品将石斛粉、西洋参粉发酵虫草菌粉直接混合装胶囊，原料、半成品及成品均未杀菌；1个产品以山楂粉直接投料，工艺说明中述及混合料不合格再对山楂粉辐照杀菌，显然不可行。五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析 u工艺用辅料及加工助剂不符合规定l灭菌与消毒工艺不合理 生产工艺中原料灵芝孢

43、子粉未经灭菌，终产品也无灭菌措施，难以保证产品微生物指标合格。未能根据物料的特性选择适宜的灭菌方法，如以大豆色拉油，月见草油为原料的软胶囊制品釆用辐照灭菌，大蒜油软胶囊釆用干热灭菌（160、2h）。杀菌工艺技术参数不合理，如一口服液釆用水浴杀菌（8085、25min）；另一口服液58，15分钟杀菌。釆用有毒气体化学方法杀菌，如软胶囊釆用环氧乙烷与卤烃混合气体杀菌。五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析 u工艺用辅料及加工助剂不符合规定l灭菌与消毒技术要点1根据不同剂型、不同原料及成分的稳定性情况选择不同杀菌方式。釆用灭菌方法的，须提供该方法的理论

44、依据或实验性文献依据；采用消毒方法的，须以生物性指标进行方法验证，考察其杀菌效果；对于产品原料成分不稳定、生产过程未釆用杀菌工艺的产品，必须提供产品加工全过程使微生物指标合格的质量保证措施。2不得釆用环氧乙烷等有毒气体对产品灭菌，不得釆用甲醛进行车间空气消毒。五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析 u工艺用辅料及加工助剂不符合规定3 灭菌、消毒工艺的技术参数可参照常用杀菌条件，结合产品配料、剂型和试验结果综合确定。附表 各种杀菌方式常用技术条件 适宜于热稳定性较差的保健饮品，要求料液预先过滤除菌，结合PH防腐剂使用6265 30min,7590

45、15min巴氏消毒法主要用于生产器具煮沸,3060 min煮沸消毒法适宜于不耐高热产品常压,100 3060min流通蒸汽法不适于易被氧化功能性原料、乳粉、软胶囊及液体制剂辐照源,吸收剂量小于8Gy辐照灭菌适宜于热不稳定液体制剂微孔滤膜孔径不得大于0.22um滤过灭菌适宜于热灌装（85）饮料137141 15 超高温瞬间灭菌灭菌温度高，多数物品不宜140至少3h,160至少2h干热灭菌湿热灭菌敏感物品不宜115.5 30min，121.5 20min，126.5 15min热压灭菌注意事项技术条件杀菌方式五、产品不予批准判定依据及原因分析u动、植物原料提取物 近年来，随着新理论、新材料、新方法

46、在分离、纯化技术上的应用，从动、植物中提取有效成分的产业获得巨大的发展，越来越多的保健食品原料使用天然产物提取物，如大豆异黄酮、原花青素、人参皂苷、淫羊藿苷、番茄红素、蛋白多肽、真菌多糖、茶多酚、壳聚糖、氨基葡萄糖盐酸盐、葛根素、大蒜素、叶黄素以及多不饱和脂肪酸等。但由于天然产物提取物生产企业技术设备条件、工艺流程不一，产品质量参差不齐，给保健食品申报，产品安全性与工艺合理性的审查带来复杂性，主要存在的问题：五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析 1 外购提取物未能提供真实的制备工艺，如80%纯度茶多酚仅以绿茶经水提、浓缩、干燥制得，95%纯度原

47、花青素以葡萄籽醇提、浓缩、干燥简易工艺制得。2 未能提供详细的制备工艺（分离、纯化步骤及提取用溶剂、加工助剂）；未能提供提取物供货方有效的资质证明、质量标准及质量检验报告书。提示：保健食品研发阶段就必须针对原料提取物的生产厂家资质、质量状况进行调查，了解不同纯度提取物的工艺特点，如原花青素，一般溶剂萃取法50%70%，临界萃取法95%。选择供货单位并索取制备工艺、质量标准及检验报告书。u动、植物原料提取物五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析 按照国家SFDA保健食品审评中心要求，申报产品使用原料提取物须提供以下资料：1 企业自行生产的原料提取物

48、，须提供该提取物主要生产工艺步骤，主要工艺参数，包括提取所用溶剂或分离纯化所用的加工助剂名称及必要的设备名称和质量控制指标，如提取率，含量指标等，同时提供本企业具有生产提取物能力的资质证明。2 企业使用外购提取物，须提供能够反映该提取物的主要成分及安全性控制指标的主要生产工艺步骤，工艺参数、提取率、提取所用的加工助剂名称。另须提供该提取物生产厂家的质量标准、出厂检验报告书、营业执照等；同时提供提取物的入库验收及质量控制措施等相关资料，如：入厂检验报告书或原料入厂验收（检验）规程等（企业标准中已列入的不需重复提供）。u动、植物原料提取物五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析

49、（二）产品不予批准原因分析 u营养素补充剂的均匀性、稳定性 营养素补充剂生产工艺存在两个突出问题：一是产品中营养素均匀性，制剂中物料量相差几十倍甚至上百倍，如何确保混合均匀，尤其是确保维生素A、D、泛酸在产品中的均匀性。如一种营养素补充剂（9种维生素、3种矿物质），釆用原、辅料一次直接混合制粒工艺，均匀性难以保证；一种营养素补充剂包衣片，感官检查发现片芯中有明显的维生素B2的黄色斑点，说明混合工艺达不到均匀性要求。二是产品中营养成分稳定性，维生素A、E、C、B12及叶酸在加工过程，由于温度、光、水分活性、酸碱度、氧气共同作用会发生变化，必须严格控制加工的条件，如一种维生素C口服液，釆用90热水

50、溶解，115 30in灭菌，缺乏理论和实验依据。五、产品不予批准判定依据及原因分析（二）产品不予批准原因分析（二）产品不予批准原因分析 工艺研究要点：1、维生素原料，宜直接干混，避免生产过程降解。2、微量维生素、微量矿物质可釆取制备预混料（中间体）或釆用等量递增法进行混合，以提高混合均匀度。3、原料成分不稳定的生产过程避免加热或可釆取低温杀菌，实施自原料检验至成型、包装的全过程质量控制。注：等量递增法（习称配研法），取量小的组分及等量的量大组分，同时置于混合器中混合均匀，再加入与混合物等量的量大组分稀释均匀，如此倍量增加直至加完全部量大的组分为止，混匀。u营养素补充剂的均匀性、稳定性五、产品不