促红细胞生成素概要课件.ppt
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- 红细胞 生成 概要 课件
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1、促红细胞生成素促红细胞生成素EPO引言细胞因子生长生长因子因子(GF)白细胞白细胞介素介素(IL)肿瘤坏肿瘤坏死因子死因子(TNF)干扰素干扰素(IFN)集落刺集落刺激因子激因子(CSF)Multi-CSFGM-CSFG-CSFM-CSFEPO 机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽因子,它们能调和分泌小分子的多肽因子,它们能调节多种细胞生理功能,称为细胞因子节多种细胞生理功能,称为细胞因子(CytokinesCytokines)。)。细胞因子细胞因子的生物学作用 刺激造血及免疫细胞分化发育刺激造血及免疫细胞分化发育 介导固有免疫介导固有免疫 介导适
2、应性免疫介导适应性免疫 神经神经内分泌内分泌免疫网络等免疫网络等 按功能分按功能分:白细胞介素(白细胞介素(IL)肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子(TNF)干扰素(干扰素(IFN)集落刺激因子(集落刺激因子(CSF)生长因子(生长因子(GF)趋化因子(趋化因子(Chemokine)细胞因子的分类 在进行造血细胞的体外研究中,发现一些细胞因在进行造血细胞的体外研究中,发现一些细胞因子可刺激不同造血干细胞,在半固定培养基中形子可刺激不同造血干细胞,在半固定培养基中形成细胞集落,这类因子被命名为集落细胞因子成细胞集落,这类因子被命名为集落细胞因子(CSF)集落刺激因子细胞因子细胞因子产生细胞产生细胞效应效
3、应Multi-CSF活化的T细胞刺激造血干细胞增殖,促进肥大细胞,嗜酸、嗜碱粒细胞增殖分化GM-CSF活化的T细胞,巨噬细胞,纤维母细胞等刺激粒细胞,巨噬细胞集落形成刺激粒细胞功能G-CSF纤维母细胞,骨髓基质细胞,膀胱癌细胞株刺激粒细胞集落,刺激粒细胞功能M-CSF巨噬细胞刺激巨噬细胞集落、刺激粒细胞功能,降低血胆固醇SCF纤维母细胞,骨髓和胸腺的基质细胞刺激髓系、红系、巨核系及淋巴系造血祖细胞Epo型细胞、肝细胞等刺激红系造血祖细胞LIF基质细胞、单核细胞促进某些白血病细胞株的分化促进胚胎干(ES)细胞的增殖,抑制ES细胞的分化 定义:促红细胞生成素(erythropoietin,Epo)
4、是特异性作用于红系祖细胞的糖蛋白激素。基因:人类 Epo基因定位于7号染色体长臂22区(7q22)。由 4个内含子和 5个外显子组成。结构:天然存在的 EPO 分为两种类型,型含35%的糖基,型含 26%的糖基。两种类型在生物学特性、抗原性及临床应用效果上均相同。人类EPO含有166个氨基酸,相对分子质量为34 400,hEPO上有4个半胱氨酸(7,29,33,161),在7161,2933之间以二硫键相连,这对维持hEPO的生物学活性有重要作用。EPO基本概念 产生细胞:产生细胞:1993年Maxwell等通过免疫双标记和免疫电镜证实,Epo生成细胞是肾间质中位于毛肾间质中位于毛细血管与耗氧
5、小管之间细血管与耗氧小管之间的形态学定义的型细胞,型细胞包括两种不同的细胞群即成纤维细胞和树枝状细胞。肝脏是胎儿时期Epo合成的主要器官,也是成人肾外合成Epo的主要器官。大约90%的EPO由肾小管旁间质细胞分泌。正常人血浆EPO水平维持在15-20IU/L。EPO 的生成 调节因素:调节因素:EPO的产生由组织的氧合状态调节,低氧可刺激Epo的产生从而调节红细胞的生成。最主要的调节因子是低氧诱导因子-1(HIF-1),它是至少 20个与红细胞生成和血管发生有关基因的转录激活子,包括 EPO、转铁蛋白、血管内皮生长因子(VEGF)以及一系列葡萄糖代谢的重要基因。EPO在机体缺氧时由转录因子复合
6、物-HIF诱导上调,以调节红细胞生成,从而使机体适应低氧状态(如高原、贫血等)。而钴、锰、镍等过渡元素的离子、铁的螯合剂也能刺激 Epo的产生。调节红细胞生成 促进红系祖细胞的增殖、分化和成熟。早期红系祖细胞(BFU-E)增殖受 Epo、IL-3、M-CSF多种因子的调控;晚期红系祖细胞(CFU-E)的增殖分化主要由Epo调节。此外,Epo还有抗氧化稳定红细胞膜的作用,改善红细胞膜脂流动性和蛋白质构象,促进膜Na-K ATP酶的活力,维持膜内外正常渗透压。抗凋亡作用 抗炎作用 抗氧化作用 促血管生成作用 调节人体免疫系统功能促细胞生成素的生物学作用基因重组人促红细胞生成素(erythropoi
7、etin,EPO)EPO是最早发现并首先运用于临床的造血生长因子,1985年成功表达了重组人促红细胞生成素重组人促红细胞生成素(rhEPO)。rhEPO成为当前研究开发最成功的基因工程药物。生产流程:以胎肝染色体DNA或胎肝mRNA,逆转录合成cDNA文库,进行文库筛选,得到人红细胞生成素基因,将人红细胞生成素基因与表达质粒重组,导入哺乳动物细胞,经筛选得到表达人红细胞生成素的细胞株,克隆并提纯rhEPO。常用的宿主细胞为中国仓鼠卵巢细胞系(中国仓鼠卵巢细胞系(CHO)。种类种类 第一代第一代ESA:即重组人红细胞生成素,目前国内临床上常用的有重组人红细胞生成素和重组人红细胞生成素两种类型。:
8、益益比奥、佳林豪、济脉欣、怡宝、利血宝;比奥、佳林豪、济脉欣、怡宝、利血宝;:罗可曼罗可曼 第二代第二代ESA:达依泊汀。Aranesp 第三代第三代ESA:持续型EPO受体激活剂CERA。新一代的ESA具有半衰期长,给药次数减少等优势。益比奥1ml/10000IU 佳林豪1ml/3000IU 济脉欣1ml/3000IU/6000IU 怡宝1ml/4000IU省中医门诊省中医门诊EPO种类种类促红细胞生成素临床应用 肾功能衰竭所致的贫血 癌性贫血 结缔组织病贫血 骨髓增生异常综合征贫血用途 医疗用途:增加红血球的数目,用于贫血、组织断离、早产儿,用在癌学和血液学方面。体育用途(兴奋剂):增加训
9、练耐力和训练负荷,属于国际奥委会规定的违禁药物。(K/DOQI指南)慢性肾脏病贫血治疗指南解读慢性肾脏病贫血治疗指南解读 定义:定义:WHO WHO的贫血诊断标准:的贫血诊断标准:成人女性血红蛋白(成人女性血红蛋白(HbHb)12g/dl12g/dl,成人男性成人男性 Hb Hb13g/dl13g/dl。贫血检查时机:贫血检查时机:所有慢性肾脏病患者,不论其分期和病因,都应该定期检查所有慢性肾脏病患者,不论其分期和病因,都应该定期检查HbHb。女性女性HbHb11g/dl11g/dl,男性,男性 Hb Hb12g/dl12g/dl时应实施贫血检查。时应实施贫血检查。贫血检查和评估应该在贫血检查
10、和评估应该在EPOEPO治疗前实施。治疗前实施。贫血定义和检查贫血定义和检查 贫血实验室检查内容:贫血实验室检查内容:l 血红蛋白血红蛋白/红细胞压积(红细胞压积(Hb/HctHb/Hct)l 红细胞指标(红细胞计数、平均红细胞体积、平均红细胞红细胞指标(红细胞计数、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量、平均红细胞血红蛋白浓度等),网织红细胞血红蛋白量、平均红细胞血红蛋白浓度等),网织红细胞计数(有条件提倡检测网织红细胞血红蛋白量),计数(有条件提倡检测网织红细胞血红蛋白量),l 铁参数(血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、血清铁铁参数(血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白),蛋白)
11、,l 大便隐血试验。大便隐血试验。贫血定义和检查贫血定义和检查l对于慢性肾脏病患者,如发现有其它贫血原因,且对于慢性肾脏病患者,如发现有其它贫血原因,且血清肌酐血清肌酐2mg/dl2mg/dl,则贫血最可能的原因是,则贫血最可能的原因是EPOEPO缺乏。缺乏。l如果上述贫血检查提示存在如果上述贫血检查提示存在EPOEPO缺乏或缺铁之外的异缺乏或缺铁之外的异常,则需要进一步的评估,以除外其它贫血原因常,则需要进一步的评估,以除外其它贫血原因(见附录:(见附录:EPO EPO 抵抗原因)。抵抗原因)。l纠正慢性肾脏病患者贫血纠正慢性肾脏病患者贫血l减少慢性肾脏病患者的左心室肥大等心血管减少慢性肾脏
12、病患者的左心室肥大等心血管合并症合并症l改善患者脑功能和认知能力,提高生活质量改善患者脑功能和认知能力,提高生活质量和机体活动能力和机体活动能力l能降低慢性肾脏病患者的住院率和死亡率。能降低慢性肾脏病患者的住院率和死亡率。rHuEPOrHuEPO在慢性肾脏病患者在慢性肾脏病患者治疗中的意义治疗中的意义l2007年:Hb水平应不低于11g/dl(Hct大于33%),但不推荐Hb维持在13g/dl以上。l目标值为目标值为Hb110Hb110120g/L120g/L,建议,建议HbHb不超过不超过130g/L130g/Ll2007年:伴有缺血性心脏病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推荐Hb12
13、g/dl;糖尿病患者,特别是并发外周血管病变患者,需在监测下谨慎增加Hb 水平至12g/dl;合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的Hb 水平。l靶目标值应在开始治疗后靶目标值应在开始治疗后4 4个月内达到,并依据患者年龄、个月内达到,并依据患者年龄、种族、性别、生理需求以及是否合并其他疾病情况进行个种族、性别、生理需求以及是否合并其他疾病情况进行个体化调整对血液透析患者,应在透析前采取标本检测体化调整对血液透析患者,应在透析前采取标本检测HbHb浓浓度。度。rHuEPO治疗肾性贫血的靶目标值1.1.使用时机使用时机透析或非透析的透析或非透析的CKDCKD患者,间隔患者,间隔2 2周或者以上连
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