从中外黑色素瘤的异同看未来发展课件.pptx

1、从中外黑色素瘤的异同看未来发展小瘤种,“大”进展l 黑色素瘤免疫/靶向治疗的开创性的、改变临床实践的时间轴CA184-002(III期)Ipilimumab和/或gp100疫苗：Ipi使生存延长了2.8个月，同年获批CA209-003(I期)Nivolumab ORR28%，且持续缓解KEYNOTE-001(I期)Pembrolizumab单药治疗ORR15%，中位DoR 12.5个月CA209-004(I期)Ipilimumab+nivolumab：不同剂量同时治疗。总体ORR 40%KEYNOTE-002(II期)Ipi进展后使用pemb优于化疗CheckMate 037（III期）Ipi

2、进展后使用Nivo优于化疗CheckMate 066（III期）Nivo 优于一线达卡巴嗪OPTiM(III期)(T-VEC)优于GM-CSFKEYNOTE-006(III期)Pemb优于一线IpiCheckMate 067（III期）Ipi+Nivo和Nivo单药治疗的无进展生存优于一线Ipi；但毒性增加BRIM3(III期)维莫非尼优于达卡巴嗪，同年获批BREAK-3(III期)达拉非尼优于达卡巴嗪METRIC(III期)曲美替尼优于达卡巴嗪BRF113220(I/II期)达拉非尼曲美替尼：联合方案ORR更高，皮肤鳞癌发生率更低coBRIM(III期)一线维莫非尼+考比替尼优于维莫非尼+安

3、慰剂COMBI-d(III期)一线达拉非尼+曲美替尼优于达拉非尼+安慰剂COMBI-v(III期)达拉非尼+曲美替尼优于一线维莫非尼BRAF靶向治疗20112012201320142015Luke JJ,et al.Nat Rev Clin Oncol.2017;14(8):463-482.免疫治疗2017辅助治疗COMBI-AD(III期)HR=0.47达拉+曲美 vs 安慰剂 辅助治疗III期术后患者 CM283研究(III期）HR=0.66Nivo vs Ipi 辅助治疗IIIb-IV期术后患者KN054研究(III期)HR=0.57Pem vs 安慰剂 辅助治疗III期术后患者风险风险

4、患者数患者数,nIpilimumab1861839370254192170120261550生存患者比例00.20.40.60.81.0月01224364860728496108120中位OS:11.4 月(95%CI:10.7-12.1)Ipilimumab删失Schadendorf D,et al.J Clin Oncol.2015;33:1889-1994.从黑色素瘤开始认识免疫治疗3年OS率:22%(95%CI:20%-24%)Ipilimumab研究:第3年出现总生存平台l 从Ipi开始我们认识到“tail of curve”，也认识到免疫治疗的价值免疫和靶向治疗重新定义了晚期黑色瘤

5、的生存预后Luke JJ,et al.Nat Rev Clin Oncol.2017;14(8):463-482.生存患者比例自随机分组后时间（月）Where we startedWhere are we nowl 新的治疗手段明显改善了晚期黑色素瘤的生存预后重新定义晚期黑色瘤的治疗策略多学科团队回顾患者及肿瘤数据明确分期，包括病理学、影像学、血清LDH和肿瘤突变分析转移灶切除手术的评估特别注意出现CNS疾病、疾病的进展速度、疾病负担和临床体能状态诊断性诊断性检查检查可行手术是手术PS好PS差BRAF-BRAF+患者选择患者选择1.临床研究2.Ipilimumab/nivolumab3.Pem

6、brolizumab 或nivolumab4.T-VEC推荐治疗推荐治疗1.临床研究2.Pembrolizumab 或nivolumab 1.临床研究2.BRAF/MEK抑制剂3.Pembrolizumab 或nivolumab 1.Ipilimumab/nivolumab2.BRAF/MEK抑制剂联合3.Ipilimumab4.白介素-25.T-VEC6.临床研究7.化疗8.最佳支持治疗治疗直至应答、进展或不可耐受的不良反应否Sullivan RJ,et al.J Immunother Cancer.2018;6(1):44.不同亚型的黑色素瘤治疗方式相同吗？l 这种改变告诉我们什么：非皮肤

7、来源的黑色素瘤治疗模式是不同的！2018版NCCN黑色素瘤诊治指南2019版NCCN皮肤黑色素瘤诊治指南黑色素瘤的不同亚型-非皮肤(肢端和粘膜)皮肤的结构表皮Epidermis真皮Dermis黑色素细胞基底层黑色素细胞的作用肤色保护皮肤粘膜？越战的故事黑色素的免疫防御功能（Melanin）Mackintosh JA.J Theor Biol 2001 Sep 7;212(1):128逐级氧化酪氨酸黑色素被触发细菌/酵母/霉菌的细胞壁成分脂多糖、肽聚糖代谢产物Kill囊泡体细胞毒素中和黑色素细胞的作用肤色保护皮肤免疫防御功能微生物防御抗原提呈1释放细胞因子2中脑黑质和蓝斑也可产生神经黑色素，其他

8、？31.Gasque P,et al.J.Infect.71(4),413421(2015).2.Plonka PM et al.Exp.Dermatol.18(9),799819(2009).3.Mekni A,et al.Pathologica 99(3),7175(2007)肢端和粘膜是亚洲黑色素瘤的特有亚型l 传统的WHO病理分型按照部位/形状/年龄等分类，对预后和治疗没有太多指导价值l 这种分型更多按照基因表型来分类，可以指导预后和治疗肢端和粘膜黑色素瘤特点皮肤型肢端型粘膜型中位诊断年龄65岁52.6岁55岁危险因素紫外线/多痣/家族遗传不明，外伤/不恰当处理可能诱发 不明5年生存率

9、90%52%14%初诊时转移比例5%（50%淋巴结，28%远处）20%（30%淋巴结，40%远处）23%(肝、肺转移为主)转移后OS11.710.49.1突变情况BRAF50%，NRAS20%NF115%，CKITBRAF 15.5%，NRAS 8%CKIT 突变11.8%扩增 8%CDK通路异常BRAF12%，NRAS 9%CKIT突变 8.6%扩增 11.5%免疫治疗疗效PD-1单药初治4045%Nivo+Ipi 初治60%PD-1单药二线15%（中国）白种人30%（欧美）Nivo+Ipi 42.9%（日本）PD-1单药二线 0-14%（中国）白种人 20%（欧美）Nivo+Ipi 33.

10、3%（日本）A.Desai,et al.Clinial and Experimental Dermatology.2017,42:845-848.Helen T&MirandaJPayne.Melanoma Manag.2018,5(3):2045-2055 全基因组或者全外显子有无特殊？(国外数据）183例WGS 140例皮肤35例肢端 8例粘膜50个基因panel检测47例肢端 l 结构变异为主，肢端和粘膜突变负荷低全基因组或者全外显子有无特殊？(北肿数据)l 粘膜：39例全基因组l肢端：97例全基因组/24例全外显子/11例RNA-seq 未发表数据，已投稿全基因组或者全外显子有无特殊？

11、(北肿结论)l 粘膜 vs 皮肤p驱动基因变异谱差异大p突变负荷低 3-5/KBp结构变异为主p拷贝数驱动 p个别出现UV诱导型特征l 肢端 vs 皮肤p突变负荷相对低，略高于粘膜p较高的基因拷贝数变异率p较高的染色体结构变异率未发表数据，已投稿肢端和粘膜黑色素瘤的辅助治疗辅助治疗国外数据-CM238研究-Nivo vs IpiPatients with:High-risk,completely resected stage IIIB/IIIC or stage IV(AJCC 7th edition)melanoma No prior systemic therapy ECOG 0-1Enr

12、ollment period:March 30,2015 to November 30,2015Follow-up Maximum treatment duration of 1 yearNIVO 3 mg/kg IV Q2W andIPI placebo IV Q3W for 4 dosesthen Q12W from week 24IPI 10 mg/kg IV Q3W for 4 dosesthen Q12W from week 24 andNIVO placebo IV Q2W1:1n=453n=453Stratified by:1)Disease stage:IIIB/C vs IV

13、 M1a-M1b vs IV M1c2)PD-L1 status at a 5%cutoff in tumor cells Slide courtesy of J Weberl有肢端或者粘膜型的患者证据吗？CM283研究-RFS曲线 RFS(%)Months010203040506070809010006121824273915213033NIVOIPINumber of patients at riskNIVOIPINIVOIPIEvents/patients171/453221/453Median(95%CI)30.8(30.8,NR)a24.1(16.6,NR)HR(95%CI)0.66

14、(0.54,0.81)Log-rank P value 1 mm转移)vs.IIIB vs.IIIC 1-3个阳性淋巴结vs.IIIC 4个阳性淋巴结 地区:北美，欧洲，澳洲，其他国家 复发高危切除的III期皮肤黑色素瘤Pembrolizumab 200 mg IV Q3W 1 年PlaceboIV Q3W1 年Pembrolizumab 200 mg IV Q3W 直至进展，复发，或满2年复发6 个月Cross-over非盲第1部分：辅助治疗第2部分：复发后治疗共18个剂量N=1019主要研究终点:RFS&PD-L1阳性患者 次要研究终点:DMFS和OS及在PD-L1阳性患者;安全性，生活质

15、量辅助治疗国外数据-KN054研究（Pem vs 安慰剂）1:1Eggermont et al NEJM 2018已公布第一部分数据，第二部分数据未公布l全部为皮肤型黑色素瘤，无肢端或者粘膜型数据！粘膜黑色素瘤辅助化疗 vs HDI vs 观察 18 WeeksObservationCisplatin+Temozolomide x 6 cycles Arm An=63Arm Cn=63Average time to relapse%of patients free of relapse at 2 yearsMedian OSArm A5.4 months0%21.2 monthsArm B9.

16、4 months12%40.4 monthsArm C20.8 months41%48.7 monthsArm Bn=63Interferon-alfa x 52 weeksLian B,Clin Cancer Res 2013189 patientsStage II or III melanoma after surgeryRandomized 1:1:1 RFS OSl国内单中心开放性研究II期临床研究-189例粘膜黑色素瘤术后辅助治疗生存曲线分析-辅助化疗 vs HDI vs 观察l 生存情况-Chemo HDI 观察pPFS分别为20.8m,9.4m,5.4月 P0.001pOS：48

17、.7m,40.4m,21.2m P0.001Lian B,Clin Cancer Res 2013国内多中心随机III期临床研究-NCT03435302 Cisplatin+Temozolomide x 6 cycles Arm An=102Arm Bn=102Interferon-alfa x 52 weeksRFSDMFSOSAE204 patientsStage II or III melanoma after surgeryRandomized 1:1NCT03435302早期结果RFS和DMFS均获益SurvivalHD-IFN(m)TMZ+DDP(m)PHRRFS9.47(8.49

18、-10.45)15.53(11.37-19.69)0.0010.555(0.401-0.770)DMFS9.57(7.46-11.67)16.80(9.35-24.25)0.0010.528(0.376-0.742)OS35.73(27.97-43.50)41.20(31.99-50.42)0.0830.654(0.404-1.060)2018 ASCO Meeting Posterl中位随访时间23个月，化疗组死亡人数未过半 NCT03178123研究进行中 JS001 3 mg/kg q 2 wkArm AArm BInterferon-alfa x 52 weeksRFSDMFS3-yr

19、 RFSOSTRAE220 patientsStage I,II,or III melanoma after surgeryRandomized 1:1l全国多中心开放随机研究-PD-1单抗 vs HDI 美国研究-NCT03241186研究进行中(SALVO研究)RFSAEOSn=36 patientsMucosal melanoma with R0 or R1 resectionCycles 1-4:Nivo 3 mg/kg+Ipi 1mg/kg Q 21 daysCycles 5-15:Nivo 480 mg Q 28 daysl粘膜黑色素瘤辅助研究-美国单中心单组研究-Nivo+Ipi

20、晚期肢端和粘膜黑色素瘤的靶向治疗药物年份作者分期例数ORRKIT 突变状况Imatinib400 mg qd800 mg qd2011GuoII4323%9 of 10 responders Exon 11,13Imatinib400 mg qd400 mg bid2013HodiII2521%54%ORR Exon 11,13,17Sunitinib50 mg qd 4 of 6 wk37.5 mg qd2015BuchbinderII52 8%1 of 4 respondersExon 11Nilotinib400 mg bid2011ChoII1122%2 of 2 responders

21、Exon 11Nilotinib400 mg bid2015CarvajalII11 refractory to imatinib8 brain mets18%0%2 of 2 responders Exon 11,13Nilotinib 400 mg bid(TEAM)2017GuoII4226%10 of 11 responders Exon 11Dasatinib70 mg bid(E2607)2017KalinskyII51 KIT+&KIT-22 KIT+6%18%0 responders4 of 4 respondersExon 11,13CKIT抑制剂用于肢端和粘膜黑色素瘤数据B

22、RAFi单药治疗用于肢端和粘膜黑色素瘤-回顾性Bai X,et al.Neoplasma.2017;64(4):626-632.l 有效率来看：肢端和粘膜亚型 分别为38%和20%l PFS来看：肢端 vs 非肢端比较(3.8m vs 6.0m)l 可能原因：肢端黑色素瘤CDK通路异常比例高！肢端 84.1%vs 白种人 16.7%，同时变异比例高l 治疗方向：肢端黑色素瘤BRAF突变患者可能需要BRAFi+CDKi，比BRAFi+MEKi更为重要中国肢端黑色素瘤中CDK通路改变（428例）l 关键词:肢端型中CDKN2A缺失、CyclinD1和CDK4扩增比例明显增高l 肢端CDK总体变异率

23、为84.1%，2种同时变异的36.1%，3种同时变异的9.1%Guo J,et al.2016 ASCO annual meeting poster discussionKong Y,et al.Clin Cancer Res.2017 Nov 15;23(22):6946-6957.l 单臂，开放，多中心2a期试验l 纳入中国大陆、中国台湾和中国香港、泰国和韩国的黑色素瘤患者人群主要研究终点：研究者根据RECIST 1.1评价的ORR次要研究终点：PFS，DOR，OS，PK，安全性关键入组标准N=77东亚，年龄18岁不可切除或转移性肢端雀斑样或皮肤黑色素瘤前期未接受BRAF或MEK抑制剂EC

24、OG PS=0-1达拉非尼 150mg BID+曲美替尼2mg QD疾病进展，死亡或不可耐受的毒性治疗结束入组期：2014年3月-2017年11月Si L,et al.Presented at 2018 SMR.D+T研究(NCT02083354)-中国注册临床研究研究主要终点ORR与全球数据类似l 达拉非尼+曲美替尼用于东亚患者缓解率为61%，达到主要终点l 中位PFS为7.9月(5.7-11.1)，劣于全球数据(12.1月,COMBI-v研究)？p 肢端亚型过多导致？最佳总体缓解(RECIST 1.1)N=77BORR，n(%)CR4(5)PR43(56)SD28(36)PD1(1)NE1

25、(1)ORR，n(%)47(61)95%CI49-72DCR，n(%)75(97)95%CI91-100中位缓解持续时间，月中位缓解持续时间，月(95%CI)11.3(5.5-NE)Si L,et al.Presented at 2018 SMR.0 2 4 6 8 101214161820222426283032340月0.20.40.60.81.0PFSN=77PFSl MnK1/2可能是KIT突变患者的潜在治疗靶点，SEL201是MNK1/2抑制剂，可能通过减少磷酸化eIF4E（mRNA翻译起始的限速因素），减少细胞迁移和分化等发挥作用 新的靶点MNK1J Clin Invest.201

26、7 Nov 1;127(11):4179-4192.新的靶点mTOR和其上游的TSC1Si L,Xu X,Kong Y,et al.J Clin Oncol,30(4):e37-e40,2012.Kong Y,Si L,et al,Clin Cancer Res;22(4)February 15,20161018Ma M,et al.J Cancer Res Clin Oncol.2018 Feb;144(2):257-267.lmTOR通路活化可能是伊马替尼继发耐药机制l首次报道了黑色素瘤伊马替尼的继发耐药机制Clin Can Res，IF=10.2lmTOR基因突变l粘膜14.3%肢端11

27、%l远高于其他亚型lTSC1基因突变l粘膜17.6%l有TSC1突变的预后较差晚期肢端和粘膜黑色素瘤的免疫治疗粘膜黑色素瘤 n=86所有黑色素瘤 N=889中位PFS,mos(95%CI)3.0(2.2-5.4)5.1(3.9-6.1)ORR,%(95%CI)23.3%(14.8-33.6)35.9%(32.7-39.1)DOR,mos(95%CI)未达到22.0(22.0-NR)ORR(5%PD-L1 表达)45.5%51.1%ORR(5%肿瘤PD-L1 表达)20.9%35.9%34级治疗相关 AEs8.1%12.1%l 对5项试验中接受NIVO 单药治疗(3 mg/kg Q2W)的粘膜黑

28、色素瘤患者数据汇总分析p 1期：CheckMate 003，038p 3期：CheckMate 037,066,和067l Nivolumab治疗粘膜黑色素瘤ORR仅为23.3%Larkin,et al.SMR 2015国外数据-Nivo治疗粘膜黑色素瘤汇总分析中国数据-KEYNOTE-151：Pemb二线治疗l 开放、非随机、多中心、单臂1b试验（二线治疗）关键入组标准 N=103既往晚期一线化疗或靶向治疗进展的局部进展或转移性黑色素瘤18岁的中国患者1处可测量病灶ECOG PS 0-1提供组织进行PD-L1表达评价未接受过抗PD-1/L1/L2治疗明确BRAF突变状态或愿意提供组织进行BR

29、AF检测无活动性CNS转移或癌性脑膜炎Pembrolizumab 2mg/kg q3w 35周期(2年)或直至确认PD/不可耐受毒性/医生或患者决定停药入组期：2016年8月-2017年11月主要终点：安全性和耐受性；盲法独立中央评价(RECIST 1.1)的ORR次要：DOR、PFS(RECIST 1.1，irRECIST)、ORR(irRECIST)、OSSi L,et al.2018 ESMO 1257P.中国数据-KEYNOTE-151-Pemb二线治疗疗效l 全组经确认的ORR为16.7%，DCR为38.2%l 肢端15.8%，黏膜13.30%16.7%38.2%15.80%13.3

30、0%0%20%40%60%80%100%ORRDCR所有患者(n=103)肢端型(n=39)Si L,et al.2018 ESMO 1257P.l 35.3%患者靶病灶缩小l 中位疗效维持时间8.4月+中国数据-JS001二线及二线以上治疗数据Chi,et al.ASCO 2018.Abstract 9539l 全组有效率：20.7%；非肢端非粘膜：34%，与白种人相当JS001单药治疗数据Chi,et al.ASCO 2018.Abstract 9539亚型N(%)可评估CR+PRSDORR%95%CIDCR%95%CICSD18(14.1)176535.314.2-61.764.738.

31、3-85.8Non-CSD38(29.7)36121633.318.6-51.077.860.8-89.9粘膜21(16.4)190800.0-17.642.120.3-66.5肢端51(39.8)4971914.35.9-27.253.138.3-67.5总计128121254820.713.8-29.060.351.0-69.1联合治疗-JS001联合阿昔替尼治疗晚期粘膜黑色素瘤的I期研究Sheng XN,et al.2018 ASCO Meeting患者一般情况基线特征基线特征 例数例数 (%)(%)平均年龄(范围)53.4(27,70)性别(%)男女13(39.4)20(60.6)既往

32、全身治疗(%)0131(93.9)2(6.1)原发病灶鼻咽口腔食道泌尿生殖直肠原发不明6(18.2)5(15.2)7(21.2)7(21.2)6(18.2)2(6.1)l 截至2018年4月，共入组33例患者，完成剂量递增，未见DLT发生Sheng XN,et al.2018 ASCO Meetingl 截至2018.10，全组ORR 60.6%（20PR/33）,已确认的51.5%（17/33），疾病控制率84.8%，20例PR患者中有14例仍持续疗效l 75.8%的患者出现肿瘤缩小肿瘤大小变化图Sheng XN,et al.2018 ASCO MeetingAll subjectsFigu

33、re 3.Tumor Swimming Plot for all subjects05010015020025030035040045050001MK30701MK32601MK32901MK32001MK33101MK32501M10301MK31901MK32301MK31701MK31601MK30801MK31101MK31001MK30901M30401M101Days#Death#On treatmentOff treatmentFirst responseProgressive diseaseContinued response+Continue without progress

34、ive disease*Censored*+*起效时间和疗效维持时间Sheng XN,et al.2018 ASCO Meetingl 中位起效时间约50天，7-8周左右l 截止2018年10月19日，中位PFS为9.1个月，中位OS未达到全组PFS和OS曲线Sheng XN,et al.2018 ASCO MeetingN(%)Grade 1Grade 2 Grade 3 Grade 4 or 5Proteinuria21(63.6)13620Blood triglycerides increased17(51.5)12500Hand and foot syndrome16(48.5)124

35、00Diarrhea15(45.5)15000Blood thyroid stimulating hormone increased15(45.5)11400Blood cholesterol increased14(42.4)9410Fatigue14(42.4)14000ALT increased13(39.4)11020Hypertension11(33.3)9110Hyperglycemia9(27.3)8010Thyroxine free decreased9(27.3)6300TBIL increased8(24.2)8000Rash8(24.2)8000Thyroxine fre

36、e increased7(21.2)7000DBIL increased7(21.2)7000AST increased6(18.2)4110Blood thyroid stimulating hormone decreased5(15.2)5000Creatine kinase increased5(15.2)5000Neutropenia5(15.2)4100安全性总体安全性可控，能耐受Sheng XN,et al.2018 ASCO Meeting肢端型的临床特点l肢端型黑色素瘤更容易出现肢体移行转移和淋巴结转移Orien X010 开放 Ib期(09)试验设计(2016.9-2017.

37、5)患者将会持续治疗至疾病进展；疗效评价采用免疫相关的实体瘤疗效评价标准（irRecist 1.1）。评效：Q8W可注射的不可切除的可注射的不可切除的 IIIB至至IV(M1a,b)期黑色期黑色素瘤素瘤Orien X010(8*107pfu/ml)瘤体内注射不大于瘤体内注射不大于10ml Q2W*n=102:1主要终点：主要终点：安全性和耐受性安全性和耐受性 黑色素瘤病灶内的药代动力学黑色素瘤病灶内的药代动力学次要终点次要终点无进展生存期（无进展生存期（PFS）客观缓解率（客观缓解率（ORR）确定确定II/III期临床试验的剂量和给药期临床试验的剂量和给药方式方式入选标准：入选标准：1.可注射

38、的不可切除的可注射的不可切除的 IIIB至至IV(M1a,b)期黑色素瘤患者期黑色素瘤患者2.之前的全身性治疗失败之前的全身性治疗失败3.注射病灶没有溃疡，直径注射病灶没有溃疡，直径1-10cm范围内范围内受试者受试者2015年年3月开始入组月开始入组*Orinx 的注射剂量每次不大于的注射剂量每次不大于 10 mL，每两周注射一次，每两周注射一次(Q2W).临床试验信息临床试验信息:CTR20150881 Orien X010:重组人 GM-CSF 单纯疱疹病毒注射液，增加局部剂量，以期提高疗效Cui et al,J Clin Oncol 34,2016(suppl;abstr e21001

39、)N=14Orien X010(09)ORR(CR+PR),n(%)4/14(28.6%)CR0(0%)PR4/14(28.6%)SD4/14(28.6%)DOR*4/14(28.6%)OrienX010开放性Ib期(09)肿瘤评估*治疗开始后12个月内任何时间出现CR或者PR，且持续24周或更长时间的比例 起效时间：起效时间：4-8 周周 疗效持续时间疗效持续时间:24-56周周Cui et al,J Clin Oncol 34,2016(suppl;abstr e21001)OrienX010(09)在注射病灶和非注射病灶的作用筛选期(第1周)第二次注射(第4周)第四次注射(第8周)第六次

40、注射(第12周)l 图示45岁女性，右腿黑色素瘤，IIIC期，移行转移.l 既往采用马法兰隔离肢体灌注第八次注射(第16周)第二十八次注射(第56周)第二十次注射(第40周)OrienX010(09)治疗前后病理对照(伊红 10 X 10倍)(伊红 10 X 10倍)治疗前淋巴结穿刺：可见黑色素瘤转移治疗前淋巴结穿刺：可见黑色素瘤转移给药给药30次后穿刺：纤维组织中可见大量浆细次后穿刺：纤维组织中可见大量浆细胞、淋巴细胞、组织细胞及色素，结合免疫胞、淋巴细胞、组织细胞及色素，结合免疫组化未见恶性黑色素瘤转移组化未见恶性黑色素瘤转移 粘膜型黑色素瘤的临床特点l粘膜型黑色素瘤更容易出现内脏转移，特

41、别是肝转移，发病率高且非常棘手OrienX010开放 Ic期(10)试验设计(2016.3-至今)可注射的可注射的标准治疗失败标准治疗失败的的IV期期 M1c 黑色素瘤黑色素瘤肝转移肝转移 Orien X010(8*107pfu/ml)超声引导下超声引导下瘤体内注射瘤体内注射10ml Q2W*（安全性观察组）（安全性观察组）n=102:1主要终点：主要终点：安全性和耐受性安全性和耐受性 次要终点次要终点无进展生存期（无进展生存期（PFS）客观缓解率（客观缓解率（ORR）确定确定II/III期临床试验的期临床试验的剂量和给药方式剂量和给药方式入选标准：入选标准：1.IV期期(M1c)黑色素瘤肝转

42、移患者黑色素瘤肝转移患者2.病灶超声引导下可注射（病灶超声引导下可注射（1-2处可注射病灶）处可注射病灶）3.肝脏病灶直径肝脏病灶直径1-10cm范围内；范围内；4.肝功能肝功能 Child-Pugh 分级分级 A 级级2016年年3月开始入组月开始入组Orien X010:重组人重组人 GM-CSF 单纯疱疹病毒注射液单纯疱疹病毒注射液扩展组：扩展组：Orien X010(8*107pfu/ml)超声引导下超声引导下瘤体内注射瘤体内注射10ml Q2W*n=20Cui et al,J Clin Oncol 35,2017(suppl;abstr e21013)l 主要针对粘膜型黑色素瘤肝转移

43、CR：完全缓解，：完全缓解，PR：部分缓解，：部分缓解，SD：稳定，：稳定，ORR：客观反应率，：客观反应率，DCR：疾病控制率：疾病控制率原发肢端、粘膜疗效更为明显原发肢端、粘膜疗效更为明显中位起效时间中位起效时间 8w无进展生存时间随访中，目前最长已达无进展生存时间随访中，目前最长已达48+周周疗效（可评价患者n=23）原发眼部黑色素瘤(n=7)肢端及粘膜黑色素瘤(n=16)总体（n=23）肢端（n=7）粘膜（n=7）原发不明（n=2）ORR(CR+PR)*,n(%)0(0%)2(12.5%)2（8.7%）CR0(0%)0(0%)0（0%）PR0(0%)2(12.5%)2（8.7%）SD2

44、(28.6%)5(31.3%)7（30.4%）DCR*2(28.6%)7(43.8%)9（39.1%）OrienX010(10)肿瘤评估Cui et al,J Clin Oncol 35,2017(suppl;abstr e21013)OrienX010(10)肝脏病灶治疗前后CT对照基线基线8W复查复查16W复查复查Cui et al,J Clin Oncol 35,2017(suppl;abstr e21013)OrienX010（10）肝脏病灶治疗前后病理对照(伊红 10 X 10倍)(伊红 10 X 10倍)治疗前肝脏穿刺：肝组织中见恶性肿瘤浸润，结合免疫组化考虑黑色素瘤转移给药8次后

45、穿刺：少许肝组织，伴大量坏死，坏死物内见色素颗粒沉着，结合病史黑色素瘤转移拌坏死Cui et al,J Clin Oncol 35,2017(suppl;abstr e21013)前瞻性、多中心、随机、开放、阳性对照的前瞻性、多中心、随机、开放、阳性对照的IIII期临床研究，旨在评价期临床研究，旨在评价OrienX010OrienX010瘤内注射对比达卡巴瘤内注射对比达卡巴嗪静脉滴注治疗不可切除的嗪静脉滴注治疗不可切除的IIIbIIIb/IIIcIIIc期以及期以及IVIV期（期（M1a/M1bM1a/M1b）黑色素瘤的疗效和安全性）黑色素瘤的疗效和安全性溶瘤病毒 vs DTIC 治疗晚期黑色

46、素瘤的III期研究(进行中)PDrPDr：与临床状态恶化相关的疾病进展，和：与临床状态恶化相关的疾病进展，和/或研究者判断为患者在这种情况下必须更换抗肿瘤治疗方法。患者可持续或研究者判断为患者在这种情况下必须更换抗肿瘤治疗方法。患者可持续用药至用药至PDrPDr，以允许，以允许“延迟的抗肿瘤免疫效应延迟的抗肿瘤免疫效应”的发生的发生165165例符合方案要例符合方案要求的不可切除的求的不可切除的IIIbIIIb/IIIcIIIc期以及期以及IVIV期（期（M1a/M1bM1a/M1b）黑色素瘤患者黑色素瘤患者OrienX010OrienX010治疗组治疗组110110例例瘤内注射瘤内注射，每每

47、2 2周注射周注射1 1次次，直至，直至CR/CR/所有可注射所有可注射病灶消失病灶消失/PDrPDr/不可耐受不可耐受/失访失访/死亡死亡注射剂量根据肿瘤病灶大小确定，每次注射总量注射剂量根据肿瘤病灶大小确定，每次注射总量不超过不超过1010 mLmL达卡巴嗪治疗组达卡巴嗪治疗组5555例例静脉滴注静脉滴注1000 mg/m1000 mg/m2 2，每，每3 3周给药周给药1 1次。患者将接次。患者将接受达卡巴嗪的治疗直至患者受达卡巴嗪的治疗直至患者PD/PD/出现不可接受的出现不可接受的毒性毒性/失访失访/死亡死亡主要疗效指标主要疗效指标PFS次要疗效指标次要疗效指标DCR，ORR，OS，

48、DRR，EORTC QLQ-C30安全性评价指标安全性评价指标探索性指标探索性指标血清抗HSV-1 中和抗体浓度，潜在的生物学标志物R R每每1212周周7d 7d 进行进行肿瘤影像学检查肿瘤影像学检查（RECIST RECIST 1.11.1），），OrienX010OrienX010组还需要使用组还需要使用iRECISTiRECIST进行评进行评估；估；在初始治疗后在初始治疗后6 6周时，研究者需对患者进行与肿周时，研究者需对患者进行与肿瘤相关的临床评估瘤相关的临床评估招募中，皮肤肢端为主不同亚型的黑色素瘤治疗方式相同吗？l 这种改变告诉我们什么：非皮肤来源的黑色素瘤治疗模式是不同的！20

49、18版NCCN黑色素瘤诊治指南2019版NCCN皮肤黑色素瘤诊治指南全球临床研究PI-3项全国临床研究PI-33项I期临床研究占48%中国的临床研究牵头了所有中国黑色素瘤的注册临床研究2017.3,CFDA批准维莫非尼上市近40年批准的唯一黑色素瘤药物！近5年PD-1/PD-L1单抗研究2017年居全国leading PI 第一位2个黑色素瘤适应症l 近50%的患者接受免费治疗2018年CFDA批准3个PD-1单抗首批上市！重要论文9篇，总IF=91.5分-找到了肢端和粘膜黑色素瘤的特异性治疗靶点7个CKITBRAF/NRASPDGFRAmTORGNAQ/GNA11CDK4/6Clin Can

50、 Res，IF=10.2Clin Can Res，IF=10.2Clin Can Res，IF=10.2Clin Can Res，IF=10.2Eur J Cancer，IF=7.2Eur J Cancer，IF=7.2Acquired resistance of CKIT/BRAFMAPK and TERTClin Can Res，IF=10.2J Clin Oncol,IF=26.3；Oncogene,IF=6.9中国肢端和粘膜型的特异性治疗靶点Mnk1/2是KIT突变的第二突变靶点为CKIT突变患者提供了新型药物研发的思路JCI，IF=12.82017年年JCI:CKIT突变患者的潜在治