医学免疫学感染免疫与免疫缺陷课件.ppt

1、抗感染免疫抗感染免疫固有免疫固有免疫适应性免疫适应性免疫屏障结构屏障结构体液免疫体液免疫效应分子效应分子效应细胞效应细胞细胞免疫细胞免疫黏膜免疫黏膜免疫体表、血脑体表、血脑、血胎、血胎吞噬吞噬c、NK等等补体、防御补体、防御素、素、CK等等TH1,CTL抗体抗体sIgA感染对宿主免疫功能的影响感染对宿主免疫功能的影响n增强机体免疫功能增强机体免疫功能n激发适应免疫清除病原体，产生免疫记忆；激激发适应免疫清除病原体，产生免疫记忆；激发固有免疫清除病原体，并产生发固有免疫清除病原体，并产生CKCK。n降低机体免疫功能降低机体免疫功能n某些病毒、胞内寄生细菌、寄生虫感染致免疫某些病毒、胞内寄生细菌、

2、寄生虫感染致免疫功能抑制功能抑制感染对宿主免疫功能的影响感染对宿主免疫功能的影响n致免疫缺陷致免疫缺陷n诱发自身免疫病诱发自身免疫病nA A族溶血性链球菌风心、肾小球肾炎族溶血性链球菌风心、肾小球肾炎nE.coliE.coli O14 O14型慢性溃疡性结肠炎型慢性溃疡性结肠炎nHBVHBV乙型肝炎乙型肝炎n感染与肿瘤感染与肿瘤n某些病毒与肿瘤发生、发展密切相关某些病毒与肿瘤发生、发展密切相关一、胞外菌感染的致病机制一、胞外菌感染的致病机制 细菌的致病性细菌的致病性细菌的细菌的毒力毒力细菌侵入数量细菌侵入数量细菌侵入部位细菌侵入部位侵袭力侵袭力毒素毒素 侵袭力侵袭力毒毒 素素荚膜荚膜粘附素粘附

3、素侵袭性酶侵袭性酶外毒素外毒素结构性毒素结构性毒素a毒力毒力协助细菌协助细菌黏附、黏附、定植、定植、侵入、侵入、繁殖繁殖与扩散与扩散产生细菌：产生细菌：G G菌，螺旋体、衣原体、支原菌，螺旋体、衣原体、支原 体、立克次体产生体、立克次体产生LPSLPS类似物。类似物。细菌裂解或菌体破坏后释放的毒性物质细菌裂解或菌体破坏后释放的毒性物质 化学成分：脂多糖化学成分：脂多糖 对理化因素稳定，耐热对理化因素稳定，耐热 毒性作用相对较弱毒性作用相对较弱 免疫原性弱，不能形成类毒素免疫原性弱，不能形成类毒素G+G+菌的细胞壁成分菌的细胞壁成分某些细菌的这种成分可引起炎症和休克某些细菌的这种成分可引起炎症和

4、休克免疫原性免疫原性外毒素外毒素产生细菌：产生细菌：主要主要G G菌，少数菌，少数G G菌菌 分子结构：分子结构：A-BA-B模式模式 A A亚单位毒性部分亚单位毒性部分 B B亚单位结合部分（受体）亚单位结合部分（受体）ETECETEC不耐热肠毒素不耐热肠毒素霍乱肠毒素霍乱肠毒素破伤风痉挛毒素破伤风痉挛毒素肉毒毒素肉毒毒素 A A：活性亚单位：活性亚单位 B B：结合亚单位：结合亚单位 二、抗胞外菌感染的免疫机制二、抗胞外菌感染的免疫机制以固有免疫和体液免疫为主以固有免疫和体液免疫为主固有免疫固有免疫屏障结构屏障结构效应分子效应分子效应细胞效应细胞体表、血脑屏障体表、血脑屏障吞噬吞噬c c、

5、NKNK等等补体、防御素、补体、防御素、CKCK等等适应性免疫适应性免疫体液免疫体液免疫黏膜免疫黏膜免疫抗体抗体sIgA:阻止细菌的黏附、定植阻止细菌的黏附、定植三、胞外菌的免疫逃逸机制三、胞外菌的免疫逃逸机制1.1.抗吞噬作用抗吞噬作用2.2.抗调理作用抗调理作用3.3.细菌的抗原变异细菌的抗原变异4.4.细菌产生蛋白酶分解细菌产生蛋白酶分解AbAb一、胞内菌感染的特点及致病机制一、胞内菌感染的特点及致病机制 二、抗胞内菌感染的免疫机制二、抗胞内菌感染的免疫机制以细胞免疫为主，固有免疫发以细胞免疫为主，固有免疫发挥一定的作用挥一定的作用1.1.活化活化MM：分泌：分泌MCF;MAF;MIF;

6、IFN-MCF;MAF;MIF;IFN-活化活化M M。高表达。高表达CD40LCD40L结合结合CD40CD40活化活化MM。2.2.促进促进MM产生释放：分泌产生释放：分泌IL-3IL-3、GM-CSFGM-CSF促进骨髓产生促进骨髓产生MoMo；IL-8IL-8、TNF-TNF-使炎症部位血管内皮细胞表达使炎症部位血管内皮细胞表达AMAM，促使单，促使单核细胞粘附、游走、吞噬。核细胞粘附、游走、吞噬。3.3.分泌分泌IFN-IFN-使：使：MMHC-IIMMHC-II类表达增加，增强抗原的提类表达增加，增强抗原的提呈作用；呈作用；MM产生产生IL-12IL-12活化活化NKNK；使；使T

7、h0Th0分化为分化为Th1Th1。4.4.表达表达FasLCD4FasLCD4+CTLCTL杀死因慢性感染而失去活化能力的杀死因慢性感染而失去活化能力的MM，细菌释放出来，被新来的细菌释放出来，被新来的MM吞噬。吞噬。CD4CD4+TH1TH1细胞效应的分子机制细胞效应的分子机制固有免疫固有免疫一、病毒的致病作用及其机制一、病毒的致病作用及其机制 virus+Rvirus+R进入细胞内增殖进入细胞内增殖病毒感染对细胞的作用病毒感染对细胞的作用b杀细胞效应；杀细胞效应；b稳定感染：膜损伤、细胞融合稳定感染：膜损伤、细胞融合b致感染细胞凋亡与抗凋亡；致感染细胞凋亡与抗凋亡；b细胞转化；细胞转化；

8、b病毒基因整合；病毒基因整合；b免疫病理损伤免疫病理损伤b型超敏反应型超敏反应b型超敏反应型超敏反应b型超敏反应型超敏反应b诱导自身免疫病诱导自身免疫病b免疫抑制免疫抑制二、抗病毒感染的免疫机制二、抗病毒感染的免疫机制固有免疫和适应免疫固有免疫和适应免疫固有免疫固有免疫抗病毒机制抗病毒机制 激活激活 病毒、病毒、干扰素诱生剂干扰素诱生剂IFNIFN受体（临近细胞）受体（临近细胞）组织细胞组织细胞IFNIFN编码基因编码基因IFNIFN抗病毒蛋白基因抗病毒蛋白基因抗病毒蛋白抗病毒蛋白蛋白激酶蛋白激酶 2-52-5合成酶合成酶 磷酸二酯磷酸二酯抑制蛋白转译抑制蛋白转译 降解降解m RNA m RN

9、A 抑制肽链延长抑制肽链延长早期中断病毒复制，阻止病毒扩散早期中断病毒复制，阻止病毒扩散激活激活IFN-aIFN-a的抗病毒作用的抗病毒作用病毒病毒病毒复制病毒复制抑制病抑制病 毒复制毒复制信号转导信号转导IFN-a aIFN-诱导蛋白诱导蛋白诱导刺激诱导刺激胞核胞核 胞核胞核 适应性免疫适应性免疫体液免疫（胞外）体液免疫（胞外）细胞免疫（胞内）细胞免疫（胞内）三、病毒的免疫逃逸机制三、病毒的免疫逃逸机制 1.1.抗原变异抗原变异 2.2.基因的整合与病毒抗原限制性表达基因的整合与病毒抗原限制性表达 3.3.病毒存在于免疫豁免部位病毒存在于免疫豁免部位 4.4.干扰干扰MHC-IMHC-I类分

10、子合成类分子合成 5.5.干扰干扰CK(CK(如如IFNIFN等等)的合成的合成 6.6.免疫耐受免疫耐受35免 疫 缺 陷 Immunodeficiency3637二、免疫缺陷病的分类 根据病因分为:PIDD,SIDD 一、IDD：因免疫系统发育不全或功能 障碍而出现的一组综合征。38 B细胞免疫缺陷病 T细胞免疫缺陷病 联合免疫缺陷病 吞噬细胞功能缺陷病 补体缺陷病根据损伤的免疫成分 分为五类:39三、IDD的一般特征n易感染：感染的性质与免疫缺陷的类型有关。40PID的感染发生在1岁内n易发生肿瘤：淋巴细胞肿瘤，T细胞缺陷者发生恶性肿瘤是正常人的100300倍n伴发AID：以SLE,RA

11、和恶性贫血 多见。n遗传倾向：常染色体或性染色体遗传，80以上15岁以下发病者为男性n疾病与年龄：发病年龄越小，治疗越难40自身免疫性疾病自身免疫性疾病与自身免疫相关的免疫缺陷病与自身免疫相关的免疫缺陷病X X性联无丙种球蛋白血症性联无丙种球蛋白血症选择性选择性IgAIgA缺乏症缺乏症普通变异型免疫缺陷病普通变异型免疫缺陷病胸腺发育不全胸腺发育不全高高IgMIgM血症血症慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病补体缺陷补体缺陷湿疹湿疹-血小板减少伴免疫缺陷血小板减少伴免疫缺陷易伴发的自身免疫性疾病易伴发的自身免疫性疾病关节炎关节炎SLESLE，JRAJRA血细胞减少症血细胞减少症ITPITP中性粒细胞减少中性

12、粒细胞减少克隆氏病克隆氏病SLESLE溶血性贫血溶血性贫血41PIDD：是遗传或先天性免疫系统发育缺 陷导致的免疫功能缺陷，常伴有其 它组织器官发育异常及畸形。主要 是免疫系统遗传基因异常。42n原发性原发性B B细胞缺陷病细胞缺陷病 占占50507575，其中以，其中以XLAXLA缺缺陷最常见。陷最常见。n原发性原发性T T细胞缺陷病细胞缺陷病 占占5 51010，如，如DiGeorgeDiGeorge 综综合征合征.n原发性联合免疫缺陷病原发性联合免疫缺陷病 占占10102525，如，如SCIDSCIDn非特异性免疫缺陷非特异性免疫缺陷 包括补体或吞噬细胞缺陷病。包括补体或吞噬细胞缺陷病。

13、43疾病疾病机制机制功能缺陷功能缺陷症状症状吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷病病-X-X连锁慢性连锁慢性肉芽肿病肉芽肿病细胞色素细胞色素b b 缺陷或缺陷或NADPHNADPH氧化酶缺陷氧化酶缺陷neuneu和和Mo/MMo/M吞噬吞噬细菌后不能杀灭细菌后不能杀灭摄入的致病菌。摄入的致病菌。反复化脓性感染，反复化脓性感染，慢性化脓性肉芽肿慢性化脓性肉芽肿白细胞粘附缺白细胞粘附缺陷陷 22整合素或整合素或CD11-CD11-CD18CD18家族成员表达缺家族成员表达缺陷陷 白细胞粘附缺陷白细胞粘附缺陷细菌和真菌反复感细菌和真菌反复感染，伤口难愈染，伤口难愈 补体缺陷补体缺陷-遗遗传性血管神经传性血管神经

14、性水肿性水肿C1C1抑制物缺陷抑制物缺陷C2bC2b过多过多反复发作的皮肤下、反复发作的皮肤下、粘膜下水肿粘膜下水肿,喉头水喉头水肿可致窒息死亡肿可致窒息死亡44遗传性血管性水肿45 疾病疾病 机制机制 功能缺陷功能缺陷 症状症状低丙球蛋白低丙球蛋白血症血症IgIg类别转换类别转换机制缺陷机制缺陷IgAIgA或或IgGIgG缺缺陷陷，其它其它IgIg正常正常可无症状或反复呼可无症状或反复呼吸道、消化道、泌吸道、消化道、泌尿道感染尿道感染X X性联无丙球性联无丙球蛋白血症蛋白血症（BrutonBruton)前前B B细胞发育细胞发育障碍障碍B B细胞缺乏，细胞缺乏，血清血清IgsIgs水平水平很

15、低或测不很低或测不出出 患儿有结膜、咽、患儿有结膜、咽、皮肤、中耳、气管皮肤、中耳、气管和肺部反复持续化和肺部反复持续化脓性感染，出生后脓性感染，出生后6-96-9个月发病。个月发病。DiGeorgeDiGeorge综综合征合征胸腺缺如或胸腺缺如或发育不良发育不良T T细胞功能缺细胞功能缺陷陷反复胞内感染，无反复胞内感染，无排斥反应，不能接排斥反应，不能接种种46CATCH（取共同的病损首位字母）取共同的病损首位字母）Cardiac defectsAbnormal faciesThymus hypoplasiaCleft palateHypocalcemia心脏缺陷心脏缺陷面容异常面容异常胸腺

16、发育不良胸腺发育不良腭裂腭裂低血钙低血钙DiGeorgeDiGeorge综合征综合征47先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症）48重症联合免重症联合免疫缺陷（疫缺陷（T+BT+B）腺苷脱氨酶腺苷脱氨酶（ADAADA）缺陷）缺陷,淋巴干细胞发淋巴干细胞发育障碍育障碍T T、B B细胞显细胞显著减少著减少细胞、体液免疫缺细胞、体液免疫缺陷，陷，6 6月内夭折月内夭折重症联合免重症联合免疫缺陷（疫缺陷（T T缺缺陷陷+B+B正常）正常）一为一为cc（IL-IL-2,4,7R2,4,7R共有）共有）链缺陷；一为链缺陷；一为IL-7RIL-7R,CD45,CD45，CD3CD3基因缺陷基因缺陷T

17、 T、NKNK细胞细胞显著减少，显著减少，B B正常，但正常，但IgIg减少减少严重的呼吸道感染、严重的呼吸道感染、腹泻；肝脾肿大、腹泻；肝脾肿大、反复感染反复感染疾病疾病机制机制功能缺陷功能缺陷症状症状491515-1 1 T T、B B 细胞联合免疫缺陷细胞联合免疫缺陷Severe Combined ImmunodeficiencySevere Combined Immunodeficiency，SCIDSCID50继发性免疫缺陷病SIDD：主要是指发生在其它疾病基础上或因某 些理化因素所导致的免疫功能障碍。原因：感染 恶性肿瘤 严重营养不良（消耗性疾病）长期使用免疫抑制剂或某些抗生素 放

18、射性损伤51HIV and AIDS人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus）获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immunodeficiency Syndrome）1986年正式命名分二型HIV-1 95HIV-252形 态 结 构100120nm的球形颗粒核心：ssRNA x 2，逆转录酶衣壳：20面体立体对称 有包膜，包膜表面含有 gp120 糖蛋白 gp41 糖蛋白生物学性状53HIV结构脂双层膜gp120gp41包膜糖蛋白p24衣壳蛋白p14内膜蛋白p7核衣壳蛋白逆转录酶蛋白酶整合酶2条RNA+54HIV基因组三个结构基因开放阅读框架编码的小分子

19、蛋白可刺激AIDS病人产生抗体 55HIV-病毒 多聚酶(逆转录酶)整合酶 蛋白酶 酶 POL 基因56 GAG 基因基因群特异性抗原群特异性抗原p17:内表面内表面-豆蔻酸基团豆蔻酸基团p24:核壳体核壳体p9:与与RNA相连的核蛋白相连的核蛋白57胞膜胞膜:来源于宿主来源于宿主两种糖蛋白两种糖蛋白:gp160 gp120 and gp41gp41是一个穿膜蛋白，而是一个穿膜蛋白，而gp120则在膜外侧，则在膜外侧，以非共价键与膜相连，是一个膜外侧的周围蛋白以非共价键与膜相连，是一个膜外侧的周围蛋白 env基因基因58致病机致病机制制传染源 ：病人或无症状携带者传播途径：性传播；血源传播；垂

20、直传播59 blood and blood products transmission 传播途径60性传播 sex workers and h o m o s e x u a l s(anal intercourse)are particular at risk.61垂直传播 (perinatal)Mothers HIV+are much more likely to transmit to their offspring.62HIVHIV的致病机制的致病机制n靶细胞：HIV选择性地侵犯带有CD4分子的细胞，主要有CD4T淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等。n特异性结合R：细胞表面CD4分子

21、是HIV受体，通过HIV囊膜蛋白gp120与细胞膜上CD4结合后由gp41介导使毒穿入易感细胞内，造成细胞破坏。63进入细胞CD4+T 细胞是主要的靶细胞人人 HeLa 细细胞胞转染转染CD4抗原的人抗原的人HeLa细胞细胞没有感染感染64n趋化因子R（CXCR）是HIV的第二受体，辅助V进入细胞nLFA-1 介导V在细胞间的传播25%长期幸存者是CXCR5 或 CXCR2 突变(缺失)65CD4 抗原抗原辅助受体辅助受体CD4+细胞细胞HIV gp120 结合结合CD4/辅助受体辅助受体66 肠道和阴道的上皮细胞 大脑的内皮细胞大脑的内皮细胞 脑细胞脑细胞:星形胶质细胞星形胶质细胞,少突胶质

22、细胞半乳糖脑苷脂受体67HIV损伤靶细胞机制1 1HIVHIV直接杀死细胞直接杀死细胞 HIVHIV包膜蛋白插包膜蛋白插入细胞或病毒出芽释放导致细胞膜通入细胞或病毒出芽释放导致细胞膜通透性增加，产生渗透性溶解。透性增加，产生渗透性溶解。68穿膜穿膜病毒出芽导致细胞破坏病毒出芽导致细胞破坏69HIV损伤靶细胞机制2 2细胞融合细胞融合 HIVHIV感染细胞表达的感染细胞表达的gp120gp120与未感与未感染细胞膜上的染细胞膜上的CD4CD4结合，在结合，在gp41gp41作用下融合作用下融合形成多核巨细胞而溶解死亡。形成多核巨细胞而溶解死亡。HIV+HIV+细胞细胞可以感染可以感染HIVHIV

23、阴性细胞阴性细胞细胞融合细胞融合被感染的被感染的CD4 细胞细胞Gp120 阳性阳性未感染的未感染的CD4 细胞细胞Gp120 阴性阴性704.4.自身免疫应答杀伤靶细胞自身免疫应答杀伤靶细胞HIVHIV诱导自身免疫，如诱导自身免疫，如gp41gp41与与CD4TCD4T细胞膜上细胞膜上MHCMHC类分子有一同源区，由抗类分子有一同源区，由抗gp41gp41抗体可与这类淋巴抗体可与这类淋巴细胞起交叉反应，导致细胞破坏。细胞起交叉反应，导致细胞破坏。3 3诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 HIV gp120HIV gp120与与CD4CD4分子交联，诱分子交联，诱导导T T细胞凋亡。细胞凋亡。715.免

24、疫效应杀伤靶细胞nHIV感染细胞的膜病毒抗原与特异性抗体结合，通过激活补体或介导ADCC效应将细胞裂解。nCD8 CTL对靶细胞的杀伤作用；nCD4CTL对靶细胞的杀伤。72细胞毒性细胞毒性 T 细胞细胞杀伤杀伤CD4细胞细胞细胞毒性细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用细胞介导的细胞毒作用6.作为SAg和多克隆激活剂 73结果造成以CD4T细胞缺损为中心的严重免疫缺陷1.细胞免疫缺陷：外周淋巴细胞减少，T4/T8比例配置，对植物血凝素和某些抗原的反应消失，迟发型变态反应下降，NK细胞、巨噬细胞活性减弱，IL-2、干扰素等细胞因子合成减少。2.体液免疫障碍：病程早期由于B细胞处于多克隆活化状态，患者血

25、清中lg水平往往增高，随着疾病的进展，B细胞对各种抗原产生抗体的功能也直接和间接地受到影响。74当CD4+细胞下降到每立方毫升200个以下时，病毒的滴度迅速升高，机体的免疫应答崩溃 CD8+细胞数量显著下降不加干预，2 年内死亡 CD4+细胞数量的下降与临床症状的出现有明显的相关关系75抗-HIV 的策略鸡尾酒疗法：Cocktail therapy Cocktail therapy76抗-HIV 的策略HAART:HAART:两种脱氧核苷类逆转录酶抑制剂和一种蛋白酶两种脱氧核苷类逆转录酶抑制剂和一种蛋白酶 抑制剂抑制剂Now also:Now also:一种核苷类和（或）一种非核苷类逆转录酶一种核苷类和（或）一种非核苷类逆转录酶 抑制剂抑制剂与蛋白酶抑制剂组合成二联或三联疗法与蛋白酶抑制剂组合成二联或三联疗法1995年年PI 开始使用开始使用77AZT-like Drugs Inhibit Reverse TranscriptionAZT-like Drugs Inhibit Reverse Transcription78Viral proteaseProtease inhibitor(PI)79The end！