卫生毒理学第八章化学致癌作用及其评价I课件.ppt

1、化学致癌作用及其评价（化学致癌作用及其评价（I）22 334455 目前主要的两种分类法：目前主要的两种分类法：1.根据对人类和动物致癌性根据对人类和动物致癌性2.根据作用机制根据作用机制66一、根据对人类和动物致癌作用的证据分类一、根据对人类和动物致癌作用的证据分类国际癌症研究中心的分类国际癌症研究中心的分类（世界卫生组织下属机构）（世界卫生组织下属机构）（International Agency for Research on Cancer）77The International Agency for Research on Cancer (IARC)89108 1 Human carci

2、nogen Sufficient evidence in epidemiologic studies to support causal association (因果联系因果联系)2A Probable human carcinogen Limited evidence of carcinogenicity in humans,but sufficient evidence in animals 2B Possible human carcinogen Limited evidence in humans and animals 3 Not classified Inadequate evi

3、dence of carcinogenicity to classify 4 No evidence of carcinogenesis No evidence in humans or animals for humans 截止截止20122012年年1 1月，第月，第1 1组有组有107107种，种，2A2A组有组有5858种，种，2B2B组有组有249249种，第种，第3 3组有组有512512种，第种，第4 4组仅有组仅有1 1种（己种（己内酰胺）。内酰胺）。29部分已知的人类致癌物及其靶器官部分已知的人类致癌物及其靶器官 致癌物致癌物 靶器官靶器官 砷及砷化合物砷及砷化合物 肺、皮肤

4、肺、皮肤 石棉石棉 肺、胸膜、腹膜（可能作用胃肠、咽部）肺、胸膜、腹膜（可能作用胃肠、咽部）含石棉纤维的滑石含石棉纤维的滑石 肺肺 氡及其裂变产物氡及其裂变产物 肺肺 4-4-氨基酚氨基酚 膀胱膀胱 硫酸嘌呤硫酸嘌呤 淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤 硫替哌硫替哌 造血系统造血系统 氯乙烯氯乙烯 肝、血管（可能作用肺、脑、淋巴系统）肝、血管（可能作用肺、脑、淋巴系统）苯苯 造血系统造血系统 联苯胺联苯胺 膀胱膀胱 N-N-N-N-双双(2-(2-氯已基氯已基)-2-)-2-苯胺苯胺 膀胱膀胱 1,4-1,4-丁二醇丁二醇-二甲磺酸盐二甲磺酸盐 造血系统造血系统 双氯

5、甲醚及氯甲甲醚双氯甲醚及氯甲甲醚 肺肺 含烟草的槟榔含烟草的槟榔 口腔、咽喉、食管口腔、咽喉、食管 煤烟中煤焦油煤烟中煤焦油 皮肤、肺（可能作用膀胱）皮肤、肺（可能作用膀胱）煤焦油沥青煤焦油沥青 皮肤、肺、膀胱（可能作用咽、口腔）皮肤、肺、膀胱（可能作用咽、口腔）不处理的矿物油不处理的矿物油 皮肤（可能作用肺、膀胱、胃肠道）皮肤（可能作用肺、膀胱、胃肠道）有烟烟草制品有烟烟草制品 肺、膀胱、口腔、咽喉、食管、胰、肾肺、膀胱、口腔、咽喉、食管、胰、肾无烟烟草制品无烟烟草制品 口腔、咽、食管口腔、咽、食管 酒精饮料酒精饮料 咽、食管、肝、喉、口腔咽、食管、肝、喉、口腔 (可能作用乳房可能作用乳房)

6、黄曲霉毒素黄曲霉毒素 肝（可能作用肺）肝（可能作用肺）1310二、根据化学致癌机制分类二、根据化学致癌机制分类分为：分为：遗传毒性致癌物，遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物，暂未确定遗传毒性的致癌物暂未确定遗传毒性的致癌物1411（一）遗传毒性致癌物（一）遗传毒性致癌物 （genotoxic carcinogen）l 指进入细胞后与指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。质改变，导致癌变的化学物质。大部分常见的有机致癌物属于这一大类。大部分常见的有机致癌物属于这一大类。多环芳烃类化合物（多环芳烃类化合物（PAHs）、苯及其

7、苯系物、芳）、苯及其苯系物、芳 香胺类化合物等。香胺类化合物等。可利用遗传毒理学试验来检测这类致癌物。可利用遗传毒理学试验来检测这类致癌物。1213苯并芘（BaP）的活化代谢为在P450催化下生成BaP-7，8-环氧化物，再经过环氧化物水化酶（EH）的作用，生成BaP-7，8-二氢二醇，经P450的再次作用形成终致癌物BaP-7，8-二氢二醇-9，10-环氧化物。17141915（二）（二）非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物 （nongenotoxic carcinogen）l 不与不与DNA发生作用的致癌物。发生作用的致癌物。1617192420（三）暂未确定遗传毒性的致癌物（三）暂未确定遗传

8、毒性的致癌物l 致癌方式尚未阐明。致癌方式尚未阐明。252126221918年，日本学者将煤烟中提取的煤焦油涂抹在年，日本学者将煤烟中提取的煤焦油涂抹在137只兔子只兔子的耳朵上，每周两次，的耳朵上，每周两次，360天后部分发展成癌。这是历史上天后部分发展成癌。这是历史上第一次人工制造了癌症模型，证实了煤焦油物质是扫烟囱第一次人工制造了癌症模型，证实了煤焦油物质是扫烟囱工人患阴囊癌的病因。工人患阴囊癌的病因。20世纪世纪40年代，科学家注意到年代，科学家注意到PAHs的致癌活性与其分子结的致癌活性与其分子结构和性能的关系。之后有大量的体内和体外试验均表明，构和性能的关系。之后有大量的体内和体外

9、试验均表明，PAHs能与能与DNA和蛋白质结合。但研究发现与这些生物大分和蛋白质结合。但研究发现与这些生物大分子结合的并不是子结合的并不是PAHs本身，苯并（本身，苯并（a）芘等）芘等PAHs本身并不本身并不会诱发癌症。会诱发癌症。？1933年英国学者从煤焦油中分离出以苯并（年英国学者从煤焦油中分离出以苯并（a）芘为代表的）芘为代表的多环芳烃类化合物（多环芳烃类化合物（PAHs），并以此诱发出小鼠皮肤癌。），并以此诱发出小鼠皮肤癌。这是历史上首次从环境中分离出化学致癌物。这是历史上首次从环境中分离出化学致癌物。2723一、化学致癌物的代谢与活化一、化学致癌物的代谢与活化致癌物的代谢活化致癌物的

10、代谢活化-环境中存在的多种化学致癌物，如多环芳环境中存在的多种化学致癌物，如多环芳香烃、亚硝胺类等，其本身并不直接致癌，必香烃、亚硝胺类等，其本身并不直接致癌，必须在体内经过生物转化，形成具有致癌活性的须在体内经过生物转化，形成具有致癌活性的终致癌物后才能作用于细胞的遗传物质，使细终致癌物后才能作用于细胞的遗传物质，使细胞发生恶性转化。胞发生恶性转化。24 肝脏细胞中内质网细胞色素肝脏细胞中内质网细胞色素P450系统是肝脏发挥生物转系统是肝脏发挥生物转化功能的主要酶系统之一。化功能的主要酶系统之一。产生三个可能结果：产生三个可能结果：损伤被修复酶修复，损伤被修复酶修复，导致细胞死亡，导致细胞死

11、亡，引起突变引起突变 突变可能导致肿瘤发生突变可能导致肿瘤发生P450酶催化反应所生成的活性产物酶催化反应所生成的活性产物能与能与DNA形成复合物而损伤形成复合物而损伤DNA 25人的肺支气管上皮细胞具有代谢活化苯并芘的能力人的肺支气管上皮细胞具有代谢活化苯并芘的能力本课题组研究揭示：本课题组研究揭示：26l 代谢以氧化过程为主代谢以氧化过程为主l 所形成的终致癌物具有亲电子性所形成的终致癌物具有亲电子性l 能与能与DNA结合造成结合造成DNA的损伤的损伤l 引起突变，诱发肿瘤引起突变，诱发肿瘤化学致癌物代谢的特点化学致癌物代谢的特点3127二、二、DNA加合物的形成加合物的形成 活化了的致癌

12、物与生物大分子物质如活化了的致癌物与生物大分子物质如DNA、RNA、蛋白质等进行共价结合或非共价结合并导致损伤效应。蛋白质等进行共价结合或非共价结合并导致损伤效应。其中与其中与DNA碱基的共价结合所形成的碱基的共价结合所形成的DNA加合物加合物（DNA-adduct）是是DNA损伤的主要形式。损伤的主要形式。28致癌物致癌物体内代谢体内代谢前致癌物前致癌物终致癌物终致癌物与细胞内与细胞内DNA作用作用无致癌性产物无致癌性产物DNA加合物加合物直直 接接 作作 用用间接作用间接作用解毒作用解毒作用酶激活酶激活解毒作用解毒作用代谢活化代谢活化 DNA加合物形成示意图加合物形成示意图29303136

13、32 苯并（苯并（a）芘并非直接致癌物。大部分经肝、肺细）芘并非直接致癌物。大部分经肝、肺细胞微粒体中混合功能氧化酶激活而转化为数十种代谢胞微粒体中混合功能氧化酶激活而转化为数十种代谢产物。其中产物。其中7，8-环氧苯并芘在环氧化物水化酶及环氧苯并芘在环氧化物水化酶及P450作用下生成的作用下生成的反式反式7，8-二羟二羟-9，10-环氧苯并芘环氧苯并芘（anti-BPDE）的化学反应活性最高，目前被认为是苯并（的化学反应活性最高，目前被认为是苯并（a）芘的最终致癌物。芘的最终致癌物。anti-BPDE可与可与DNA的亲核集团发生不可逆的共价的亲核集团发生不可逆的共价结合，形成加合物，造成结合

14、，形成加合物，造成DNA损伤，如果不能修复，损伤，如果不能修复，细胞就可能发生癌变。细胞就可能发生癌变。3733三、化学致癌多阶段过程三、化学致癌多阶段过程上世纪上世纪4040年代皮肤致癌试验，在小鼠皮肤上涂抹苯并（年代皮肤致癌试验，在小鼠皮肤上涂抹苯并（a a）芘等）芘等PAHsPAHs，发现多次涂抹后方能引起皮肤肿瘤。发现多次涂抹后方能引起皮肤肿瘤。6060年代进一步小鼠皮肤致癌实验，实验为年代进一步小鼠皮肤致癌实验，实验为15157070周：周：单给予小剂量的单给予小剂量的PAHsPAHs，结果没有肿瘤发生；，结果没有肿瘤发生；先给予小剂量先给予小剂量PAHsPAHs后，每周两次再辅以巴

15、豆油，结果产生了肿瘤；后，每周两次再辅以巴豆油，结果产生了肿瘤；先给予巴豆油后给予先给予巴豆油后给予PAHsPAHs，结果无肿瘤发生；，结果无肿瘤发生；单给予巴豆油，结果没有产生肿瘤。单给予巴豆油，结果没有产生肿瘤。对揭示化学致癌的发生过程有何启示？对揭示化学致癌的发生过程有何启示？3834肿瘤的发生是一个多阶段的过程，分为三个阶段：肿瘤的发生是一个多阶段的过程，分为三个阶段：l 启动（启动（initiation）l 促进（促进（promotion）l 进展（进展（progression）多阶段致癌理论模式图多阶段致癌理论模式图化学致癌物化学致癌物形成形成DNA加合物加合物代谢活化代谢活化解毒

16、作用解毒作用排泄排泄固固定定启动细胞启动细胞癌前病变癌前病变恶性变恶性变 暴露暴露 引发引发 促长促长 演进演进 效应效应潜潜 伏伏 期期DNA修复（不能修复者凋亡）修复（不能修复者凋亡）3935（一）（一）启动阶段启动阶段l 致癌物直接作用于致癌物直接作用于DNA的初级序列，引起基因的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变。可逆的遗传性改变。启动剂可以直接改变启动剂可以直接改变DNA的成分或结构，的成分或结构，一次接触即可完成，其作用无明确的阈一次接触即可完成，其作用无明确的阈剂量。剂量。此种细胞称为此种细胞称为

17、“启动细胞启动细胞”（initiated cell），），诱发细胞突变的因素称为诱发细胞突变的因素称为启动剂（启动剂（initiator）。）。4036（二）（二）促进阶段促进阶段 l 细胞启动后，在某些因素作用下，优势扩增，细胞启动后，在某些因素作用下，优势扩增，形成镜下能观察到的或肉眼可见的细胞群，即形成镜下能观察到的或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤。良性肿瘤。起促进作用的因素称作起促进作用的因素称作促进剂或促癌剂促进剂或促癌剂（promotor）。）。4137 启动剂作用之后，促癌剂的慢性作用将引起肿瘤启动剂作用之后，促癌剂的慢性作用将引起肿瘤 启动剂单独作用不会引起肿瘤启动剂单独作用不会

18、引起肿瘤 只有促癌剂的慢性作用也不会引起肿瘤只有促癌剂的慢性作用也不会引起肿瘤 启动剂与促癌剂的作用次序：启动必须发生在促进启动剂与促癌剂的作用次序：启动必须发生在促进之前之前 启动产生的是不可逆的改变，促进在早期阶段的改启动产生的是不可逆的改变，促进在早期阶段的改变是可逆的变是可逆的促癌剂的作用特点：促癌剂的作用特点：4238（三）（三）进展（演变）阶段进展（演变）阶段l 由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程。具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程。有些化学致癌物同时具有启动、促进和进展的作用，有些化学致癌物同

19、时具有启动、促进和进展的作用，称为完全致癌物。称为完全致癌物。使细胞由促进阶段进入到进展阶段的因素称为使细胞由促进阶段进入到进展阶段的因素称为进展剂（进展剂（progressor）。）。进展过程比启动和促进过程要复杂得多。进展过程比启动和促进过程要复杂得多。4339 在人的实际中，由于可同时或反复接触启动剂、在人的实际中，由于可同时或反复接触启动剂、促进剂或致癌剂，而且有时一种因素可以起多种促进剂或致癌剂，而且有时一种因素可以起多种作用，分期较困难。作用，分期较困难。由于启动剂到处存在，人们很难完全避免接触启由于启动剂到处存在，人们很难完全避免接触启动剂。动剂。目前最可能控制癌症发生的环节是对

20、促进目前最可能控制癌症发生的环节是对促进期进行化学预防，期进行化学预防，如使用抑制剂维生素如使用抑制剂维生素A、如抗氧、如抗氧化剂等。化剂等。4440 苯并（苯并（a）芘等）芘等PAHs诱导皮肤癌试验要经过一个较诱导皮肤癌试验要经过一个较长的过程。细胞要经过多阶段的癌前变化，才能发展成长的过程。细胞要经过多阶段的癌前变化，才能发展成肿瘤。先给予小剂量肿瘤。先给予小剂量致癌物致癌物PAHs，能使细胞受到启动，能使细胞受到启动，以后再给予以后再给予促癌剂巴豆油促癌剂巴豆油，则可促进其发展成肿瘤。，则可促进其发展成肿瘤。启启动和促癌的次序不能颠倒动和促癌的次序不能颠倒，因此在实验中观察到单独给，因此在实验中观察到单独给予促癌剂或在启动前给以促癌剂，都无肿瘤的发生。予促癌剂或在启动前给以促癌剂，都无肿瘤的发生。