对氨基苯磺酰胺偶氮染料的中间体课件.ppt

1、模块七模块七 合成抗菌药及抗病毒药合成抗菌药及抗病毒药抗菌药包括：抗菌药包括：抗生素类抗生素类 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂喹诺酮类药物喹诺酮类药物抗结核病药抗结核病药抗真菌药抗真菌药磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂一、磺胺类药物一、磺胺类药物1.发展史发展史19081908年合成磺胺年合成磺胺（对氨基苯磺酰胺）（对氨基苯磺酰胺）偶氮染料的偶氮染料的中间体，并中间体，并未用于医药未用于医药 19321932年发现了年发现了百浪多息百浪多息 NSO2NH2NH2NNH21933193319341934年试用于治年试用于治疗丹毒、链疗丹毒、链球菌败血症球菌败血症 推断偶

2、氮基团推断偶氮基团为活性基团为活性基团 后来发现百浪多息体外无抑菌作用，仅在体内有效后来发现百浪多息体外无抑菌作用，仅在体内有效 否定了偶氮基团为生效基团的说法否定了偶氮基团为生效基团的说法 从服药病人的从服药病人的尿尿中分离中分离得到得到对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺 对氨基苯磺酰胺是对氨基苯磺酰胺是抗菌的活性基团抗菌的活性基团 H2NSO2NH219461946年已合成年已合成55005500多种磺胺类化合物，多种磺胺类化合物，其中应用于临床的其中应用于临床的有有2020多种多种 体内药体内药分分19441944年由于大量应用抗生素年由于大量应用抗生素发现青霉素有过敏、耐药和不稳定的缺点发现

3、青霉素有过敏、耐药和不稳定的缺点 寻找长效、高效、速效的磺胺类药物寻找长效、高效、速效的磺胺类药物 1956195619731973就发现了约就发现了约3030个药物个药物 19691969年把年把增效剂甲增效剂甲氧苄啶与氧苄啶与磺胺甲基磺胺甲基异噁唑合异噁唑合用，提高用，提高了药物的了药物的疗效、扩疗效、扩大了抗菌大了抗菌谱谱 在寻找高效磺胺药物的同时，从磺胺类药物的副作用在寻找高效磺胺药物的同时，从磺胺类药物的副作用中，启发人们合成了一些具有中，启发人们合成了一些具有利尿、降压和降血糖利尿、降压和降血糖的的药物药物 2.磺胺类药物的基本结构和通性磺胺类药物的基本结构和通性 SNOONR1H

4、HR2N4N1R1一般为一般为H或在体或在体内可以内可以水解或还水解或还原为原为H的基团的基团 杂环取代杂环取代（1）芳伯氨基的性质）芳伯氨基的性质 NH2SO2NHRNaNO2HClNSO2NHRNCl+重氮化反应重氮化反应 易爆炸易爆炸HONNSO2NHRNaOHOH+NSO2NHRNCl+偶合反应偶合反应显色显色问题：利用磺胺类药物可发生重氮化问题：利用磺胺类药物可发生重氮化-偶偶合反应的性质能够解决哪方面的问题？合反应的性质能够解决哪方面的问题？弱碱性弱碱性 由于磺酰胺基的吸电作用，芳伯由于磺酰胺基的吸电作用，芳伯氨基的碱性氨基的碱性很弱很弱，虽可溶于盐酸，虽可溶于盐酸中，但不能形成稳

5、定的盐。中，但不能形成稳定的盐。弱还原性弱还原性 易被氧化，在光及重金属催化下，易被氧化，在光及重金属催化下，氧化速度加快，特别是其钠盐或氧化速度加快，特别是其钠盐或在碱性条件下更易氧化。氧化产在碱性条件下更易氧化。氧化产物多为物多为偶氮化合物偶氮化合物及及氧化偶氮化氧化偶氮化合物合物 课堂活动课堂活动 磺胺类药物虽然易被氧化变色，但如果保磺胺类药物虽然易被氧化变色，但如果保存得好，可贮存多年而不变质，如何保存？存得好，可贮存多年而不变质，如何保存？酰化反应酰化反应 与二元羧酸生成酰胺与二元羧酸生成酰胺如酞磺胺噻唑、琥珀磺胺噻唑如酞磺胺噻唑、琥珀磺胺噻唑 利用其溶解度小，在肠道吸收慢，利用其溶

6、解度小，在肠道吸收慢，可作为肠道抑菌药可作为肠道抑菌药 磺胺类药物在体内也可被酰化，其乙酰化产物磺胺类药物在体内也可被酰化，其乙酰化产物在尿中的浓度较大，溶解度较低，所以易形成在尿中的浓度较大，溶解度较低，所以易形成结晶尿，引起血尿、尿闭等症状。因此服用磺结晶尿，引起血尿、尿闭等症状。因此服用磺胺类药物时应同服胺类药物时应同服NaHCONaHCO3 3、多喝水。、多喝水。防治磺胺防治磺胺类药物对类药物对泌尿系统泌尿系统的损害的的损害的措施是什措施是什么？么？（2）磺酰胺基的性质）磺酰胺基的性质CuSO4H2NSO2NRH2NSO2NRCuH2NSO2NRNaOHH2NSO2NHRNa显色显色酸

7、性酸性磺胺类药物的酸性弱于碳酸磺胺类药物的酸性弱于碳酸问题：配制磺胺类药物的钠盐注射液的注问题：配制磺胺类药物的钠盐注射液的注射用水能否在煮沸、放冷数天后，再用来射用水能否在煮沸、放冷数天后，再用来溶解其钠盐原料配制注射液？溶解其钠盐原料配制注射液？课堂活动课堂活动 试写出磺胺类药物与氢氧化钠的成盐反应试写出磺胺类药物与氢氧化钠的成盐反应化学方程式。化学方程式。在在酸性酸性条件下，可与生物碱沉淀剂反应条件下，可与生物碱沉淀剂反应 （3）杂环）杂环可与可与BrBr2 2发生溴代反应发生溴代反应 （4）苯环）苯环3.作用机制作用机制 PABA二二 氢氢 蝶蝶 啶啶 焦焦 磷磷 酸酸 酯酯谷谷 氨氨

8、 酸酸二二 氢氢 叶叶 酸酸 合合 成成 酶酶二二 氢氢 叶叶 酸酸 还还 原原 酶酶二二 氢氢 叶叶 酸酸四四 氢氢 叶叶 酸酸抑抑 制制抑抑 制制磺 胺 类 药 物TMP细菌生长所必需细菌生长所必需的对氨基苯甲酸的对氨基苯甲酸 微生物不能从环境中摄取二微生物不能从环境中摄取二氢叶酸，必须在体内合成，氢叶酸，必须在体内合成，而人和哺乳动物可以从食物而人和哺乳动物可以从食物中摄取，因此磺胺类药物对中摄取，因此磺胺类药物对人体没有影响人体没有影响 TMPTMP对人和哺乳动物的二氢叶酸还原酶的亲和力比微生物的对人和哺乳动物的二氢叶酸还原酶的亲和力比微生物的弱弱1 16 6万倍，因此对人和哺乳动物的

9、毒性也很弱万倍，因此对人和哺乳动物的毒性也很弱 磺胺类药物作用机制的阐明，磺胺类药物作用机制的阐明，开辟了一条从开辟了一条从代谢拮抗寻找新代谢拮抗寻找新药药的途径的途径 4.4.构效关系构效关系 H2NSOONHR（1 1）对氨基苯磺酰胺是起效的必需基团，苯环）对氨基苯磺酰胺是起效的必需基团，苯环上的上的2 2个取代基处于邻位或间位时无抑菌作用。个取代基处于邻位或间位时无抑菌作用。（2 2）芳伯氨基或潜在的芳伯氨基是必需基团，）芳伯氨基或潜在的芳伯氨基是必需基团，以其它基团取代时活性降低或消失。如被烃基、以其它基团取代时活性降低或消失。如被烃基、羟基、磺酸基、氯原子等取代，则完全失去活羟基、磺

10、酸基、氯原子等取代，则完全失去活性。性。（4 4）N N1 1取代基对抑菌作用影响很大，为双取代基对抑菌作用影响很大，为双取代时活性消失，单取代时活性增加，杂环取代时活性消失，单取代时活性增加，杂环取代更好。杂环上有取代基时，以甲基、甲取代更好。杂环上有取代基时，以甲基、甲氧基常见。氧基常见。（3 3）苯环用其它环取代或苯环上引入取代）苯环用其它环取代或苯环上引入取代基均使抑菌活性降低或消失。基均使抑菌活性降低或消失。5.5.吸收和代谢吸收和代谢 磺胺类药物在小肠中磺胺类药物在小肠中解离较少解离较少，易于，易于吸收，故其口服后吸收部位主要在小吸收，故其口服后吸收部位主要在小肠（肠道感染药除外）

11、肠（肠道感染药除外）磺胺类药物的代谢主要在肝脏，其代磺胺类药物的代谢主要在肝脏，其代谢产物主要为谢产物主要为4-4-氨基乙酰化物，少部氨基乙酰化物，少部分是磺酰胺的葡萄糖醛酸结合物，也分是磺酰胺的葡萄糖醛酸结合物，也有少量以原形排出。有少量以原形排出。磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 噁唑噁唑ONNO异噁唑异噁唑H2NSONONCH3OH12345N N-(5-(5-甲基甲基-3-3-异噁唑基异噁唑基)-4-)-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺 化学名化学名简称简称SMZ SMZ 磺胺嘧啶磺胺嘧啶 H2NSONOHNNN N-2-2-嘧啶基嘧啶基-4-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺 化学名化学名本品为本品为白色

12、白色或或类白类白色色的结晶或粉末的结晶或粉末 治疗流脑的首选药物治疗流脑的首选药物 二、抗菌增效剂二、抗菌增效剂一般一种增效剂只能对某类特定的药物增效一般一种增效剂只能对某类特定的药物增效 与与青霉素青霉素合用，通过抑制有机酸的排合用，通过抑制有机酸的排泄，提高有机酸类药物的血药浓度，泄，提高有机酸类药物的血药浓度，增强抗菌作用增强抗菌作用 丙丙磺磺舒舒-内酰胺内酰胺酶抑制剂酶抑制剂 与与-内酰胺类抗生素合用，内酰胺类抗生素合用，显著增强抗菌作用显著增强抗菌作用 广谱抗菌增效剂广谱抗菌增效剂 甲氧苄啶甲氧苄啶对革兰阳性和阴性菌具有广泛对革兰阳性和阴性菌具有广泛的抑制作用。能增强磺胺类药的抑制作

13、用。能增强磺胺类药物、四环素、庆大霉素等多种物、四环素、庆大霉素等多种抗生素的抗菌作用抗生素的抗菌作用 甲甲 氧氧 苄苄 啶啶 OOONNNH2NH2H3CH3CCH3化学名化学名5-(3,4,5-5-(3,4,5-三甲氧基苯基三甲氧基苯基)甲基甲基-2,4-2,4-嘧啶二胺嘧啶二胺 123456简称简称TMPTMP 1.1.弱碱性弱碱性 理理 化化 性性 质质碘试液碘试液 棕褐色棕褐色 供试品供试品2.2.2 2个芳伯氨个芳伯氨 在空气中易自动氧化，在光及重在空气中易自动氧化，在光及重金属催化下，氧化速度加快金属催化下，氧化速度加快 应避光，密封保存应避光，密封保存 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗

14、菌药又称吡酮酸类药物又称吡酮酸类药物2020世纪世纪6060年代发展起来的，具有年代发展起来的，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便、与其它常用抗菌药物给药方便、与其它常用抗菌药物无交叉耐药性、合成方法简单、无交叉耐药性、合成方法简单、容易生产、疗效价格比高容易生产、疗效价格比高等优势等优势 一、发展一、发展第第 一一 代代 分类：分类：1962196219691969年年 代表药物有代表药物有萘啶酸萘啶酸 作用特点是作用特点是抗革兰阴性菌抗革兰阴性菌，对革兰阳性菌几，对革兰阳性菌几乎无作用，易产生耐药性，体内易代谢，作乎无作用，易产生耐药性，体内易代谢，作

15、用时间短，中枢不良反应大，用时间短，中枢不良反应大，现已少用现已少用 NNOCH3H3COHO第第 二二 代代 1970197019771977年年 代表药物有代表药物有吡哌酸吡哌酸 NNNOOOHCH3HNN结构中引入了对结构中引入了对DNADNA回旋酶有亲和作用的回旋酶有亲和作用的哌嗪基哌嗪基，使抗菌活性大大增加。抗菌谱扩大使抗菌活性大大增加。抗菌谱扩大到革兰阳性菌、到革兰阳性菌、绿脓杆菌，耐药性降低，不良反应较少，体内较绿脓杆菌，耐药性降低，不良反应较少，体内较稳定，药物以原形从尿中排出稳定，药物以原形从尿中排出 第第 三三 代代 1978197819961996年年 代表药物有诺氟沙星

16、、环丙沙星、氧氟沙代表药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、依诺沙星星、左氧氟沙星、洛美沙星、依诺沙星结构中引入了结构中引入了-F-F，使得抗菌谱进一步扩大，使得抗菌谱进一步扩大，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、支原体、衣对革兰阳性菌、革兰阴性菌、支原体、衣原体和分枝杆菌均有效。活性增强、毒性原体和分枝杆菌均有效。活性增强、毒性降低、一些药物的疗效可以与头孢菌素媲降低、一些药物的疗效可以与头孢菌素媲美，而且人工合成容易美，而且人工合成容易 HNNNOOOHFR结构特点结构特点第第 四四 代代 19971997年现在年现在 代表药物代表药物有帕珠沙星和加替沙星有帕珠沙星和加替沙星

17、抗菌谱进一步扩大，抗菌活性增强。对抗菌谱进一步扩大，抗菌活性增强。对G+G+菌、厌氧菌、衣原体、支原体的抗菌菌、厌氧菌、衣原体、支原体的抗菌活性比第三代强活性比第三代强 二、作用机制二、作用机制 旋转酶旋转酶 对于细菌的复制、转录对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用和修复起决定性作用 拓扑异拓扑异构酶构酶 在细菌壁的分裂中，对细菌在细菌壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键作用染色体的分裂起关键作用 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 三、构效关系三、构效关系 65781234XNOCOOHR1R3R2二氢吡啶酮部分是基本母核，二氢吡啶酮部分是基本母核，必须与芳环或杂环骈合必须与芳环或杂环骈合 （1 1

18、）N-1N-1位为脂肪烃基取代时，可以是甲基、位为脂肪烃基取代时，可以是甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基，乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基，其中以乙基、乙烯基、氟乙基抗菌活性最好其中以乙基、乙烯基、氟乙基抗菌活性最好 （2 2）N-1N-1位为脂环烃基取代时，可以为环丙位为脂环烃基取代时，可以为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、基、环丁基、环戊基、环己基、1 1（或（或2 2）甲）甲基环丙基，其中以环丙基抗菌活性最好，而基环丙基，其中以环丙基抗菌活性最好，而且其抗菌活性大于乙基衍生物且其抗菌活性大于乙基衍生物 （3 3）N-1N-1位可以为苯基或其它芳香基团取代，位可以为苯基或其它

19、芳香基团取代，苯基取代时，其抗菌活性与乙基相似苯基取代时，其抗菌活性与乙基相似 （4 4）2-2-位引入取代基活性消失或减弱位引入取代基活性消失或减弱 （5 5）3-3-位羧基与位羧基与4-4-位羰基是必需基团，位羰基是必需基团，被其它基团取代时活性消失，其与被其它基团取代时活性消失，其与FeFe3+3+、AlAl3+3+、CaCa2+2+等络合可产生副作用等络合可产生副作用 （6 6）5-5-位为位为-NH-NH2 2或或-CH-CH3 3取代时抗革兰阴性取代时抗革兰阴性菌活性增强，但毒性也可能增加菌活性增强，但毒性也可能增加 （7 7）6-6-位取代基对活性影响很重要，活性顺位取代基对活性

20、影响很重要，活性顺序为序为F FClClCNNHCNNH2 2H H（8 8）7-7-位引入取代基可明显增强活性，取代位引入取代基可明显增强活性，取代基为哌嗪基时活性最佳；哌嗪基被取代时抗基为哌嗪基时活性最佳；哌嗪基被取代时抗革兰阳性菌活性增强革兰阳性菌活性增强 （9 9）8-8-位引入位引入-Cl-Cl、-F-F、-OCH-OCH3 3可降低最小抑可降低最小抑菌浓度，菌浓度，-OCH-OCH3 3取代还可增加抗厌氧活性，取代还可增加抗厌氧活性，-F-F取代还可增加光毒性取代还可增加光毒性 四、代谢特点四、代谢特点喹诺酮类药物口服后迅速吸收，在体内分布喹诺酮类药物口服后迅速吸收，在体内分布广泛

21、，多数药物在尿中的浓度大于病原微生广泛，多数药物在尿中的浓度大于病原微生物的最小抑菌浓度。大多数药物的代谢产物物的最小抑菌浓度。大多数药物的代谢产物为为3-3-羧酸与葡萄糖醛酸的结合物，其次的代羧酸与葡萄糖醛酸的结合物，其次的代谢反应发生在哌嗪环上谢反应发生在哌嗪环上 诺诺 氟氟 沙沙 星星 NOOOHCH3FHNN1234567化学名化学名1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-1,4-1,4-二氢二氢-4-4-氧代氧代-7-(1-7-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-)-3-喹啉羧酸喹啉羧酸 可与丙二酸和醋可与丙二酸和醋酐作用显红棕色酐作用显红棕色 有机氟有机氟盐盐 酸酸 环环 丙丙 沙沙 星星 HNNN

22、OOOHF,HCl,H2O1-1-环丙基环丙基-6-6-氟氟-1-1，4-4-二氢二氢-4-4-氧代氧代-7-7-(1-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物喹啉羧酸盐酸盐一水合物 化学名化学名氯化物氯化物 可与丙二酸和醋可与丙二酸和醋酐作用显红棕色酐作用显红棕色 有机氟有机氟氧氧 氟氟 沙沙 星星 NNH3CNOOOHCH3FO()-9-)-9-氟氟-2,3-2,3-二氢二氢-3-3-甲基甲基-10-(4-10-(4-甲基甲基-1-1-哌嗪基哌嗪基)-7-)-7-氧代氧代-7-7H H-吡啶并吡啶并1,2,3-de-1,2,3-de-1,41,4苯并噁嗪苯并噁嗪-6-6-羧

23、酸羧酸 化学名化学名可与丙二酸和醋可与丙二酸和醋酐作用显红棕色酐作用显红棕色 有机氟有机氟12345678910abcde123 抗结核药物抗结核药物结核杆菌细胞上有高度亲水性类脂，结核杆菌细胞上有高度亲水性类脂，对对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定 结核杆菌的生长周期较一般的细菌长，结核杆菌的生长周期较一般的细菌长，用药周期长用药周期长易产生耐药性易产生耐药性 临床一般采用联合用药，以克服耐药性、增临床一般采用联合用药，以克服耐药性、增强疗效强疗效 根据化学结构和来源分为根据化学结构和来源分为 抗生素类抗结核药抗生素类抗结核药 合成抗结核药合成抗结核药 主要有氨基

24、糖苷类的链霉素、卡那霉素、环丝主要有氨基糖苷类的链霉素、卡那霉素、环丝氨酸、紫霉素、卷曲霉素、利福霉素类等。氨酸、紫霉素、卷曲霉素、利福霉素类等。链丝菌发酵产生的一类抗生素。链丝菌发酵产生的一类抗生素。包括包括5 5种物质，即利福霉素种物质，即利福霉素A A、B B、C C、D D、E E，它们性质不稳定，较，它们性质不稳定，较难分离，仅分离得到利福霉素难分离，仅分离得到利福霉素B B。利福霉素利福霉素B B的抗菌作用很弱的抗菌作用很弱 通过结构改造，得到了通过结构改造，得到了利福平、利福定、利福利福平、利福定、利福喷丁等喷丁等 苯甲酸和水杨酸能促进结核菌呼吸苯甲酸和水杨酸能促进结核菌呼吸 1

25、9461946年根据代谢拮抗原理合成了对氨基水杨酸年根据代谢拮抗原理合成了对氨基水杨酸 19501950年在合成氨基硫脲类化合物时，意外地发现年在合成氨基硫脲类化合物时，意外地发现了中间体异烟肼了中间体异烟肼 19621962年又发现了盐酸乙胺丁醇右旋体年又发现了盐酸乙胺丁醇右旋体 利利 福福 平平 CH3CH3H3CONHOCH3CH3H3CH3COOHOHH3CONNNOHOHH3COHOCH3OO鲜红色或暗红色的结晶性粉末鲜红色或暗红色的结晶性粉末 在在碱性碱性条件下条件下易氧化成醌类易氧化成醌类化合物化合物 强酸性条件下强酸性条件下 酸性条件下，加入酸性条件下，加入NaNONaNO2

26、2，溶液由橙色变为暗红色溶液由橙色变为暗红色 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 NH2OHOONa2H2O,4-4-氨基氨基-2-2-羟基苯甲酸钠二水合物羟基苯甲酸钠二水合物 化学名化学名加入酸能生成沉淀吗？加入酸能生成沉淀吗？理理 化化 性性 质质 O OHOHOOOHOH O NH2COONaOHNH2OHCO2H+H2O,OHOH2NOOHNH21.1.2.2.NH2COONaOHFeCl3NH2OOHOFe/3理理 化化 性性 质质H+CO2NH2COONaOH2Br2NH2COOHOHBrBrNH2OHBrBrNH2OHBrBrBrBr24.4.NCOONaOHOHHONNaOHNH2C

27、OONaOHNaNO2HClNCOOHOHNCl+3.3.异异 烟烟 肼肼 NNONH2H水解还原性羰基试剂生物碱沉淀剂生物碱沉淀剂化学名化学名4-4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼 理理 化化 性性 质质1.H2NNH2NCOOHNCONHNH2H+或OHH2O毒性大毒性大 2.HNO3N2AgAgNO3H2ONCOOHNCONHNH2理理 化化 性性 质质H2ONCONNHOHOCH3CHOOHOCH3CHNCONHNH2+3.4.吡啶环吡啶环 5.与金属离子发生配位反应与金属离子发生配位反应 配制注射剂时，应避免与金属器具接触配制注射剂时，应避免与金属器具接触 盐盐 酸酸 乙乙 胺胺 丁丁 醇醇

28、HHH3CNNCH3OHOHHH2HCl,化学名化学名22R R,2,2S S-(-(R R*，R R*)-)-R R-(+)2,2-(1,2-(+)2,2-(1,2-乙乙二基二亚氨基二基二亚氨基)-)-双双-1-1-丁醇二盐酸盐丁醇二盐酸盐 药用右旋体药用右旋体 与三硝基苯酚反与三硝基苯酚反应生成黄色沉淀应生成黄色沉淀 右旋体右旋体第四节第四节 抗真菌药抗真菌药真菌感染一般分为真菌感染一般分为:浅表真菌感染浅表真菌感染深部真菌感染深部真菌感染发生在皮肤、黏膜和皮下发生在皮肤、黏膜和皮下组织，传染性强，占真菌组织，传染性强，占真菌感染的感染的9090 发生在人体黏膜深处、内发生在人体黏膜深处、

29、内脏、泌尿系统、脑和骨骼脏、泌尿系统、脑和骨骼等部位，危害性大等部位，危害性大 近年来由于抗生素的滥用，皮质激素的近年来由于抗生素的滥用，皮质激素的大量应用，器官移植以及艾滋病、白血大量应用，器官移植以及艾滋病、白血病等严重疾病，病等严重疾病，深部器官的真菌感染深部器官的真菌感染日日益严重，给患者带来精神和身体上的痛益严重，给患者带来精神和身体上的痛苦，甚至危及生命，因此抗真菌药的研苦，甚至危及生命，因此抗真菌药的研究与开发日益受到重视。究与开发日益受到重视。按化学结构分类：按化学结构分类：抗真菌抗生素抗真菌抗生素唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物其它抗真菌药物其它抗真菌药物一、抗真菌抗生素一、抗真

30、菌抗生素多烯类多烯类 非多烯类非多烯类 主要用于深部真菌感染主要用于深部真菌感染 主要用于浅表真菌感染主要用于浅表真菌感染 有亲脂性的大环内酯环，具有有亲脂性的大环内酯环，具有4 47 7个共个共轭双键，有一个氨基糖。在水和常见有轭双键，有一个氨基糖。在水和常见有机溶剂中溶解度较小，但在二甲基甲酰机溶剂中溶解度较小，但在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。解度较大。代表药物有代表药物有两性霉素两性霉素B B和制菌霉素和制菌霉素A A1 1 代表药物有代表药物有灰黄霉素和西卡宁灰黄霉素和西卡宁 分分类类两性霉素两性霉素B B OOOHNH2CH

31、3OHHOOHOHOHOHOHOHOCH3H3CHOH3COOHOOH黄色至橙黄色粉末黄色至橙黄色粉末 在光、热、强酸、强碱条件在光、热、强酸、强碱条件下均不稳定，在下均不稳定，在pH4pH41010稳定稳定 两性化合物两性化合物二、唑类抗真菌药物二、唑类抗真菌药物2020世纪世纪6060年代年代后发展起来的后发展起来的 克霉唑克霉唑 第一个第一个有良好的抗真菌活性有良好的抗真菌活性 开发出了大量的药物开发出了大量的药物 对深部真菌和浅表真菌感染都有对深部真菌和浅表真菌感染都有效，是目前临床上主要的治疗真效，是目前临床上主要的治疗真菌感染的药物菌感染的药物 根据结构特征唑类抗真菌药分为：根据结

32、构特征唑类抗真菌药分为：咪唑类咪唑类 三唑类三唑类 代表药物有克霉唑、咪康唑、代表药物有克霉唑、咪康唑、益康唑、噻康唑和酮康唑益康唑、噻康唑和酮康唑 吸收不规则，毒吸收不规则，毒性大，主要外用性大，主要外用 唯一可口服的唯一可口服的咪唑类药物咪唑类药物 代表药物有特康唑、代表药物有特康唑、氟康唑和氟康唑和伊曲康唑伊曲康唑 对人体细胞色素对人体细胞色素P450P450的亲和力低而的亲和力低而影响肝酶较轻，均可口服影响肝酶较轻，均可口服 结构特征：结构特征：分子中至少有一个分子中至少有一个咪唑咪唑或或三氮唑三氮唑环；环；唑环的唑环的1位位N通过通过中心中心C原子原子与芳烃与芳烃相连，芳烃上一般有一

33、个或二个卤相连，芳烃上一般有一个或二个卤素素硝酸益康唑硝酸益康唑 ClOClClNN,HNO31-2,4-1-2,4-二氯二氯-(4-(4-氯苄氧基氯苄氧基)苯乙基苯乙基 咪唑硝酸盐咪唑硝酸盐 化学名化学名生物碱显色剂生物碱显色剂生物碱沉淀剂生物碱沉淀剂有机氯有机氯氟康唑氟康唑 HOFFNNNNNN-(2,4-(2,4-二氟苯基二氟苯基)-)-(1-(1H H-1,2,4-1,2,4-三唑三唑-1-1-基甲基甲基基)-1)-1H H-1,2,4-1,2,4-三唑三唑-1-1-基乙醇基乙醇 化学名化学名生物碱显色剂生物碱显色剂生物碱沉淀剂生物碱沉淀剂有机氟有机氟三、其它抗真菌药物三、其它抗真菌药

34、物19811981年发现了烯年发现了烯丙胺类化合物丙胺类化合物萘替芬萘替芬有较高的抗有较高的抗真菌活性真菌活性 NCH3NCH3CH3CH3CH3特比萘芬、布替萘芬、特比萘芬、布替萘芬、托萘酯和利拉萘酯托萘酯和利拉萘酯 其它抗真菌药物还其它抗真菌药物还有胞嘧啶的衍生物有胞嘧啶的衍生物 氟胞嘧啶氟胞嘧啶 浅表抗真菌药物浅表抗真菌药物阿莫罗芬和环吡酮胺阿莫罗芬和环吡酮胺 抗抗病毒病毒药药病毒没有自身的病毒没有自身的代谢系统，必须代谢系统，必须寄生在宿主活细寄生在宿主活细胞内进行复制胞内进行复制 常见的由病毒引起的疾病有流行性感冒、腮腺常见的由病毒引起的疾病有流行性感冒、腮腺炎、水痘、脊髓灰质炎、病

35、毒性肺炎、巨细胞炎、水痘、脊髓灰质炎、病毒性肺炎、巨细胞病毒视网膜炎、带状疱疹、狂犬病等病毒视网膜炎、带状疱疹、狂犬病等 目前还没有真正能完全治愈目前还没有真正能完全治愈病毒感染的药物，更严重的病毒感染的药物，更严重的是病毒感染引起的新疾病不是病毒感染引起的新疾病不断出现，如断出现，如20032003年的年的SARSSARS，还有后来出现的禽流感。因还有后来出现的禽流感。因而抗病毒新药的研究尚需不而抗病毒新药的研究尚需不断努力断努力 根据病毒谱，抗病毒药分为：根据病毒谱，抗病毒药分为：抗疱疹类病毒药抗疱疹类病毒药 抗肝炎病毒药抗肝炎病毒药 抗流感及呼吸道病毒药抗流感及呼吸道病毒药 抗免疫缺陷病

36、毒药物抗免疫缺陷病毒药物 抗巨细胞病毒药抗巨细胞病毒药 更昔洛韦更昔洛韦 逆转录酶抑制剂齐多夫定、逆转录酶抑制剂齐多夫定、拉米夫定和司他夫定，蛋拉米夫定和司他夫定，蛋白酶抑制剂茚地那韦白酶抑制剂茚地那韦 利巴韦林、盐酸金刚烷利巴韦林、盐酸金刚烷胺胺 拉米夫定拉米夫定 碘苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦碘苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦 根据化学结构抗病毒药分为：根据化学结构抗病毒药分为：核苷类核苷类三环胺类三环胺类其他类其他类由戊糖和含氮碱组成由戊糖和含氮碱组成一、核苷类一、核苷类人工合成的核苷有可能抑制天然核苷，人工合成的核苷有可能抑制天然核苷，抑制病毒或宿主细胞的抑制病毒或宿主细胞的DNADNA或或RNARN

37、A聚合酶聚合酶活性，阻止活性，阻止DNADNA或或RNARNA的合成，杀灭病毒的合成，杀灭病毒 分类分类非开环类非开环类开环类开环类19621962年上市的年上市的碘苷是第一个碘苷是第一个临床有效的核苷类临床有效的核苷类药物。齐多夫定是第一个对艾滋病病毒有抑制药物。齐多夫定是第一个对艾滋病病毒有抑制作用的药物，它的发现引起人们对核苷类化合作用的药物，它的发现引起人们对核苷类化合物的关注，相继开发了一系列药物。其它代表物的关注，相继开发了一系列药物。其它代表药物还有利巴韦林、拉米夫定和司他夫定药物还有利巴韦林、拉米夫定和司他夫定 阿昔洛韦是阿昔洛韦是发现的发现的第一个第一个特异性抗病毒酶抑制特异

38、性抗病毒酶抑制剂，也是剂，也是第一个第一个上市的非糖苷类开环核苷类药上市的非糖苷类开环核苷类药物。由此开展广泛研究，开发出了一系列药物物。由此开展广泛研究，开发出了一系列药物开环核苷类药物，如喷昔洛韦、更昔洛韦、伐开环核苷类药物，如喷昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、法昔洛韦、西多福韦昔洛韦、法昔洛韦、西多福韦齐齐 多多 夫夫 定定 HOON3HNNOOCH33-3-叠氮基叠氮基-2,3-2,3-双脱氧胸腺嘧啶核苷双脱氧胸腺嘧啶核苷 化学名NNCH3OOHH胸腺嘧啶TOOHOHOHCHHOH2戊糖123利利 巴巴 韦韦 林林 HOOOHOHNNNONH21-1-D-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1-1H

39、 H-1,2,4-1,2,4-三氮唑三氮唑-3-3-羧羧酰胺酰胺 化学名两种晶型的生两种晶型的生物活性一样物活性一样 广谱抗病毒药广谱抗病毒药 阿阿 昔昔 洛洛 韦韦 HNNH2NONNOOH化学名9-(2-9-(2-羟乙氧甲基羟乙氧甲基)鸟嘌呤鸟嘌呤 广谱抗病毒广谱抗病毒药，抗疱疹药，抗疱疹病毒的首选病毒的首选药药 NNNNOH2NHH鸟嘌呤鸟嘌呤 123456789二、三环胺类二、三环胺类盐酸金刚烷胺盐酸金刚烷胺 ,HClNH2三环三环3.3.1.13.3.1.13,73,7 癸烷癸烷-1-1-胺盐酸盐胺盐酸盐 化学名1234567硅钨酸试液生成白色沉淀 氯化物的反应 桥环化合物的命名规则

40、桥环化合物的命名规则补充补充真简单真简单1 1、用二环、三环等做词头，然后在中注明、用二环、三环等做词头，然后在中注明各桥所含碳原子的个数，放在相当于环中全体各桥所含碳原子的个数，放在相当于环中全体碳原子数的链烃名称前面。中数字从大到碳原子数的链烃名称前面。中数字从大到小列出。数字之间用小列出。数字之间用“，”隔开。隔开。2 2、桥环的编号：、桥环的编号：自桥的一端开始，循最长的环节编号，依次类自桥的一端开始，循最长的环节编号，依次类推。推。三、其他类三、其他类膦甲酸钠膦甲酸钠是结构最简单的抗病毒药物，可是结构最简单的抗病毒药物，可抑制所有的疱疹病毒和人类免疫缺陷病毒抑制所有的疱疹病毒和人类免疫缺陷病毒 吗啉双胍吗啉双胍是双胍基类中抗病毒活性较高的是双胍基类中抗病毒活性较高的抗病毒药抗病毒药 干扰素干扰素是一类具有高活性、多功能的诱生蛋白。是一类具有高活性、多功能的诱生蛋白。能抑制多种病毒的复制的药物，其抗病毒活性可能抑制多种病毒的复制的药物，其抗病毒活性可高达高达108IU/mg108IU/mg蛋白，迄今为止任何酶和蛋白的功蛋白，迄今为止任何酶和蛋白的功能均不能与其相比能均不能与其相比