急性毒性试验相关要求进展.课件.ppt

1、8/12/2022CDE SFDA18/12/2022CDE SFDA2前言前言对急性毒性试验的认识演变对急性毒性试验的认识演变我国的认识与要求我国的认识与要求结语结语8/12/2022CDE SFDA3所有拟用于人体的药物通常需要进行急性所有拟用于人体的药物通常需要进行急性毒性试验毒性试验处于毒理研究的早期阶段，所获得的信息处于毒理研究的早期阶段，所获得的信息具有重要意义具有重要意义2005 SFDA 化学药物急性毒性研究技术指化学药物急性毒性研究技术指导原则导原则国际上提出新挑战国际上提出新挑战资料共享，资料共享，3R原则原则新新M3经典急性毒性试验的局限性经典急性毒性试验的局限性LD50

2、值的不确定性值的不确定性国际上对急性毒性试验的挑战国际上对急性毒性试验的挑战ICH M38/12/2022CDE SFDA48/12/2022CDE SFDA5经典急性毒性试验的局限性经典急性毒性试验的局限性OECD 1987多个剂量组、适当的剂量间距，产生一系列毒性和多个剂量组、适当的剂量间距，产生一系列毒性和死亡率，得到剂量死亡率，得到剂量-效应关系和精确的效应关系和精确的LD50。曾经是各国药品注册法规的重要组成部分，在新药曾经是各国药品注册法规的重要组成部分，在新药的开发注册中发挥了重要作用。的开发注册中发挥了重要作用。8/12/2022CDE SFDA6经典急性毒性试验的局限性经典急

3、性毒性试验的局限性提供的信息不足以支持长毒试验的剂量选择提供的信息不足以支持长毒试验的剂量选择从生物学的角度看，从生物学的角度看，LD50没有恒定的数值没有恒定的数值通常所用的剂量与临床人用剂量差别很大通常所用的剂量与临床人用剂量差别很大人和动物对药物的敏感性差别很大人和动物对药物的敏感性差别很大不必要的动物和资源的浪费不必要的动物和资源的浪费8/12/2022CDE SFDA7经典急性毒性试验的局限性经典急性毒性试验的局限性1991年年 第一次第一次ICH会议共识会议共识取消取消LD50测定常规要求测定常规要求以剂量递增试验监测不同剂量下的毒性反应以剂量递增试验监测不同剂量下的毒性反应可以用

4、两种啮齿类动物或一种啮齿类动物加一种可以用两种啮齿类动物或一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物的严格设计的、单次给药的、逐渐非啮齿类动物的严格设计的、单次给药的、逐渐增加剂量的耐受性研究，取代啮齿类动物或非啮增加剂量的耐受性研究，取代啮齿类动物或非啮齿类动物齿类动物LD50测定的要求测定的要求8/12/2022CDE SFDA8LD50值的不确定性值的不确定性试验数学处理后计算产生的一个数值试验数学处理后计算产生的一个数值不同试验对于同一药物所得出的结果差别较大，不同试验对于同一药物所得出的结果差别较大，可达可达2.44 8.38倍倍从依达拉奉和阿德福韦酯的研究结果可以得出从依达拉奉和阿德福韦酯的

5、研究结果可以得出类似结论类似结论8/12/2022CDE SFDA9昆明种小鼠中依达拉奉与阿德福韦酯不同给药途径的昆明种小鼠中依达拉奉与阿德福韦酯不同给药途径的LD50值值数据来源于数据来源于2000 2002年申报资料，有些仅进行了其中年申报资料，有些仅进行了其中1种或种或2种给药途径的种给药途径的SDT。从当时。从当时国内国内GLP与研发状况分析，上述试验基本是在非与研发状况分析，上述试验基本是在非GLP条件下完成的，其中一些试验可条件下完成的，其中一些试验可能是在同一试验单位进行。能是在同一试验单位进行。n为试验次数。为试验次数。给药途径给药途径依达拉奉依达拉奉静脉注射（静脉注射（n=6

6、8）腹腔注射（腹腔注射（n=26）经口给药（经口给药（n=24）阿德福韦酯阿德福韦酯腹腔注射（腹腔注射（n=25）经口给药（经口给药（n=25）范围（范围（mg/kg）321-730492-1074894-2550195-1278704 5000倍数倍数2.272.182.856.557.108/12/2022CDE SFDA108/12/2022CDE SFDA11LD50值的不确定性值的不确定性导致这种不确定的原因可能包括但不仅限于导致这种不确定的原因可能包括但不仅限于生物学不确定性的存在生物学不确定性的存在动物品质差异动物品质差异试验条件差异试验条件差异受试物制备的差异，如浓度、溶剂等受

7、试物制备的差异，如浓度、溶剂等给药体积和给药速度差异，特别是注射途径给药体积和给药速度差异，特别是注射途径时，给药速度是影响毒性表现重要因素时，给药速度是影响毒性表现重要因素8/12/2022CDE SFDA12LD50值的不确定性值的不确定性意义意义如果以如果以LD50值为参考进行后续非临床或临床值为参考进行后续非临床或临床剂量设计的精确计算，可能存在风险剂量设计的精确计算，可能存在风险上述结果提示在同一动物种属中多次试验获上述结果提示在同一动物种属中多次试验获得相同得相同LD50值的几率很小值的几率很小试图通过测定试图通过测定LD50来确定不同来源、不同批来确定不同来源、不同批次、不同生产

8、工艺、不同杂质含量的同一化次、不同生产工艺、不同杂质含量的同一化合物的毒性，科学性值得商榷。合物的毒性，科学性值得商榷。8/12/2022CDE SFDA13国际上对急性毒性试验的挑战国际上对急性毒性试验的挑战当前唯一的以致死性或危及生命毒性为终当前唯一的以致死性或危及生命毒性为终点的试验点的试验历史上，主要目的是发现单次给药引起重历史上，主要目的是发现单次给药引起重大不良反应或危及生命毒性的剂量大不良反应或危及生命毒性的剂量药物开发时间安排发生改变，分阶段序贯药物开发时间安排发生改变，分阶段序贯进行进行急性毒性试验结果的参考价值越来越小急性毒性试验结果的参考价值越来越小8/12/2022CD

9、E SFDA14国际上对急性毒性试验的挑战国际上对急性毒性试验的挑战欧洲欧洲18个制药企业和研究机构，个制药企业和研究机构，74个化合物个化合物数据共享，分析结果显示：数据共享，分析结果显示：不能决定一个化合物的命运，不能决定一个化合物的命运，2 4周重复周重复给药毒性试验中出现剂量限制性毒性才是给药毒性试验中出现剂量限制性毒性才是化合物在首次人体试验前终止开发的最常化合物在首次人体试验前终止开发的最常见决定因素见决定因素在小鼠和大鼠中相当剂量下出现的毒性反在小鼠和大鼠中相当剂量下出现的毒性反应相似，从第二种啮齿类动物不能获得更应相似，从第二种啮齿类动物不能获得更多信息多信息8/12/2022

10、CDE SFDA15国际上对急性毒性试验的挑战国际上对急性毒性试验的挑战欧洲欧洲18个制药企业和研究机构，个制药企业和研究机构，74个化合物数据个化合物数据共享，分析结果显示：共享，分析结果显示：以往认为结果可以为首次人体试验的剂量设计、以往认为结果可以为首次人体试验的剂量设计、毒性靶器官确定和人体毒性监测指标提供参考，毒性靶器官确定和人体毒性监测指标提供参考，如细胞毒类抗肿瘤药物。分析显示并不能达到如细胞毒类抗肿瘤药物。分析显示并不能达到上述目的，而是上述目的，而是2 4周的重复给药毒性试验更周的重复给药毒性试验更为实用。为实用。对于两种给药途径的要求方面提出异议。静脉对于两种给药途径的要求

11、方面提出异议。静脉注射给药经常会导致快速出现严重毒性。注射给药经常会导致快速出现严重毒性。8/12/2022CDE SFDA16国际上对急性毒性试验的挑战国际上对急性毒性试验的挑战欧洲欧洲18个制药企业和研究机构，个制药企业和研究机构，74个化合物数据共享，分析建个化合物数据共享，分析建议：议：不需要在首次人体试验前完成不需要在首次人体试验前完成短期或剂量递增试验数据可以替代，甚至包括非短期或剂量递增试验数据可以替代，甚至包括非GLP条件条件下的试验下的试验仅以临床拟用途径进行试验仅以临床拟用途径进行试验对于可能发生用药过量的情况，可能会需要高剂量下的毒对于可能发生用药过量的情况，可能会需要高

12、剂量下的毒性试验，但大多数情况下不需要单独进行急性毒性试验性试验，但大多数情况下不需要单独进行急性毒性试验不再以致死性作为终点指标不再以致死性作为终点指标应采用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物，而不是两种应采用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物，而不是两种啮齿类动物啮齿类动物8/12/2022CDE SFDA17ICH M31997、2000、2008前两版表述较为简单前两版表述较为简单2008版，参考了上述欧洲工作组的一些版，参考了上述欧洲工作组的一些分析结果和建议，内容明显丰富分析结果和建议，内容明显丰富8/12/2022CDE SFDA18ICH M3试试验要求：验要求：可不单独进行可不单

13、独进行剂量递增试验、确定剂量递增试验、确定MTD的剂量探索试验，暴露的剂量探索试验，暴露量充分高的试验量充分高的试验单独进行，有重复给药毒性试验时，仅临床拟用途径单独进行，有重复给药毒性试验时，仅临床拟用途径时间安排时间安排应在应在III期临床试验前完成，预测用药过量可能的后果期临床试验前完成，预测用药过量可能的后果用药过量高风险适应症，需要提前进行，如抑郁症、用药过量高风险适应症，需要提前进行，如抑郁症、疼痛和痴呆等疼痛和痴呆等强调强调在某些情况下还是有意义的，可能是支持单次给药临在某些情况下还是有意义的，可能是支持单次给药临床试验的主要非临床安全性试验，此时应在临床前完床试验的主要非临床安

14、全性试验，此时应在临床前完成成8/12/2022CDE SFDA19ICH M3首次提出了一般毒理试验的剂量限度首次提出了一般毒理试验的剂量限度如果有充分的安全范围（暴露量），且临床用如果有充分的安全范围（暴露量），且临床用药日剂量不超过药日剂量不超过1g，则啮齿类动物和非啮齿类，则啮齿类动物和非啮齿类动物的剂量限度分别为动物的剂量限度分别为 2000和和1000 mg/kg/天天对于所有动物种属，按暴露量计，一般毒理试验的对于所有动物种属，按暴露量计，一般毒理试验的最高剂量达到临床剂量的最高剂量达到临床剂量的50倍即可倍即可这种剂量限制使得不同的安全性试验的设计具有一这种剂量限制使得不同的安

15、全性试验的设计具有一致性，而且增加剂量对于了解临床安全性可能不会致性，而且增加剂量对于了解临床安全性可能不会更有意义。更有意义。8/12/2022CDE SFDA202005年年SFDA发布新修订的化学药物发布新修订的化学药物急性毒性研究技术指导原则急性毒性研究技术指导原则充分参考了充分参考了ICH会议科学讨论纪要、会议科学讨论纪要、OECD、日本及美国指导原则、日本及美国指导原则结合了我国新药研发的实际情况结合了我国新药研发的实际情况考虑了科学性、可行性和前瞻性。考虑了科学性、可行性和前瞻性。8/12/2022CDE SFDA21终点指标终点指标淡化了淡化了LD50的测定，而以动物在死亡前出

16、现的毒性观察的测定，而以动物在死亡前出现的毒性观察为重点，与为重点，与M3(R2)草案的要求一致。草案的要求一致。动物选择动物选择欧洲偏重两种啮齿类动物，日本与美国则强调一种啮齿欧洲偏重两种啮齿类动物，日本与美国则强调一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物。类动物和一种非啮齿类动物。不同种属反应不同，大鼠和小鼠毒性反应基本相似，但不同种属反应不同，大鼠和小鼠毒性反应基本相似，但在犬与啮齿类动物间却差别很大，欧洲工作组的分析又在犬与啮齿类动物间却差别很大，欧洲工作组的分析又一次验证了该结论。一次验证了该结论。从充分暴露药物毒性的角度考虑，我国指导原则要求一从充分暴露药物毒性的角度考虑，我国指导原则要求

17、一般应采用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物进行试验，般应采用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物进行试验，以获得较充分的安全性信息。以获得较充分的安全性信息。8/12/2022CDE SFDA22给药途径给药途径由于我国的研发策略与国际上有差异由于我国的研发策略与国际上有差异在当前的一段时间中，还不能按在当前的一段时间中，还不能按M3(R2)草案的要求仅采草案的要求仅采用临床拟用途径用临床拟用途径时间安排时间安排仍然要求在首次人体试验前完成。仍然要求在首次人体试验前完成。可以采用替代试验，不单独进行，条件是满足评价需要可以采用替代试验，不单独进行，条件是满足评价需要但是在当前的形式下，这些替代试验

18、的时间和资金投入但是在当前的形式下，这些替代试验的时间和资金投入较高，且在我国不能进行早期人体药代动力学试验，毒较高，且在我国不能进行早期人体药代动力学试验，毒代动力学研究配套不足，暴露量比较难以进行，因此这代动力学研究配套不足，暴露量比较难以进行，因此这些替代试验的可行性较小。些替代试验的可行性较小。8/12/2022CDE SFDA23基于当前的科学实践、研发策略改变和动物保护，基于当前的科学实践、研发策略改变和动物保护，国际上对急毒的意义和作用提出了挑战，在其研发国际上对急毒的意义和作用提出了挑战，在其研发策略的支持下，甚至要求取消急毒的注册要求策略的支持下，甚至要求取消急毒的注册要求从我国新药研发现状看，该试验尚有参考价值，这从我国新药研发现状看，该试验尚有参考价值，这也符合也符合ICH M3(R2)的基本原则。的基本原则。从安全性研究的科学性和连续性看，鼓励在长期重从安全性研究的科学性和连续性看，鼓励在长期重复给药毒性试验前进行适当的剂量探索试验和亚急复给药毒性试验前进行适当的剂量探索试验和亚急性毒性试验，如果这些试验中能获得急性毒性的相性毒性试验，如果这些试验中能获得急性毒性的相关信息，满足评价需求，可不单独进行急毒。关信息，满足评价需求，可不单独进行急毒。8/12/2022CDE SFDA24