拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti课件.ppt
- 【下载声明】
1. 本站全部试题类文档,若标题没写含答案,则无答案;标题注明含答案的文档,主观题也可能无答案。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
2. 本站全部PPT文档均不含视频和音频,PPT中出现的音频或视频标识(或文字)仅表示流程,实际无音频或视频文件。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
3. 本页资料《拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti课件.ppt》由用户(三亚风情)主动上传,其收益全归该用户。163文库仅提供信息存储空间,仅对该用户上传内容的表现方式做保护处理,对上传内容本身不做任何修改或编辑。 若此文所含内容侵犯了您的版权或隐私,请立即通知163文库(点击联系客服),我们立即给予删除!
4. 请根据预览情况,自愿下载本文。本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
5. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007及以上版本和PDF阅读器,压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 胆碱 CholinergicandAnti 课件
- 资源描述:
-
1、2022-8-12拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti传出神经系统传出神经系统 传出神经系统传出神经系统药物的作用环节药物的作用环节拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergic and Anticholinergic Drugsn第一节第一节 M受体激动剂受体激动剂n第二节第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂n第三节第三节 M受体拮抗剂受体拮抗剂n第四节第四节 N受体拮抗剂受体
2、拮抗剂拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti第一节第一节 M受体激动剂受体激动剂muscarinic receptor agonists nM受体的结构及功能受体的结构及功能 nM受体激动剂的临床应用受体激动剂的临床应用 n胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂 n生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂n选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti乙酰胆碱受体的分类乙酰胆碱受体的分类nM受体:受体:M1,M2,M3,M4,M5n N受体:受体:N1,N2拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAntiM受体的结构受体的
3、结构-G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 人类人类M1受体演绎序列受体演绎序列 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti2000年发表视紫红质三维结构年发表视紫红质三维结构 Palczewski K,et al.Crystal Structure of Rhodopsin:A G Protein-coupled Receptor.Science 2000;289:739745.拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAntiACh与与M1受体相互作用模式俯视图受体相互作用模式俯视图 M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位
4、于第三跨膜区,与酰基相互作用的位于第三跨膜区,与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜位于第五跨膜区,与乙基桥相互作用的区,与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。位于第六跨膜区。拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAntiM受体激活后的信号转导受体激活后的信号转导 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAntiM受体激动剂的临床应用受体激动剂的临床应用nM样作用:引起心肌收缩力减弱,心率减慢;样作用:引起心肌收缩力减弱,心率减慢;消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩;动消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩;动脉血管平滑肌松弛,血管舒张,但大剂量又脉血管平滑肌松弛,血管舒张
5、,但大剂量又可使静脉血管收缩;腺体分泌增加。可使静脉血管收缩;腺体分泌增加。nM受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。胆碱药。nM受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留;降低眼内压,治疗青光眼;治疗阿尔茨留;降低眼内压,治疗青光眼;治疗阿尔茨海默症;大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡海默症;大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用,可用于止痛。样镇痛作用,可用于止痛。拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Chloride()-
6、2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti乙酰胆碱结构改造乙酰胆碱结构改造 nACh对所有胆碱能受体部位无选择性,导致产生对所有胆碱能受体部位无选择性,导致产生副作用。副作用。nACh为季铵结构,不易透过生物膜,因此生物利为季铵结构,不易透过生物膜,因此生物利用度极低。用度极低。nACh化学稳定性较差,在水溶液、胃肠道和血液化学稳定性较差,在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解,失去活性。中均易被水解或胆碱酯酶催化水解,失去活性。拟胆碱药和抗胆碱
7、药CholinergicandAnti胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 五原子规则五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基取代使酯键稳定拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症;口腔粘膜干燥症;支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol 青光眼;缩瞳青光眼;缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀;尿潴留腹气胀;尿潴留 拟胆碱药和抗胆碱药C
8、holinergicandAntiBethanechol的手性的手性S-异构体的活性大大高于异构体的活性大大高于R-异构体异构体 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱Arecoline驱绦虫药驱绦虫药,泻药泻药拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂 毛果芸香碱毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质叔胺类化合物。但在体内
9、仍以质子化的季铵正离子为活性形式。子化的季铵正离子为活性形式。拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAntiPilocarpine的稳定性的稳定性拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAntiPilocarpine的衍生药物的衍生药物前药:生物利用度,化学稳定性前药:生物利用度,化学稳定性氨甲酸酯类似物氨甲酸酯类似物:长效:长效拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂n西维美林西维美林 Cevimeline(M1/M3)2000年上市,口腔干燥症年上市,口腔干燥症 n呫诺美林呫诺美林 Xanomeline(M1)阿尔茨海默
10、病阿尔茨海默病 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti第二节第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors n乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理碱的机理n可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAntiACh的生物合成、贮存、释放和摄取的生物合成、贮存、释放和摄取 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti乙酰胆碱
11、的生物合成及降解乙酰胆碱的生物合成及降解 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶的结构 n蛇毒素蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体酶复合物二聚体的条带结构的条带结构 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶的结构 n乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子,其分子结构乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子,其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。的峡谷。n其催化三联体的构成(其催化三联体的构成(Ser-His-Glu)与通常丝)与通常丝
12、氨酸蛋白酶(氨酸蛋白酶(Ser-His-Asp)有所不同。)有所不同。n AChE活性中心位于谷底,由三个主要区域组成:活性中心位于谷底,由三个主要区域组成:n酯解部位酯解部位n阴离子部位阴离子部位n疏水性区域疏水性区域拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 拟胆
13、碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n生物碱类:毒扁豆碱生物碱类:毒扁豆碱 n季铵类:季铵类:溴新斯的明溴新斯的明n叔胺类:盐酸多奈哌齐叔胺类:盐酸多奈哌齐 n其他类其他类拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromiden3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimet
14、hyl-benzenaminium bromide n用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAntiNeostigmine Bromide的结构特点的结构特点拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAntiNeostigmine Bromide的代谢的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲羟基苯基三甲铵,具有与铵,具有与Neostigmine相似但较弱的活性相似但较弱的活性 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAntiNeostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用
15、过程与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAntiNeostigmine Bromide的发现的发现拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAntiNeostigmine Bromide同型药物同型药物溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药
16、(不是胆碱酯酶的底物)(不是胆碱酯酶的底物)他克林他克林 Tacrine 多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil 卡巴拉汀卡巴拉汀 Rivastigmine 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药加兰他敏加兰他敏 Galantamine 石杉碱甲石杉碱甲 Huperzine A 美曲膦酯美曲膦酯 Metrifonate 敌敌畏敌敌畏 Dichlorvos,DDVP 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti第三节第三节 M受体拮抗剂受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists n可逆性
17、阻断节后胆碱能神经支配的效可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的应器上的M受体,呈现抑制腺体(唾受体,呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌,散大瞳孔,液腺、汗腺、胃液)分泌,散大瞳孔,加速心律,松弛支气管和胃肠道平滑加速心律,松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。n天然茄科生物碱类及其半合成类似物天然茄科生物碱类及其半合成类似物 n合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti茄科生物碱类茄科生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂 阿托品阿
18、托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Sulphate 托品(莨菪醇)托品(莨菪醇)托品酸(莨菪酸)托品酸(莨菪酸)酯酯稳定性(碱性易水解)稳定性(碱性易水解)代谢代谢鉴别反应(托品酸鉴别反应(托品酸Vitali反应)反应)拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti托品托品Tropine的立体化学的立体化学椅式构象椅式构象船式构象船式构象托烷(莨菪烷)托烷(莨菪烷)Tropane有两个手性碳原子有
19、两个手性碳原子C-1和和C-5,但由于内消旋而无旋光性。但由于内消旋而无旋光性。托品有托品有3个手性碳原子个手性碳原子C-1、C-3和和C-5,由于内消旋也无旋光性。,由于内消旋也无旋光性。拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti托品酸的立体化学托品酸的立体化学 天然:天然:S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化,消旋化,故故Atropine为外消旋体。为外消旋体。左旋体抗左旋体抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强强850倍,毒性更大倍,毒性更大 所以临
展开阅读全文