新剂型药理毒理研发思路与设计课件.ppt

1、新剂型新剂型药理毒理药理毒理研发思路与设计研发思路与设计 程鲁榕 国家食品药品监督管理局药品审评中心（仅代表个人观点）一、概述一、概述二、研究思路二、研究思路三、试验设计要点三、试验设计要点四、应注意的问题四、应注意的问题主要内容主要内容主要内容主要内容主要内容主要内容新药剂型研究的目的新药剂型研究的目的 省时、节约的二次开发途径省时、节约的二次开发途径充分挖掘和发挥可能的优势充分挖掘和发挥可能的优势提高安全、有效、可控潜能提高安全、有效、可控潜能 延长药品的专利和市场寿命延长药品的专利和市场寿命剂型研究目的剂型研究目的剂型研究目的剂型研究目的剂型研究目的剂型研究目的见效快：见效快：3 3年年

2、投入少：投入少：数万数万-数十万美圆数十万美圆 效益可观：安非他酮缓释片效益可观：安非他酮缓释片 文拉法辛控释胶囊文拉法辛控释胶囊 吗啡缓释片吗啡缓释片 使用方便使用方便(1(1次次/2/2w)w)费用减少费用减少 成瘾性降低成瘾性降低三小：三小：毒性、用量、体积毒性、用量、体积三定：三定：定时、定位、定量定时、定位、定量 四效：四效：高效、速效、长效、靶效高效、速效、长效、靶效便于：便于：生产、贮存、运输生产、贮存、运输研究方向研究方向研究方向研究方向研究方向研究方向 改变改变理化理化特性特性 增强增强疗疗效效 降降低毒性低毒性 提高顺应性提高顺应性技术角度技术角度技术角度技术角度技术角度技

3、术角度 增加理化稳定性增加理化稳定性 (理化理化/光）光）增加表面积和溶解度增加表面积和溶解度 加快溶出速度加快溶出速度 优化优化药物体内特征药物体内特征改变药物特性改变药物特性改变药物特性改变药物特性改变药物特性改变药物特性 延长半衰期延长半衰期-维持有效浓度维持有效浓度 提高生物利用度提高生物利用度-增加血药浓度增加血药浓度 增强靶向选择增强靶向选择-病变部位浓度病变部位浓度 保持局部滞留保持局部滞留-有效缓慢释放有效缓慢释放 定时释放定时释放-针对发针对发病病特点特点 增强增强增强增强增强增强疗效疗效疗效疗效疗效疗效 缓慢释放缓慢释放-控制峰浓度或组织浓度控制峰浓度或组织浓度 -有效维持

4、、降低了剂量有效维持、降低了剂量 -减轻了对靶组织的毒性减轻了对靶组织的毒性 靶向释放靶向释放-降低对其他组织的毒性降低对其他组织的毒性 降降降降降降低毒性低毒性低毒性低毒性低毒性低毒性 便于给药便于给药 -次数次数 种类种类 漏药率漏药率 便于服用便于服用 -矫味矫味 体积体积提高顺应性提高顺应性提高顺应性提高顺应性提高顺应性提高顺应性 首要的考虑首要的考虑 -临床临床 用药人群用药人群 成人、老人、儿童、孕妇成人、老人、儿童、孕妇 正常人与病人正常人与病人 临床适应证临床适应证 局部与全身局部与全身 急症与慢性病急症与慢性病多样性和复杂性多样性和复杂性多样性和复杂性多样性和复杂性多样性和复

5、杂性多样性和复杂性 剂型的考虑剂型的考虑 制剂本身特点制剂本身特点 主要成分的理化性质主要成分的理化性质 稳定性稳定性 制剂处方制剂处方 工艺、质量、辅料工艺、质量、辅料质量保证？质量保证？-安全安全 危险性增加危险性增加?-疗效疗效 靶向目标靶向目标?可能涉及的申报项目可能涉及的申报项目 试验设计基本思路试验设计基本思路 主要试验要求主要试验要求可能涉及的申报项目可能涉及的申报项目 与新药剂型有关的化学药品与新药剂型有关的化学药品与新药剂型有关的化学药品与新药剂型有关的化学药品与新药剂型有关的化学药品与新药剂型有关的化学药品 注册分类注册分类2 2：改变给药途径且尚未：改变给药途径且尚未在国

6、内外上市销售的制剂在国内外上市销售的制剂.-通常涉及剂型的改变通常涉及剂型的改变 药效、一般药理、急药效、一般药理、急/长毒长毒,给药途给药途径与临床一致。径与临床一致。必要时必要时-与原途径比与原途径比较较PKPK或毒理，如局部毒性或长毒或毒理，如局部毒性或长毒（致突、生殖要求文献？）（致突、生殖要求文献？）注册分类注册分类3 3（3 3）：改变给药途径并）：改变给药途径并已在国外上市销售的制剂已在国外上市销售的制剂 药理毒理药理毒理-文献资料文献资料 注意辅料对吸收或局部毒性影响注意辅料对吸收或局部毒性影响 必要时：必要时：PKPK或相关毒理或相关毒理 与新药剂型有关的中药与新药剂型有关的

7、中药与新药剂型有关的中药与新药剂型有关的中药与新药剂型有关的中药与新药剂型有关的中药 视具体情况视具体情况 科学增减科学增减 试验设计基本思路试验设计基本思路试验设计基本思路试验设计基本思路试验设计基本思路试验设计基本思路研究思路：研究思路：药代先行，侧重比较药代先行，侧重比较-有效有效/毒成分毒成分 指标成分指标成分根据结果考虑增减其它研究：根据结果考虑增减其它研究：有明显特征改变有明显特征改变有明显特征改变有明显特征改变有明显特征改变有明显特征改变药效试验药效试验药效试验药效试验药效试验药效试验急毒试验急毒试验急毒试验急毒试验急毒试验急毒试验长毒试验长毒试验长毒试验长毒试验长毒试验长毒试验

8、其它试验其它试验其它试验其它试验其它试验其它试验无明显特征改变无明显特征改变无明显特征改变无明显特征改变无明显特征改变无明显特征改变提出充分的理由提出充分的理由提出充分的理由提出充分的理由提出充分的理由提出充分的理由申请减免申请减免申请减免申请减免申请减免申请减免研究思路：研究思路：药代无法进行药代无法进行-考虑比较研究考虑比较研究药效比较药效比较急毒比较急毒比较长毒比较长毒比较其它研究其它研究 涉及的主要试验涉及的主要试验涉及的主要试验涉及的主要试验涉及的主要试验涉及的主要试验 药代动力学（药代动力学（药代动力学（药代动力学（药代动力学（药代动力学（PKPKPKPKPKPK）主要药效学主要药

9、效学主要药效学主要药效学主要药效学主要药效学 长期毒性长期毒性长期毒性长期毒性长期毒性长期毒性 急性毒性急性毒性急性毒性急性毒性急性毒性急性毒性 一般（安全）药理一般（安全）药理一般（安全）药理一般（安全）药理一般（安全）药理一般（安全）药理 试验药物：处方辅料、理化性质、配制试验药物：处方辅料、理化性质、配制试验动物：考虑剂型、动物敏感性试验动物：考虑剂型、动物敏感性给药途径：拟临床途径，替代说明理由给药途径：拟临床途径，替代说明理由给药方式：特殊剂型详述给药方式：特殊剂型详述给药方案：临床拟用方案给药方案：临床拟用方案剂量设计：依不同试验要求剂量设计：依不同试验要求试验对照：根据试验要求试

10、验对照：根据试验要求观察指标：针对特点观察指标：针对特点观察时间：能反映发挥剂型特征的过程观察时间：能反映发挥剂型特征的过程 试验对照试验对照 空白、溶媒、阳性药、模型空白、溶媒、阳性药、模型 阳性对照阳性对照 首选原发厂家或高质量的首选原发厂家或高质量的 主要药效学主要药效学 上下法试验上下法试验上下法试验上下法试验上下法试验上下法试验LDLDLDLDLDLD505050505050试验试验试验试验试验试验 新剂型的比较新剂型的比较新剂型的比较新剂型的比较新剂型的比较新剂型的比较 近似致死剂量试验近似致死剂量试验近似致死剂量试验近似致死剂量试验近似致死剂量试验近似致死剂量试验过敏性、溶血性、

11、刺激性过敏性、溶血性、刺激性过敏性、溶血性、刺激性过敏性、溶血性、刺激性过敏性、溶血性、刺激性过敏性、溶血性、刺激性 试验资料及文献资料试验资料及文献资料试验资料及文献资料试验资料及文献资料试验资料及文献资料试验资料及文献资料某些速、缓释制剂某些速、缓释制剂某些速、缓释制剂某些速、缓释制剂某些速、缓释制剂某些速、缓释制剂 的特殊考虑的特殊考虑的特殊考虑的特殊考虑的特殊考虑的特殊考虑 开发某些剂型的考虑开发某些剂型的考虑 中药、天然药物注射剂中药、天然药物注射剂 临床需要临床需要 依据充分依据充分 科学选题科学选题 技术保证技术保证 （2001.9-2001.9-2003.12003.1）中药注

12、射液中药注射液中药注射液中药注射液中药注射液中药注射液(4/19)(4/19)(4/19)中成药中成药中成药中成药中成药中成药(3/19)(3/19)(3/19)综合考虑综合考虑 权衡利弊权衡利弊 某些特殊剂型开发的利弊考虑某些特殊剂型开发的利弊考虑某些特殊剂型开发的利弊考虑某些特殊剂型开发的利弊考虑某些特殊剂型开发的利弊考虑某些特殊剂型开发的利弊考虑 同类药不同人群使用同类药不同人群使用同类药不同人群使用同类药不同人群使用同类药不同人群使用同类药不同人群使用 急救药急救药急救药急救药急救药急救药 治疗重要器官治疗重要器官治疗重要器官治疗重要器官治疗重要器官治疗重要器官 安全剂量范围窄安全剂量

13、范围窄安全剂量范围窄安全剂量范围窄安全剂量范围窄安全剂量范围窄 可能影响生命体征可能影响生命体征可能影响生命体征可能影响生命体征可能影响生命体征可能影响生命体征 立题的综合评价立题的综合评价 -增效增效 -减毒减毒 -临床依从性临床依从性 -新的潜在危险新的潜在危险 综合评价综合评价结合新剂型要达到的临床目的结合新剂型要达到的临床目的结合新剂型的释药特点结合新剂型的释药特点结合临床适应证和疾病的特点结合临床适应证和疾病的特点结合用药人群的特点、状况结合用药人群的特点、状况结合临床一般用药原则结合临床一般用药原则结合药物安全范围和严重不良反应结合药物安全范围和严重不良反应 Tel:010-67102266-898Tel:010-67102266-898（O)O)66932630(H)66932630(H)E-mail: E-mail: