目前对脂肪性肝病的认识成都课件.ppt

1、目前对脂肪性肝病的认识目前对脂肪性肝病的认识上海交通大学医学院附属上海交通大学医学院附属仁济医院消化科仁济医院消化科上海市消化疾病研究所上海市消化疾病研究所范范 竹竹 萍萍内容提要lNAFLD的流行现状lNAFLD的危害 NAFLD患者更易患进展性肝病 NAFLD患者更易患CVDlNAFLD患者是一群异质性人群lNAFLD治疗策略Farrel,Fatty liver disease 2005 选取2007年10月在仁济医院体检中心进行常规体检的年龄18岁的普通人群共2374人。所有患者均经签署知情同意书后入选 08研究生论文NAFLD患者不同年龄段的性别分布 年龄组 男性 女性 男:女(岁)例

2、数(%)例数(%)20 1(0.25)0 1:020 68(17.5)4(3.5)17.0:130 97(25.0)13(11.4)7.46:140 88(22.7)29(25.4)3.03:150 81(20.9)30(26.3)2.70:160 53(13.7)38(33.3)1.39:1合计 388(100)114(100)1.34:1 08研究生论文各代谢相关因素所占比例 08研究生论文内容提要lNAFLD的流行现状lNAFLD的危害 NAFLD患者更易患进展性肝病 NAFLD患者更易患CVDlNAFLD患者是一群异质性人群lNAFLD治疗策略Visceral fat:A key me

3、diator of steatohepatitis in metabolic liver disease a cross-sectional,proof of concept study in 38 consecutive adults with NAFLD at a tertiary liver clinic All subjects had a complete physical examination,anthropometric assessment,and fasting blood tests on the day of liver biopsy Abdominal fat vol

4、umes were assessed by magnetic resonance imaging within 2 weeks of liver biopsy Van der Poorten D et al.Hepatology.2008 Apr 11 Result The extent of hepatic inflammation and fibrosis augmented incrementally with increases in visceral fat(P 0.01)each 1%increase in visceral fat,the odds ratio for incre

5、asing liver inflammation and fibrosis was 2.4(confidence interval CI:1.3-4.2)and 3.5(CI:1.7-7.1),respectively.Visceral fat remained an independent predictor of advanced steatohepatitis(odds ratio OR 2.1,CI:1.1-4.2,P=0.05)and fibrosis(OR 2.9,CI:1.4-6.3,P=0.006)Van der Poorten D et al.Hepatology.2008

6、Apr 11 Conclusion Visceral fat should therefore be a central target for future interventions in nonalcoholic steatohepatitis and indeed all metabolic disease 内容提要lNAFLD的流行现状lNAFLD的危害 NAFLD患者更易患进展性肝病 NAFLD患者更易患CVDlNAFLD患者是一群异质性人群lNAFLD治疗策略NAFLDNAFLD患者比非患者比非NAFLDNAFLD人群更易患人群更易患CVDCVD颈动脉内中膜厚度(IMT)在NAFL

7、D患者中明显增高 AMI患者有更高的NAFLD发病率（女性66%，男性50%）许多流行病学研究前瞻性的将ALT作为一个预测指标与CVD联系起来 轻至中度升高的ALT可作为CHD事件发生的预测标志 不仅仅是预计不仅仅是预计CVDCVD发生的一个标志，发生的一个标志，甚至可能是促进其发生的重要环节甚至可能是促进其发生的重要环节Atherosclerosis 2007;191:235-240 World J Gastroenterol 2007;13(10):1579-1584NAFLD患者比非患者比非NAFLD人群更易患人群更易患CVD(1)NAFLDNAFLD患者比非患者比非NAFLDNAFLD

8、人群人群更易患更易患CVDCVD(2)在NASH患者中颈动脉IMT（intima-media thickness）增高的幅度比肝脏单纯脂肪变的患者更大 NAFLD组织学严重程度是预测颈动脉IMT的因素之一NAFLDNAFLD可能是可能是MetSMetS进展到进展到CVDCVD的一个的一个中间状中间状态态Giovanni Targher,Atherosclerosis 191(2007)235240NAFLDNAFLD患者比非患者比非NAFLDNAFLD人群人群更易患更易患CVDCVD(3)l 研究对象:年轻男性,无糖尿病者,分两组:有或无脂肪肝l 研究方法:心脏核磁共振 31P磁共振波谱学 1

9、H磁共振波谱学l 检测:心内膜和心外膜脂肪 心脏能量代谢l 结果左心室形态特征和心脏收缩、舒张功能正常心外膜脂肪增多心外膜脂肪增多心脏能量代谢异常心脏能量代谢异常 B Elisabetta,Hepatology vol47(1)2008Liver,Muscle,and Adipose Tissue Insulin Action Is Directly Related to Intrahepatic Triglyceride Content in Obese Subjects to determine the relationship between intrahepatic triglycer

10、ide(IHTG)content and insulin action in liver,skeletal muscle and adipose tissue METHODS:A euglycemic-hyperinsulinemic clamp procedure and stable isotopically labeled tracer infusions were used to assess insulin action,and magnetic resonance spectroscopy was used to determine IHTG content 42 nondiabe

11、tic obese subjects(body mass index,36+/-4 kg/m(2)CONCLUSIONS progressive increases in IHTG content are associated with progressive impairment of insulin action in liver,skeletal muscle,and adipose tissue in nondiabetic obese subjects nonalcoholic fatty liver disease should be considered part of a mu

12、ltiorgan system derangement in insulin sensitivity.Korenblat KM,Gastroenterology.2008 Jan 30 肝细胞脂肪变性模型的建立 正常成人肝细胞株HL-7702，简称L02 油酸软脂酸混合液 作为研究MS/NAFLD肝脏代谢改变及干预药物筛选的细胞模型 田艳,范竹萍等,华人消化杂志200824小时田艳,范竹萍等,华人消化杂志200848小时田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008脂变肝细胞LDLR基因表达情况 田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008

13、脂变肝细胞CYP7a1基因表达情况 田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008SREBP-2 mRNA*P0.05，vs CONTROL；*P0.05，vs PA-10汪晓红,范竹萍等,交通大学医学院学报2007HMGCR mRNA*P0.05，vs CONTROL；*P30或腰臀比 0.9(M)0.85(F)腹型肥胖：腰围腹型肥胖：腰围102 cm(M),88 cm(F)血脂紊乱：血脂紊乱：TG1.7 mmol/L 或HDL-C 0.9(M),1.0 mmol/L(F)高高TG血症：血症：TG1.7 mmol/L 高高TG血症：血症：1.7 mmol/L或用药高血压：高血压：140/90 mmHg

14、或用药低低HDL-C：1.03(M),33%33%时敏感时敏感,1H-MRS,1H-MRS可检测出程可检测出程度度5%5%的病变；超声对脂肪肝轻、中、重的评估与的病变；超声对脂肪肝轻、中、重的评估与CTCT肝肝/脾比值脾比值（1,1,0.7-0.5,0.7-0.5,0.50.5）的评估可不相一致，敏感性超声）的评估可不相一致，敏感性超声CTCT，特异性特异性CT/MRICT/MRI可能优于超声可能优于超声不能区分单纯性脂肪肝与不能区分单纯性脂肪肝与NASHNASH，且糖原积聚、水肿、炎症可影响，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪肝影像学表现脂肪肝影像学表现 腹型肥胖腹型肥胖腹腔内脂肪面积腹腔内脂

15、肪面积100cm100cm2 2内脏脂肪面积内脏脂肪面积/皮下脂肪面积比（皮下脂肪面积比（V/SV/S）4 4 颈动脉内中膜（颈动脉内中膜（IMTIMT）增厚增厚（脂肪（脂肪/纤维脂肪浸润），纤维脂肪浸润），IMT1.1mmIMT1.1mm者为早期动脉硬化征象，者为早期动脉硬化征象，NASH NASH HCV HCV HBVHBV，且与肝纤维化程度密切相关且与肝纤维化程度密切相关Farrel,Fatty liver disease 2005肝活检的指征 无症状性可疑无症状性可疑NASHNASH，尤为年龄，尤为年龄4545岁，合并内脏型岁，合并内脏型肥胖、肥胖、IIII型糖尿病、血清型糖尿病、血

16、清TGTG和和ALTALT长期反复增高，长期反复增高，AST/ALT1AST/ALT1者者 戒酒后戒酒后1 1年、肥胖减少原有体重年、肥胖减少原有体重10%10%后、经相关治后、经相关治疗半年以上，不能解释的临床或生化异常表现者疗半年以上，不能解释的临床或生化异常表现者 灶性脂肪肝灶性脂肪肝 探明某些少见疾病，如血色病、探明某些少见疾病，如血色病、WilsonWilson病病 伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者 2006年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊疗指南中华肝

17、脏病杂志 2006;14(3):161NAFLD临床诊断标准凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周15年，适量饮酒（男20g/日，女6g/日）、运动（200分/周，30分/日）5项结果（1）CRP、IL-6、IL-7、IL-18（2）IR（3）内皮功能评分（4）MS发病率（5）70-90岁患者 全因及个因死亡率下降50%以上JAMA，2004Farrel,Fatty liver disease 2005药物治疗有争议或初步有效可能无效二甲双胍熊去氧胆酸噻唑烷二酮类维生素 C甜菜碱维生素E血管紧张素II抑制剂已酮可可碱普罗布考他汀类NA

18、FLD的药物治疗目前仍处于研究之中。Adams and Angulo,Postgrad Med J 2006非酒精性脂肪性肝病诊疗指南非酒精性脂肪性肝病诊疗指南推荐保肝药物的适应证推荐保肝药物的适应证抗炎抗炎保肝保肝合并代谢综合征合并代谢综合征的的NAFLDNAFLD患者患者伴有肝功能异常伴有肝功能异常的的NAFLDNAFLD患者患者肝活检证实为肝活检证实为NASHNASH特别是伴有进展性特别是伴有进展性肝纤维化者肝纤维化者存在慢性肝病相关症象存在慢性肝病相关症象如肝病病容、肝脾肿大如肝病病容、肝脾肿大 的隐源性脂肪肝患者的隐源性脂肪肝患者基础治疗基础治疗半年无效半年无效所用治疗方法可能所用治

19、疗方法可能诱发和导致肝病诱发和导致肝病恶化的恶化的NAFLDNAFLD患者患者肝细胞保护剂和抗氧化剂 肝细胞保护内涵细胞保护分两大类：直接保护和适应性保护肝细胞保护狭义：生物膜稳定剂/细胞脱毒剂/抗氧化剂肝细胞保护剂广义：外源性供给+内源性相关基因表达 能量代谢、细胞保护、免疫调节、炎症/纤维化、肝再生 NAFLD临床验证过的保肝药(II-1,II-2)甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、VitE、VitC、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸NAFLD治疗胰岛素抵抗的临床试验二甲双胍 作者/年份 例数 疗程 每日剂量 改善结果Marchesini 14 6月 1500mg ALT肝容积、胰岛素敏感性 2001U

20、ygun 34 6月 1500mg ALT,AST 2004Nair 15 1年 20mg/Kg ALT,AST,胰岛素敏感性,组织学？2004Rugianesi 55 1年 2000mg ALT,AST,IRI,组织学2005NAFLD治疗胰岛素抵抗的临床试验-噻唑烷二酮类作者/年份 例数 疗程 每日剂量 改善结果吡格列酮 18 48周 30mg ALT,组织学 Promrat 2004Sanyal2004 20 6月 30mg 胰岛素敏感性,组织学 Shadid 2003 5 4月 30mg ALT,AST罗格列酮Tetri 2003 30 48周 8mg ALT,AST,GGT,组织学,

21、胰岛素敏感性Tikkainen 2004 20 16周 8mg 肝脂肪、PPAR、脂蛋白脂酶、脂联素 Farrel,Fatty liver disease 2005他汀治疗NAFLD临床试验作者/年份药物例数研究类型疗程剂量改善结果Horlander2001立普妥7 开放12月10-30mg/d组织学Rallidis2004普伐他汀5开放6月20mg/d肝酶和组织学Ekstedt2006他汀类15/53开放对照6.5年组织学NAFLD的保肝药临床试验作者/年份 药物 例数 研究类型 疗程 剂量 改善结果Miglio 甜菜碱 191 随机安慰剂 2月 300mg/日 转氨酶 2000 对照 Ab

22、delmaleK 甜菜碱 8 开放 12月 20mg/日 转氨酶和组织学 2001 Gulbahar N-乙酰半 11 开放 3月 1g/日 转氨酶2000 胱氨酸Living VitE 11 开放 4-10月 400-1200mg/日 转氨酶 2000Hasegawa VitE 22 开放 12月 300mg/日 转氨酶和组织学2001Harrison VitE+C 45 随机安慰剂 6月 E1000IU/d 组织学2003 双盲 C1000IU/d NAFLD的UDCA临床试验作者/年份 例数 研究类型 疗程 剂量 改善结果Laurin 24 开放 12月 13-15mg/kg/d 转氨酶

23、和组织学 1996Guma 24 随机开放 6月 10mg/kg/d 转氨酶1997 安慰剂对照Ceriani 31 开放 6月 10mg/kg/d 转氨酶1998Holoman 24 开放 6月 250mg tid 转氨酶2000Santos 30 随机对照双盲 3月 10mg/kg/d 转氨酶2003Lindor 107 随机对照双盲 2年 13-15mg/kg/d 转氨酶和组织学与2004 基值比有改善但 与安慰剂比无明显 差异NAFLD的易善复临床试验作者/年份 例数 研究类型 疗程 剂量 改善结果Caruso C 36 随机双盲 3周 500mg/d/iv 转氨酶，血脂 1983 安

24、慰剂对照 临床症状Gonciarz Z 30 随机双盲 6月 600mg/tid/p.o.转氨酶，组织学 1988 安慰剂对照 临床症状Koga S 51 开放 6月 600mg/tid/p.o 转氨酶,影像学 1991 临床症状Yin Duqin 185 随机对照 12周 600mg/tidp.o.转氨酶，组织学，2000 血脂，影像学，临 床症状Zeng Minde 160 多中心开放 6周 500mg/d/iv 转氨酶，血脂 2001 临床症状 33月）、安全性月）、安全性 临床相关的终点临床相关的终点肝酶肝酶 vsvs 肝脏组织学肝脏组织学长期生存情况？长期生存情况？忽视医患关系、患者

25、自我验效、长期随访依从性必要性的忽视医患关系、患者自我验效、长期随访依从性必要性的认识认识结论结论 脂肪性肝病是代谢综合症在肝脏的表现脂肪性肝病是代谢综合症在肝脏的表现,可能是代谢综合症进展的早期表现可能是代谢综合症进展的早期表现 内脏脂肪是肝内炎症和纤维化的独立预内脏脂肪是肝内炎症和纤维化的独立预测因子测因子 伴有代谢综合症的脂肪性肝病更容易进伴有代谢综合症的脂肪性肝病更容易进展至心血管疾病展至心血管疾病 脂肪性肝病的诊断依赖于病史体检、生脂肪性肝病的诊断依赖于病史体检、生化学及影像学检查化学及影像学检查 脂肪性肝病的治疗为基础治疗和药物治脂肪性肝病的治疗为基础治疗和药物治疗的综合，伴有代谢综合症的脂肪性肝疗的综合，伴有代谢综合症的脂肪性肝病是药物治疗的指征之一病是药物治疗的指征之一Farrel,Fatty liver disease 2005交通大学医学院交通大学医学院