膀胱癌的治疗进展化疗和膀胱腔内灌注治疗的进展67532218课件.ppt

1、第1页，共45页。Bladder Cancer Current diagnosis and Treatment.Droller.MJ eds.Humana press 2001European Association of Urology GUIDELINES ON BLADDER CANCER MUSCLE-INVASIVE AND METASTATIC G.Jakse,F.Algaba,S.Fossa,A.Stenzl,C.Sternberg 2004，March European Association of Urology GUIDELINES.ON BLADDER CANCER W.

2、Oosterlinck,B.l obel,G.Jakse,P.-U Malmstrom,M.Strockle,C.Sternberg 2001年第2页，共45页。资料来源 Highlights of SIU urology-oncology meeting,Egypt,2003年10月 Highlights of bladder cancer,AUA 2004 年5月 Urological Oncology in Europe:Research Highlights from the XVIIth Congress of the European Association of Urology,

3、Birmingham,UK,February 23-26,2002 March 19,2002 相关网络文献 第3页，共45页。新的化疗药物和化疗作用机制研究进展 BCG研究和治疗进展 浅表性膀胱癌的腔内化疗及BCG治疗进展 肌层浸润膀胱癌和转移性膀胱癌的化疗进展 新辅助化疗Neo-adjuvant chemotherapy 辅助化疗 Adjuvant chemotherapy 转移性膀胱癌的化疗。第4页，共45页。新的化疗药物和化疗作用机制研究进展第5页，共45页。膀胱腔内化疗药物 传统用药为主 噻替哌 丝裂霉素C 阿霉素类、表阿霉素阿霉素类、表阿霉素（pharmorubicin epiru

4、bicin 表柔比星）吡柔比星（吡喃阿霉素），Pirarubicin 环氧甘醚（依托格鲁，环氧甘醚（依托格鲁，ethoglucid，Epodyl，）鬼臼树脂的衍生物 米托蒽醌米托蒽醌（NSC-301739D;novantrone，Mitoxantrone）阿糖苷胞嘧啶阿糖苷胞嘧啶，是一种功能为抗代谢的药物第6页，共45页。膀胱腔内化疗药物 新的抗癌药物 苏拉明（Suramin）：阻断肿瘤细胞内酶的活性以及阻止类固醇的生成和干扰配体-受体间的结合。紫杉醇（Paclitaxel）类：膀胱肿瘤的体外组织学培养研究证实，本药2小时的治疗导致7090%的肿瘤细胞凋亡。通过对活体动物膀胱灌注治疗发现紫杉醇

5、对膀胱癌细胞有良好的杀灭作用。它莫昔芬（Tamoxifen）：激素类药物，通过体外研究发现，本药不但能够增强其他抗癌药物的作用，而且其本身也有显著的细胞毒性。gemcitabinegemcitabine 2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷 阿糖胞苷类似物，新的抗代谢类抗癌药，抑制 DNA synthesis.合成第7页，共45页。全身化疗药物 趋势是联合用药 药物 gemcitabine 2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷 阿糖胞苷类似物，新的抗代谢类抗癌药 抑制 DNA s合成不仅用于全身化疗，也用于膀胱腔内化疗 网上检索膀胱癌相关文章11，000余篇，MED：161篇文章，英国Sangar 等 体外膀胱癌

6、细胞株研究证明本药具有放射线增敏作用，这种作用与P 53无关。British J Cancer,2004 90:542-8第8页，共45页。全身化疗药物 Taxoids 紫杉类：新一类抗癌药 紫杉醇 paclitaxel(Taxol)多西他赛 紫杉萜 docetaxel(Taxotere)一种抗微管药物，抑制DNA前体的结合和凋亡。Ifosfamide（异磷酰胺）：烷化剂和免疫抑制药第9页，共45页。BCG研究和治疗进展 bacillus Calmette-Guerin(BCG)的抗癌作用机制 激活树突状细胞 dendritic cells。BCG 刺激不成熟的dendritic cells，

7、3天内成熟，显示了高度的淋巴细胞刺激潜能，并且可能作为BCG诱导的细胞免疫毒性的辅助细胞.德国Fricke et al.from Lbeck,Germany.（2001）Beatty et al.Harrow,UK（2004）第10页，共45页。BCG研究和治疗进展 BCG诱发的p21 表达和使肿瘤细胞周期停止于G1/S 期中间（interface）。Zhang et al.Milwaukee,WI BCG 提取物诱发IgG抗体反应 Fillon et al.Kingston&Nontreal,Canada TNF 相关的Apoptosis凋亡 INDUCING LIGAND(凋亡素2配体-T

8、RAIL/APO-2L):A NOVEL MECHANISM FOR BCG-INDUCED ANTI-TUMOR ACTIVITY Ludwig et al.Lowa cith,IA第11页，共45页。BCG触发CD8 T淋巴细胞抗癌反应 Smith et al.New York,NY 鼠膀胱模型IL-2 基因治疗&BCG诱发IL-10强抗癌反应 Oyama et al.Tokyo,Japan and Clevelang,OH BCG 提取物和化疗抑制体外细胞增殖 Labelle et al.Pointe-Clarire,PQ第12页，共45页。BCG研究和治疗进展 BCG like myc

9、obacterium Phlei 分支杆菌 低毒性、有效治疗膀胱原位癌。Zeynep et al.Ankara,Turkey heat shock protein expression 热休克蛋白反应与BCG反应的关系，HSP90 预测对BCG的反应，表达低预后差-选择根治性手术。Lebret,Dublin,Ireland 分支杆菌细胞壁复合物Mycobacterial cell wall complex：在动物和体外研究证明具有诱导凋亡和细胞因子的作用。I/II期研究证明他可以膀胱癌病人癌细胞的增殖，特异性细胞周期停止和诱导凋亡。Phillips et al.from Montreal an

10、d Kingston,Canada.第13页，共45页。BCG研究的结论：BCG作用机理仍然不清楚 有许多有前途的研究分析了各种作用途径pathways第14页，共45页。浅表性（Ta-T1）膀胱癌化疗 膀胱癌的危险度危险度和膀胱腔内化疗 浅表性膀胱癌的危险程度根据肿瘤的数目，以前的复发率、3个月复发率，肿瘤大小，肿瘤的间变程度，分为低、高、中三个危险度 根据危险分度采用不同的化疗方法 低度危险低度危险：单个肿瘤、Ta,G1，直径小于3cm 高度危险高度危险：T1,G3,多灶性或频繁复发 中度危险中度危险：所有其他肿瘤、Ta-T1,G1-G2,多灶性，直径大于3厘米。第15页，共45页。腔内化

11、疗方法所有浅表性癌，TUR后单剂量膀胱腔内化疗.TUR后6小时内，表阿霉素或丝裂霉素单剂量化疗可以减少复发率50%，因此推荐用于所有病人。开放手术不适用，BCG不能早期用。Tolley DA,et al.the effect of intravesical motomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer.J.Urol 1996,155:1233-1238Oosterlinck W et al.a prospective European Organization for Ressearch and

12、Treatment of Cancer Genitourinary Group randomized trail comparing transurethral resection followed by a single intravesical instillation of epirubicin or water insingle stage Ta,T1 papillary carcinoma of the bladder.J Urol 1993:149:749-752 第16页，共45页。腔内化疗方法 中度危险的膀胱癌 需要继续膀胱内化疗，早期冲洗可以减少维持冲洗的时间，鼓励使用 单个

13、 Ta-T1,G1膀胱癌，直径3cm,不需要进一步膀胱内化疗，因为这组病人在TUR，单剂量膀胱冲洗后，复发率6个月，不能进一步减少复发。如果没有复发，6个月以上的维持膀胱内化疗是否值得还没有被证明。膀胱内化疗主要的效果是减少治疗后第一阶段复发的危险。但是今年AUA有一篇长期用丝裂霉素的报告long-term prophylaxis with mitomycin C reduces risk of bladder cancer recurrence Conrad et al.UK&Germany MMC 6 周与6周+3年比较第18页，共45页。复发膀胱癌的化疗 如果出现复发，重新开始初期膀胱内

14、化疗程序 频繁或多发性复发的病例改为BCG治疗。如果病变进展为侵袭膀胱肌层，则按浸润性癌相应方法处理。第19页，共45页。膀胱内化疗药物丝裂霉素C,阿霉素和表阿霉素 膀胱内Gemcitabine 500-2000mg,每周*4 Serretta et al.Palermo,Italy Dalbagni et al.New York,NY De Berardinis et al.Italy&Netherlands Intravesical administration of gemcitabine in superficial bladder cancer:a phase I study wit

15、h pharmacodynamic evaluation.E.DE BERARDINIS,G.ANTONINI,G.J.PETERS*,F.DI SILVERIO,et al.第20页，共45页。BCG 膀胱冲洗 主要作用机制：免疫治疗（见上面相关部分），对高度危险的病人效果更明显，能预防疾病进展 6周诱导化疗激发免疫反应，以后需要3个周期booster 强化-维持良好的免疫反应。低度危险性的膀胱癌不适合BCG膀胱冲洗，弊大于利。第21页，共45页。其他免疫调节药物包括 干扰素 白介素 keyhole limpet haemocyanin血兰蛋白(来自海洋软体动物（贝类）Megathura c

16、renulata 循环中的糖蛋白)第22页，共45页。T1,G3 膀胱癌的治疗 属于高度危险SBC,容易进展。早期根治性膀胱切除术可以提高生存率，但有争议。在50%的病人 BCG膀胱冲洗治疗可以保留膀胱。第23页，共45页。膀胱癌的系统化疗 为什么要考虑全身化疗？肌层浸润膀胱癌在根治性膀胱切除后，50%以上病人要发生转移，5年生存率3654%高度危险病人如pT3-pT4 和/或pN+M0,5年生存率25-35%。1/3转移发生在膀胱，多数病人发生远处转移。包含顺铂的联合化疗制度的反应率可以达到4070%.因此近年来，开始研究使用顺铂联合膀胱切除术或放射治疗局部浸润的膀胱癌，作为新辅助治疗或辅助

17、治疗第24页，共45页。肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗 目的 （针对T2-T4a 肌层浸润的膀胱癌）根治性膀胱切除前或放疗前给药，治疗微转移，以改善生存率。综合治疗-保留膀胱第25页，共45页。主要研究成果 The Medical Research Council(MRC),UK and the European Organization for Research andTreatment of Cancer(EORTC)已经完成了大宗的随机新辅助治疗研究 时间：1989年11月-1995年7月 病例：总数：976病人，20个国家，106个中心 491例 随机-CMV 485例 随机-no CM

18、V。第26页，共45页。方案：cisplatin,methotrexate and vinblastine(CMV)化疗，随后膀胱切除或放射治疗与直接膀胱切除或放疗对照 结果 随访7.4年 CMV chemotherapy 显示一致性的生存益处(p=0.048),5年生存率 44%versus 50%，8-year survival rate of 37%versus 43%.第27页，共45页。Neoadjuvant cisplatin,methotrexate,and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer:a

19、 randomised controlled trial.International collaboration of trialists.Lancet 1999;354:533-540.Lancet 1999;354:1650.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10470696&Hall RR,on behalf of the Intl Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder CancerGrou

20、p,MRC Clinical Trials Unit,London,UK Updated results of a randomised controlled trial of neoadjuvant cisplatin(C),methotrexate(M)and vinblastine(V)chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer.2002 ASCO Annual Meeting;http:/www.asco.org/ac/1,1003,_12-002627-00_18-0016-00_19-00710,00.asp第28页，共45页。主

21、要研究成果 10个新辅助治疗的荟萃分析（meta-analysis）Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration.Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer:a systematic review and meta-analysis.Lancet 2003;361:1927-1934.结论 全组总体新辅助治疗对结果无影响。单药物剂量顺铂无益处。亚组分析提示5%(CI:1-7%)效能支持新辅助治疗第29页，共45页。主要研究成果 The USA Southwest Oncolog

22、y Group(SWOG)Intergroup trial 方法：3个周期的新辅助治疗methotrexate,vinblastine,adriamycin and cisplastin(MVAC)chemotherapy，根治性膀胱切除，对照组单独膀胱切除。结果：死亡危险减少25%。平均生存：单独手术46个月，MVAC联合组77个月(p=0.06).Grossman HB,et al .Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder can

23、cer.N Engl J Med 2003;349:859-866.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd第30页，共45页。新辅助治疗和保留膀胱 Neo-adjuvant chemotherapy and bladder preservation第31页，共45页。经过选择的部分浸润膀胱癌病人在新辅助治疗后可以保留膀胱，有争议。联合治疗化疗和放疗可能保留膀胱，5年生存率可能达到 42%and 63%,器官保留接近 40%of patients 重要预后因素 小肿瘤 无肾积水 肿瘤乳头状 彻底TURShipley WU,Kaufm

24、an DS,Tester WJ,Pilepich MV,Sandler HM;Radiation Therapy Oncology Group.Overview of bladder cancer trials in the Radiation Therapy Oncology Group.Cancer 2003;97(8 Suppl):2115-2159.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12673704&dopt=Abstract第32页，共45页。辅助化疗-辅助

25、手术 结果各不相同，有争议，小样本，分析方法混乱 EORTC 联合国际联合组进行大宗的辅助治疗试验，包括 1,344 病人-pT3-pT4 或淋巴结阳性的病人，比较直接化疗和发生复发时化疗，比较3种化疗方法 MVAC,high-dose MVAC(HD-MVAC),gemcitabine 加cisplatin(GC)结论之一：GC 生存益处与 MVAC 相同，但比较安全，耐受性好。适合于局部晚期膀胱癌和转移癌.第33页，共45页。Sternberg CN,et al.Methotrexate,vinblastine,doxorubicin,and cisplatin for advanced

26、transitional cell carcinoma of the urothelium.Cancer 1989;64:2448-2458.Sternberg CN,et al.European Organization forResearch and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group.European Organization for Research and Treatment ofCancer Protocol no.30924.J Clin Oncol 2001;19:2638-2646.

27、von der Maase H,et al.Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate,vinblastine,doxorubicin,and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer:J Clin Oncol 2000;18:3068-3077.第34页，共45页。转移性疾病 随机前瞻性研究证明联合化疗 MVAC(methotrexate,vinblastine,adriamycinand cisplatin)优于单剂量化疗。长期存活15-20%，平均生存13 months.长期存活组

28、：内脏转移15%，淋巴结转移30%。The EORTC GU Group 比较 2-weekly schedule of 大剂量 HD-MVAC 和标准MVAC，HD-MVAC 在完全缓解率和疾病无进展方面优于 MVAC 治疗第35页，共45页。新化疗药物 gemcitabine 和taxanes,是近来可供选择的方法。国际研究比较 MVAC 和GC 结论：总体生存率、到达疾病进展的时间、治疗失败时间和反应率相同。GC 似乎毒性小。gemcitabine 和taxol 对 MVAC 无效者仍然有效 cisplatin,gemcitabine 和taxol 总体有效率高，EORTC 正进行三联用

29、药和GC 化疗。第36页，共45页。总体结论 肌层浸润的膀胱癌可以用化学治疗。对新辅助化疗的反应是重要的预后因素，也可能与病人选择因素有关。新辅助化疗和辅助化疗，用那种方法更好尚未完全阐明 文献上、辅助化疗的研究没有新辅助化疗那么肯定。评估分子预后标志物如P53,已经引导出新的辅助化疗试验第37页，共45页。含有顺铂的联合化疗，40-70的病人病情可以完全缓解，部分选择的病人可以治愈。MVAC and GC 用于治疗转移性膀胱癌，可以作为一线治疗，中期生存率为12-14个月。膀胱切除或放射治疗前新辅助化疗，对生存率有一点点好处。A minimal survival benefit has be

30、en shown with neo-adjuvant chemotherapy before cystectomy or radiotherapy第38页，共45页。新辅助化疗联合放射治疗保留膀胱的尝试正在研究之中Neoadjuvant chemotherapy in combination with radiotherapy for the purpose of bladder preservation is an investigational approach 辅助化疗的益处还没有令人信服的资料，迫切需要随机的临床试验。有进展，无突破第39页，共45页。谢谢第40页，共45页。6.No

31、authors listed.Neoadjuvant cisplatin,methotrexate,and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladdercancer:a randomised controlled trial.International collaboration of trialists.Lancet 1999;354:533-540.Erratum in:Lancet 1999;354:1650.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve

32、&db=PubMed&list_uids=10470696&dopt=AbstractMARCH 2004 197.Hall RR,on behalf of the Intl Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder CancerGroup,MRC Clinical Trials Unit,London,UKUpdated results of a randomised controlled trial of neoadjuvant cisplatin(C),methotrexate(M)andvinblastine(V)ch

33、emotherapy for muscle-invasive bladder cancer.2002 ASCO Annual Meeting;abstract no.710.http:/www.asco.org/ac/1,1003,_12-002627-00_18-0016-00_19-00710,00.asp第41页，共45页。Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration.Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer:a systematic review and meta-a

34、nalysis.Lancet 2003;361:1927-1934.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12801735&dopt=Abstract第42页，共45页。Sternberg CN.Current perspectives in muscle invasive bladder cancer.Eur J Cancer 2002;38:460-467.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retr

35、ieve&db=PubMed&list_uids=11872337&dopt=Abstract第43页，共45页。Shipley WU,Kaufman DS,Tester WJ,Pilepich MV,Sandler HM;Radiation Therapy Oncology Group.Overview of bladder cancer trials in the Radiation Therapy Oncology Group.Cancer 2003;97(8 Suppl):2115-2159.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12673704&dopt=Abstract第44页，共45页。本文档支持任意编辑，下本文档支持任意编辑，下载使用，定会成功！载使用，定会成功！第45页，共45页。