脓毒症休克：激素应用再认识课件.ppt

1、脓毒症休克：激素应用再认识脓毒症休克：激素应用再认识o 一、糖皮质激素治疗感染性休克机理一、糖皮质激素治疗感染性休克机理o 二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁o 三、考量三、考量第1页，共24页。-7-常用常用 GCs 药理学和药动学比较药理学和药动学比较GCs应用的一般原则（续-1）短效中效中效长效长效外用外用第2页，共24页。一、一、GCs治疗感染性休克的药理机制治疗感染性休克的药理机制 副作用副作用1.骨骼系统骨骼系统导致骨质疏松导致骨质疏松 2.心血管系统心血管系统导致高血压导致高血压 3.糖、脂代谢系统糖、脂代谢系统血糖、血脂升高血糖、血脂升高 4.

2、免疫系统免疫系统免疫抑制免疫抑制 5.消化系统消化系统溃疡、出血溃疡、出血第3页，共24页。一、一、GCs治疗感染性休克的药理机制治疗感染性休克的药理机制 抗休克抗休克1调节血管收缩，改善微循环调节血管收缩，改善微循环 糖皮质激素可以增加血管加压素、血管紧张素糖皮质激素可以增加血管加压素、血管紧张素及内皮素等物质的血管收及内皮素等物质的血管收缩作用，并促进儿茶酚胺的生物合成及受体的敏感度，改善感染性休克时机缩作用，并促进儿茶酚胺的生物合成及受体的敏感度，改善感染性休克时机体的血管麻痹状态体的血管麻痹状态 机制可能是氢化可的松影响了血管系统的肾上腺素能调控，引起血管张力的变化以及氢机制可能是氢化

3、可的松影响了血管系统的肾上腺素能调控，引起血管张力的变化以及氢化可的松调控化可的松调控 生成等生成等2抑制促炎介质的释放，调节机体对应激的免疫反应抑制促炎介质的释放，调节机体对应激的免疫反应 对促炎介质（如对促炎介质（如、干扰素等）有明确的抑制作用，以及抑制内皮细胞、中性粒细胞激活，干扰素等）有明确的抑制作用，以及抑制内皮细胞、中性粒细胞激活，阻止了急性期反应，阻止了急性期反应，但同时并未改变凝血和纤溶系统但同时并未改变凝血和纤溶系统第4页，共24页。一、一、GCs治疗感染性休克的药理机制治疗感染性休克的药理机制 抗休克抗休克3 改善毛细血管的通透性改善毛细血管的通透性 GCs可降低毛细血管通

4、透性，使病灶部位渗出和炎性细胞浸润减少，可降低毛细血管通透性，使病灶部位渗出和炎性细胞浸润减少，而细胞的吞噬作用和细胞内杀灭活力不受影响，利于炎症消退而细胞的吞噬作用和细胞内杀灭活力不受影响，利于炎症消退4 减轻毒素对机体的损害减轻毒素对机体的损害 GCs可保护机体细胞及亚细胞结构，减轻细菌内毒素对可保护机体细胞及亚细胞结构，减轻细菌内毒素对机体的损害机体的损害,阻断致热原阻断致热原5 控制体温控制体温 GCs可抑制致热原的释放，并可直接作用于体温中枢，使热度下降可抑制致热原的释放，并可直接作用于体温中枢，使热度下降第5页，共24页。一、一、GCs治疗感染性休克的药理机制治疗感染性休克的药理机

5、制 抗感染性休克作用抗感染性休克作用 能增加血管平滑肌对拟肾上腺素类药物的反应性能增加血管平滑肌对拟肾上腺素类药物的反应性 改善微循环，缓解重要脏器的缺氧缺血状态改善微循环，缓解重要脏器的缺氧缺血状态 缓解毒血症，使体温下降缓解毒血症，使体温下降 改善糖、脂肪、蛋白质代谢，促进改善糖、脂肪、蛋白质代谢，促进ATP生成生成 严重休克有急性肾上腺皮质功能改变时，激素可起替代补偿作用严重休克有急性肾上腺皮质功能改变时，激素可起替代补偿作用第6页，共24页。o从从RAI到到CIRCIoRAI（relative adrenal insufficiency）：相对性肾上腺功能不全；处于严重应激状态：相对性

6、肾上腺功能不全；处于严重应激状态的患者血皮质醇水平升高仍不能满足机体应激需要，即所谓的的患者血皮质醇水平升高仍不能满足机体应激需要，即所谓的“皮质醇分泌相对不足皮质醇分泌相对不足”的状态的状态-2000年，年，Annane首次提出首次提出oCIRCI（critical illness-related corticosteroid insufficiency）：危重病相关性皮质激素不足；）：危重病相关性皮质激素不足；包含皮质激素分泌相对不足及外周组织对皮质激素抵抗两层含义。描述包含皮质激素分泌相对不足及外周组织对皮质激素抵抗两层含义。描述HPA轴功能障碍。轴功能障碍。-2008年由年由Marik

7、等提出等提出二、GCs治疗感染性休克理论根据治疗感染性休克理论根据 第7页，共24页。二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁o 2012指南o1、对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或、对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或血管加压素能够恢复血流动力学稳定性，建议不血管加压素能够恢复血流动力学稳定性，建议不要使用类固醇；当不能恢复血液动力学稳定性时，要使用类固醇；当不能恢复血液动力学稳定性时，建议氢化可的松建议氢化可的松200mg/d连续静脉注射连续静脉注射(弱推弱推荐；荐；2C级级)。o2、当患者不再需要血管升压药时，建议停用糖、当患者不再需要血管升压药时，建议

8、停用糖皮质激素治疗（皮质激素治疗（2D）。）。o3、针对治疗脓毒症的目的，推荐严重脓毒症或脓毒、针对治疗脓毒症的目的，推荐严重脓毒症或脓毒性休克患者每日糖皮质激素量不大于氢化可的松性休克患者每日糖皮质激素量不大于氢化可的松300mg当量（当量（1A）。）。o 2008指南o脓毒性休克患者经脓毒性休克患者经积极液体复苏后需要使用血管活性积极液体复苏后需要使用血管活性药来稳定血流力学者使用激素药来稳定血流力学者使用激素（2 C）o 2004指南o对于经足够的液体复苏仍需升压药维持血压的感染性休克对于经足够的液体复苏仍需升压药维持血压的感染性休克的患者，推荐静脉使用糖皮质激素（级别：的患者，推荐静脉

9、使用糖皮质激素（级别：C级）。级）。第8页，共24页。二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁o 2012指南o1、对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或血管加压、对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或血管加压素能够恢复血流动力学稳定性，建议不要使用类固醇；当素能够恢复血流动力学稳定性，建议不要使用类固醇；当不能恢复血液动力学稳定性时，建议氢化可的松不能恢复血液动力学稳定性时，建议氢化可的松200mg/d连续静脉注射连续静脉注射(弱推荐；弱推荐；2C级级)。o2、当患者不再需要血管升压药时，建议停用糖皮质、当患者不再需要血管升压药时，建议停用糖皮质激素治疗（激素治疗

10、（2D）。）。o3、针对治疗脓毒症的目的，推荐严重脓毒症或脓毒性休、针对治疗脓毒症的目的，推荐严重脓毒症或脓毒性休克患者每日糖皮质激素量不大于氢化可的松克患者每日糖皮质激素量不大于氢化可的松300mg当量当量（1A）。）。o 2008指南o脓毒性休克患者经脓毒性休克患者经积极液体复苏后需要使用积极液体复苏后需要使用血管活性药来稳定血流力学者使用激素血管活性药来稳定血流力学者使用激素（2 C）o 2004指南o对于经足够的液体复苏仍需升压药维持血压对于经足够的液体复苏仍需升压药维持血压的感染性休克的患者，推荐静脉使用糖皮质的感染性休克的患者，推荐静脉使用糖皮质激素（级别：激素（级别：C级）。级）

11、。第9页，共24页。二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁 -争议争议 Hydrocortisone Therapy for Patients with Septic Shock 欧洲危重症医学会负责的大规模多中心研究（）欧洲危重症医学会负责的大规模多中心研究（）Conclusions:Hydrocortisone did not improve survival or reversal of shock in patients with septic shock,either overall or in patients who did not have a r

12、esponse to corticotropin,although hydrocortisone hastened reversal of shock in patients in whom shock was reversed.结论：结论：1、休克逆转时间显著减少休克逆转时间显著减少 2、GCs不能降低死亡率不能降低死亡率,无论无论 刺激试验反应如何刺激试验反应如何 3、增加二重感染、新发感染的发生率、增加二重感染、新发感染的发生率 有学者对有学者对 研究提出质疑，认为该研究得出阴性结论可能与其入选病例病研究提出质疑，认为该研究得出阴性结论可能与其入选病例病情较轻有关情较轻有关Charles

13、 L.Sprung,M.D,et al,The new england journal of medicine january 10,2008 vol.358 no.2第10页，共24页。二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness:an updated meta-analysis 结论结论:激素在脓毒症中的疗效取决于激素用量以及患者的病情程度激素在脓毒症中的疗效取决于激素用量以及患者的病情程度1.大剂量激素增加病死率大

14、剂量激素增加病死率 2.小剂量激素能提高休克逆转率小剂量激素能提高休克逆转率 3.高危的死亡患者（高危的死亡患者（需要大剂量血管活性药物维持的感染性休克需要大剂量血管活性药物维持的感染性休克 患者患者）可从小剂量、长程激素治疗中获益，反之则有害）可从小剂量、长程激素治疗中获益，反之则有害 P.C.Minneci,K.J.Deans,P.Q.Eichacker,et al.Clin Microbiol Infect.2009;15:308318第11页，共24页。小剂量皮质激素治疗严重感染与感染性休克的奠基者小剂量皮质激素治疗严重感染与感染性休克的奠基者AnnaneJAMA撰写的系统综述：激素在

15、成人脓毒症及脓毒性休克中的应用结论：结论：不同剂量的激素疗法在感染或相关性疾病中已经应用不同剂量的激素疗法在感染或相关性疾病中已经应用50余年，但能否改善病死率余年，但能否改善病死率仍不清楚。仍不清楚。1998年开始长程、小剂量激素开始广泛应用，对这些研究的亚组分析提年开始长程、小剂量激素开始广泛应用，对这些研究的亚组分析提示其对短期病死率有良好影响。示其对短期病死率有良好影响。第12页，共24页。二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁Interaction of vasopressin infusion,corticosteroid treatment,and

16、mortality of septic shockVASST（Vasopressin and Septic Shock Trial）Conclusions:There is a statistically significant interaction between vasopressin and corticosteroids.The combination of low-dose vasopressin and corticosteroids was associated with decreased mortality and organ dysfunction compared wi

17、th norepinephrine and corticosteroids.在使用激素的亚组患者中对比去甲肾上腺素在使用激素的亚组患者中对比去甲肾上腺素+激素治疗，小剂量加压素激素治疗，小剂量加压素+激素能够激素能够降低感染性休克的患者病死率降低感染性休克的患者病死率 A.Russell,MD;Keith R.Walley,MD;Crit Care Med 2009 Vol.37,No.3第13页，共24页。二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁Bundled care for septic shock:An analysis of clinical trials

18、多项临床研究（荟萃）分析得出：多项临床研究（荟萃）分析得出：oSepsis的集束策略高度一致地提高生存率的集束策略高度一致地提高生存率o抗生素用药时间与合理抗生素应用显著改善生存率抗生素用药时间与合理抗生素应用显著改善生存率但但Bundle对其他疗法的影响存在显著的异质性对其他疗法的影响存在显著的异质性 没有发现小剂没有发现小剂 量激素与病死量激素与病死率降低有关率降低有关，同时，同时 EGDT中的乳酸、中的乳酸、CVP以及以及 ScvO2达标也都没发现与病死达标也都没发现与病死率降低有关率降低有关Charles Natanson,Peter Q.Eichacker CritCareMed.2

19、010;38（2）:668678第14页，共24页。二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁二、糖皮质激素与感染性休克指南变迁o 2012指南o1、对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或血管加压、对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或血管加压素能够恢复血流动力学稳定性，建议不要使用类固醇；当素能够恢复血流动力学稳定性，建议不要使用类固醇；当不能恢复血液动力学稳定性时，建议氢化可的松不能恢复血液动力学稳定性时，建议氢化可的松200mg/d连续静脉注射连续静脉注射(弱推荐；弱推荐；2C级级)。o2、当患者不再需要血管升压药时，建议停用糖、当患者不再需要血管升压药时，建议停用糖皮质激素治疗（皮质激素治疗（

20、2D）。）。o3、针对治疗脓毒症的目的，推荐严重脓毒症或、针对治疗脓毒症的目的，推荐严重脓毒症或脓毒性休克患者每日糖皮质激素量不大于氢化可脓毒性休克患者每日糖皮质激素量不大于氢化可的松的松300mg当量（当量（1A）。）。o2008指南o脓毒性休克患者经脓毒性休克患者经积极液体复苏后需要使用积极液体复苏后需要使用血管活性药来稳定血流力学者使用激素血管活性药来稳定血流力学者使用激素（2 C）o 2004指南o对于经足够的液体复苏仍需升压药维持血压的感染性休克对于经足够的液体复苏仍需升压药维持血压的感染性休克的患者，推荐静脉使用糖皮质激素（级别：的患者，推荐静脉使用糖皮质激素（级别：C级）。级）。

21、第15页，共24页。16解读：激素的地位再次下降激素的地位再次下降 20122012年的措辞和年的措辞和20082008年有不同年有不同 20082008年是年是积极液体复苏后需要使用血管活性药来稳定血流力学积极液体复苏后需要使用血管活性药来稳定血流力学者者使用激素使用激素 20122012年是年是只有当脓毒症休克患者经充分液体复苏和升压药治疗只有当脓毒症休克患者经充分液体复苏和升压药治疗不能恢复血流动力学稳定时不能恢复血流动力学稳定时，予静脉持续氢化可的松，予静脉持续氢化可的松200mg/200mg/天天；并且是不超过并且是不超过300mg/300mg/日日第16页，共24页。Figure

22、1.Trend of 28-day mortality rate according to the time to initiation of low-dose corticosteroid therapy in quintiles(1st quintile,0 to 3.0 hours;2nd quintile,3.1 to 6.3 hours;3rd quintile,6.4 to 11.3 hours;4th quintile 11.4 to 24.5 hours;5th quintile,24.6 h)(P=0.0107,test for trend).Early initiation

23、 of low-dose corticosteroid therapy in the management of septic shock:a retrospective observational study Hye Yun Park,Gee Young Suh,Jae-Uk Song et al Critical Care 2012,16:R3第17页，共24页。Early initiation of low-dose corticosteroid therapy in the management of septic shock:a retrospective observational

24、 studyConclusions:The results of this study demonstrated a significant association between early initiation of low-dose corticosteroid therapy and decreased mortality rate in patients with septic shock.However,this observation needs further evaluation with a prospective,randomized,cotrolled study.Hy

25、e Yun Park,Gee Young Suh,Jae-Uk Song et al Critical Care 2012,16:R3第18页，共24页。Low-Dose Hydrocortisone Therapy Attenuates SepticShock in Adult Patients but Does Not Reduce 28-DayMortality:A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials BACKGROUND:The role of low-dose hydrocortisone in attenuating sept

26、ic shock and reducing short-term mortality in adult patients with septic shock is unclear.We conducted a meta-analysis of previous studies to determine whether hydrocortisone could ameliorate the effects of septic shock at 7 and 28 days and reduce 28-day morality.RESULTS:Eight publications were incl

27、uded in the meta-analysis.Low-dose hydrocortisone therapy did not reduce 28-day mortality(N=1063;odds ratio(OR)=0.891,95%confidence inter-val(CI),0.691.15).Low-dose hydrocortisone therapy ameliorated shock at 7 days(6 RCTs,N=964,OR=2.078,95%CI,1.582.73,P 0.0001,and I2=26.9%)and 28 days(6 RCTs,N=947,

28、OR=1.495,95%CI,1.121.99,P=0.006,and I2=0.0%).CONCLUSIONS:Although low-dose hydrocortisone therapy ameliorates septic shock at 7 and 28 days,it does not reduce 28-day mortality.Changsong Wang,MD,Jiaxiao Sun,MSc,Juanjuan Zheng et al Society of Critical Care Anesthesiologists February 2014 Volume 118 N

29、umber 2第19页，共24页。中国严重脓毒症中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（脓毒性休克治疗指南（2014）o：不推荐常规使用糖皮质激素治疗脓毒性休克（不推荐常规使用糖皮质激素治疗脓毒性休克（1B）糖皮质激素应用于治疗肾上腺皮质功能不全，但低剂量糖皮质激糖皮质激素应用于治疗肾上腺皮质功能不全，但低剂量糖皮质激素是否预防重症患者严重感染和脓毒性休克的发生目前尚无定论。素是否预防重症患者严重感染和脓毒性休克的发生目前尚无定论。15 项项RCT 进行进行Meta 分析发现，糖皮质激素组（分析发现，糖皮质激素组（1 058 例，死亡例，死亡353例）和安慰剂组例）和安慰剂组（1 032 例，死亡

30、例，死亡359 例）病死率无显著差异，糖皮质激素不能降低病死率（例）病死率无显著差异，糖皮质激素不能降低病死率（RR0.96，95%CI0.861.07，P0.44）379-393。德国的双盲随机对照交叉试验选择了有血管活性药物依赖的脓毒性休克患者，结果显示，德国的双盲随机对照交叉试验选择了有血管活性药物依赖的脓毒性休克患者，结果显示，氢化可的松可使血流动力学恢复稳定，并减少肾上腺素用量氢化可的松可使血流动力学恢复稳定，并减少肾上腺素用量397。中华危重病急救医学中华危重病急救医学 Chin Crit Care Med，June 2015，Vol.27，No.6第20页，共24页。讨讨 论论o

31、 激素的地位再次下降激素的地位再次下降 其价值也仍在继续评估之中（其价值也仍在继续评估之中（病例纳入标准及相关概念诊断标准不统一，一些阴性结果未报道导致荟萃分析的结论产生偏倚等，还需开展更严格的符合循证医学证据要求的研究）o 血压影响血压影响 小剂量激素能提高休克逆转率，考虑与糖皮质激素增加血小剂量激素能提高休克逆转率，考虑与糖皮质激素增加血管平滑肌对内、外源性血管活性药物的敏感性，可能是其能够逆转休克的潜管平滑肌对内、外源性血管活性药物的敏感性，可能是其能够逆转休克的潜在机制在机制o 病死率影响病死率影响 病死率的疗效存在异质性，这种差异很可能是由于病死率的疗效存在异质性，这种差异很可能是由

32、于病情严重度的不同造成的；改善危重病相关性肾上腺功能不全、减轻炎病情严重度的不同造成的；改善危重病相关性肾上腺功能不全、减轻炎性反应和凝血障碍则可能是激素改善患者预后的机制所在性反应和凝血障碍则可能是激素改善患者预后的机制所在第21页，共24页。小小 结结o 只有需要大剂量血管活性药物维持的感染性休克患者可只有需要大剂量血管活性药物维持的感染性休克患者可从小剂量激素治疗中获益从小剂量激素治疗中获益o 病死率病死率 多因素考虑，原发病处理、集束多因素考虑，原发病处理、集束o 遵从遵从2012指南建议指南建议 循证研究结果，科学循证研究结果，科学 严谨严谨 -对于顽固性休克，我是否仍对于顽固性休克，我是否仍使用糖皮质激素治疗？使用糖皮质激素治疗？第22页，共24页。XIONGBIN.DEPT OF ICU,GX PEOPLES HOSPITAL第23页，共24页。我是否仍使用糖皮质激素我是否仍使用糖皮质激素 治疗感染性休克治疗感染性休克?广西壮族自治区人民医院广西壮族自治区人民医院 重症医学科重症医学科 熊熊 滨滨第24页，共24页。