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1、第10章 中药注射剂中药注射剂Injections of Chinese herbal medicinesn概述概述n热原热原n注射剂的溶剂注射剂的溶剂n注射剂的附加剂注射剂的附加剂n注射剂的制备注射剂的制备n质量控制质量控制n其他其他n输液剂与血浆代用液n粉针剂n眼用溶液10.1 注射剂含义注射剂含义n注射剂/针剂 Injectionn药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩溶液注射剂特点注射剂特点n吸收快、药效迅速n适于不能口服的患者n适于不宜口服的药物n可产生定位作用n局部注射 局部作用n缺点：使用不便，疼痛，工艺复杂，要求高，一定的危

2、险性n1930s 柴胡注射液n1954 武汉制药厂批量生产n1950-1960 板蓝根等n1977 Ch.P.23个品种n2000 Ch.P.第一个冻干粉针n2005注射用双黄连注射用双黄连 Ch.P.2000(1)P503 Ch.P.2005n制备工艺n新技术的应用n膜分离技术n大孔树脂技术n质量控制 n指纹图谱的实施nSFDA 关于印发中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)的通知 2000.8.15 n中药注射剂到2004年底必须实行指纹图谱标准管理 n按分散体系n溶液型n水溶液：常用n油溶液：一般仅供肌内注射n混悬液型n乳浊液型n固体粉末型（粉针）n静脉注射：注射量大n非静脉注射n皮内

3、：表皮与真皮之间 0.2mL以下n皮下：真皮与肌肉之间 1-2mLn肌内：肌肉组织 5mL以下n脊椎腔：n10mL以下n不得有任何微粒/水溶液n不得添加抑菌剂npH5.0-8.0n无菌无菌n无热原无热原n澄明度澄明度npH值值：与体液接近n渗透压渗透压：等渗/张n安全性安全性n稳定性稳定性n其他其他：鞣质/蛋白质等10.2热原热原Pyrogen含义与组成含义与组成n广义n能引起恒温动物体温异常升高的物质n狭义n微生物代谢产生、能引起恒温体温动物异常升高的致热物质，内毒素n组成n磷脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物n因菌种不同而变化nG-杆菌最强 nG+球菌最弱n水溶性n不挥发n耐热：180/

4、3-4h；250/30-45minn滤过性：1-5nmn可吸附性：n可被强酸、强碱、氧化剂破坏污染途径污染途径n原辅料n溶剂n原辅料n生产器具设备n制备过程与环境n使用过程n注射器具等污染n除去液体中热原n吸附：活性碳n离子交换：阴离子交换树脂n凝胶滤过（分子筛滤过）：小分子被阻滞n超滤：n反渗透法活性碳活性碳n除热原n0.1-0.5%（+硅藻土增效）n煮沸，搅拌15minn脱色n助滤n注意对药液中成分的吸附n高温法n180/2hn250/30minn酸碱破坏n强酸、强碱n洗液n重铬酸钾+浓硫酸n化学方法：无n无恒定的MW，无法得到标准对照品n生物测定法：常用n家兔致热实验法：药典法定方法n一

5、定剂量的药品，ivn规定时间内家兔体温变化n灵敏度：0.001ug内毒素 Limulus Limulus amebocyteamebocyte lysate(LALlysate(LAL)test)testn原理n鲎试剂+细菌内毒素 凝聚反应n鲎试剂：东方鲎的血液变形细胞溶解物的冻干品n其中有能被内毒素激活的凝固酶原/蛋白原n方法敏感n灵敏度：0.0001ug内毒素n对G-以外的内毒素不敏感10.3注射剂的溶剂注射剂的溶剂n水n质量要求n制备n贮存n注射用油n其他溶剂n蒸馏水npH值n氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、氨盐等n二氧化碳、n易氧化物、n不挥发物n重金属等n热原n滤过吸附n砂滤、活性炭等

6、n凝聚澄清n明矾n硫酸铝n碱式氯化铝n石灰高锰酸钾n石灰pH8+1%高锰酸钾(1-5ml/10L)+1-2%硫酸锰n除去Ca2+Mg2+HCO3-n降低水硬度u酸性时 2KMnO4+6H+2Mn2+2K+5O+3H2O 对树脂交换不利，故加石灰使成碱性反应u中/弱碱性时 2KMnO4+3H2O 2MnO(OH)2+2KOH+3O u还原除去过量的还原除去过量的 KMnO4 避免树脂的氧化裂解避免树脂的氧化裂解 2KMnO4+3MnSO4+7H2O 5MnO(OH)2+K2SO4 +KOH+2H2SO4 n离子交换离子交换n阳离子交换树脂 RSO3-H+/RSO3-Na+n阴离子交换树脂 R-N

7、+(CH3)3OH-/R-N+(CH3)3Cl-n混合床：阳离子树脂排在首位n水的化学纯度高、设备简单、节约燃料、成本低n电渗析电渗析n依靠外场使水中离子发生迁移，并通过具有选择透过性阴、阳离子交换膜使水净化n不适于不带电荷的杂质n经济n常与离子交换法联用n蒸馏法nCh.P.n塔式蒸馏水器n常用n亭式蒸馏水器n效率低n多效蒸馏水器n高效节能列管式多效蒸馏水机列管式多效蒸馏水机塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器n反渗透法/逆渗透(Reverse Osmosist,RO)n反渗透/逆渗透，是用足够的压力使溶液中的溶剂(通常指水)通过反渗透膜(或称半透膜)分离出来，因为它和自然渗透的方向相反n1960年代发展

8、起来的一项高新膜分离技术，它能有效去除水中的杂质n广泛应用于海水或苦咸水淡化，医药用纯水，食品饮用纯水及生物工程n耗能低、无污染、工艺简单、出水水质高、操控简便渗透与反渗透13311水分子扩散经过半透膜进入水分子扩散经过半透膜进入浓溶液侧以平衡溶液的离子浓溶液侧以平衡溶液的离子强度强度施加超过渗透压的反向压力施加超过渗透压的反向压力n综合法n电渗析n离子交换n多效蒸馏水器注射用水的保存注射用水的保存n80以上保温以上保温n65以上保温循环以上保温循环n4以下贮存以下贮存n可灭菌注射剂使用的注射用水在可灭菌注射剂使用的注射用水在80以以上保温下的贮存时间不宜超过上保温下的贮存时间不宜超过12小时

9、小时录像药用纯水制备/离子交换柱注射用水制备n水不溶性药物n要求缓慢释放而呈长效作用者n麻油、茶油、花生油、玉米油等n质量要求n对人体无害、能被肌体吸收代谢n无异味、无酸败n色泽：不得深于黄色6号标准比色液n10 时应保持澄明n皂化值：185-200n碘值：79-128n酸值：不大于0.56皂化值皂化值Saponification Value 碘值碘值Iodinc Value 酸值酸值Acid Value 皂化1g油中含有的游离酸/酯所需KOH的量mg100g充分碘化时所需的碘量g中和1g油中所含游离脂肪酸所需KOH的量mg游离的和结合成酯的脂肪酸总量油中脂肪酸不饱和键的多少油中游离脂肪酸的多

10、少反映油中脂肪酸的性质和数量种类/纯度高/不饱和键多/易氧化高/酸败程度高n乙醇n甘油n丙二醇n聚乙二醇10.4注射剂的附加剂注射剂的附加剂n聚山梨酯-80（TWEEN-80)n0.5-1%n有降压作用和轻微溶血作用n配伍禁忌：有机醇类抑菌剂/酚性成分等n胆汁n0.5-1%npH6.5以上稳定n甘油n15-20%作溶剂帮助混悬与乳化：帮助混悬与乳化：混悬剂混悬剂/乳化剂乳化剂nTween-80 脱水山梨醇脂肪酸酯类nSpan-80 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类nPluronic F68 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物nLecithin 卵磷脂nSoybean lecithin 豆磷脂n抗氧剂n惰性气体

11、nN2nCO2n金属络合剂nEDTA/EDTA-Na2 0.03-0.05%抗氧剂抗氧剂n还原剂n氧化电势比主药低，先与氧作用，而保持药物稳定。n水溶性抗氧剂q亚硫酸氢钠NaHSO3、焦亚硫酸钠Na2S2O5、亚硫酸钠Na2SO3、干燥亚硫酸钠、硫代硫酸钠Na2S2O3、抗坏血酸、甲硫氨酸（蛋氨酸）、硫脲、乙二胺四醋酸二钠（EDTA-Na2）、磷酸、枸橼酸等。q油溶性抗氧剂q叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁基苯酚（BHT）、去甲双氢愈创木酸（CDGA）、生育酚(Vitamin E)等。抑菌剂抑菌剂n防止制备过程和使用过程中微生物污染n多剂量注射剂、无菌操作法制备者n静脉注射剂/脊椎腔注射剂不

12、得加入常用抑菌剂常用抑菌剂物质溶解性常用量适用范围苯酚Phenol 水1:12，可溶于脂肪油和挥发油中0.5%偏酸性药液甲酚Cresol 难溶于水而易溶于乙醇与脂肪油 0.25-0.3%对铁及一般生物碱都有配伍禁忌，最佳适于偏酸性溶液 氯甲酚Chlorocresol 极微溶于水0.05-0.2%少数生物碱及MC配伍禁忌三氯叔丁醇Chlorobutanol 微溶于水0.25-0.5%微酸性药液苯甲醇Benzyl Alcohol 溶于水1-3%偏碱性药液苯乙醇Phenethanolum 溶于水0.25-0.5%偏酸性药液调节pHn一般要求npH4.0-9.0n酸n碱n缓冲液减轻疼痛减轻疼痛n苯甲醇

13、n1-2%，兼抑菌，吸收差，产生硬块，影响吸收n盐酸普鲁卡因n0.2-1%，作用时间短，有过敏反应n三氯叔丁醇n0.3-1%，兼抑菌n盐酸利多卡因n0.2-0.5%，止痛作用较强、持久，过敏反应率低正常人血浆渗透压正常人血浆渗透压7.4 atm?kPa等渗溶液等渗溶液与血浆渗透压相等的溶液与血浆渗透压相等的溶液0.9%NaCl溶液5%葡萄糖溶液n血浆冰点-0.52 nW=(0.52-a)/b nW 配成等渗所需加入调节剂的量na 调整前溶液的冰点下降度nb 等渗调节剂1%(g/ml)溶液的冰点下降度n实例Page247-248 n氯化钠等渗当量En1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数nX=

14、0.009V-G1E1-G2E2-nX Vml药液中应加氯化钠的克数nG 药液中溶质的克数nE G的氯化钠等渗当量等渗与等张等渗与等张n与血浆渗透压相等n物理化学概念n与红细胞膜张力相等n生物学概念10.5 注射剂制备注射剂制备印字包装配液灭菌灌封滤过附加剂药物溶剂质检圆口圆口切割切割干燥干燥安瓿安瓿n水提醇沉（水醇法）n醇沉水提（醇水法）n蒸馏n双提法n蒸馏法+水醇法n超滤n用于分子分离的膜滤过方法n利用有效成分和杂质在水和醇中溶解度的差异进行分离n不同浓度的乙醇沉淀的物质乙醇浓度（%）可沉淀的物质5060淀粉等75蛋白质等80蛋白质，多糖，无机盐等n乙醇提取可减少粘液质、淀粉、蛋白质等杂质

15、的浸出，同时在乙醇中溶解度大而在水中溶解度小的杂质则可沉淀除去。n乙醇浓度与相关成分提取的关系乙醇浓度（%）能提出的成分90挥发油，树脂，7080生物碱盐及部分生物碱6070苷类45鞣质2035 水溶性成分n有效成分为挥发油或其它挥发性成分Supercritical Fluid Extraction，SFE n超临界流体超临界流体n扩散系数、粘度和密度介于气体和液体之间n扩散系数约为液体的100倍，而粘度约小100倍n较液体溶剂易于穿透到样品介质中n提取速度明显快于液体溶剂的提取速度n密度接近于液体，故有与液体相似的溶剂特点n溶质在超临界流体中的溶解度与流体的密度呈正向相关n通过改变压力和温度

16、来调整超临界流体的密度，便能溶解不同类型的化合物，达到选择性提取、分离各类化合物的目的SFEn常规有机溶剂提取替代技术n高效、节能、操作温度低无溶剂残留n在天然产物的提取方面得到极大的关注n已用于提取生物碱、黄酮、皂苷、萜类等活性天然产物 n蒸馏法+水醇法n挥发性成分+非挥发性成分n新型分离技术n利用经特殊制造的具有选择透过性的薄膜，在外力（如膜两侧的压力差、浓度差、电位差等）推动下对混合物进行分离、分级、提纯和浓缩等操作，以获取需要的产品n既可用于液体混合物的分离，也可用于气体混合物的分离n微滤（microfiltration）1925n电渗析（electro-dialysis）1950 n

17、反渗透（reverse osmosis）1965n透析（dialysis）1965 n超滤（ultrafiltration）1970 n控制释放（control release）1975 n气体分离（gas separation）1980 n渗透汽化（pervaporation）1990 n用于分子分离的膜滤过方法n中药有效成分一般为MW1000以下n鞣质/淀粉/树脂/蛋白质等无效成分多为大分子大孔吸附树脂分离技术n利用大孔吸附树脂的多孔结构和选择性吸附功能n从中药提取液中分离精制有效成分或有效部位 大孔吸附树脂大孔吸附树脂macroporous absorption resinn由聚合单体和

18、交联剂、致孔剂、分散剂等经聚合反应制备而成n干燥状态下其内部具有较高的孔隙率，且孔径较大，在101000nm之间n与凝胶树脂的孔结构不同，属于物理永久性孔，不象凝胶树脂的空隙（孔径一般都小于5nm，称为化学孔）只有在加水膨胀之后才出现n比表面积较大、交换速度较快、机械强度高、抗污染能力强、热稳定好，在水和非水溶液中都能使用 鞣质鞣质Tanninn多元酚的衍生物n存在于植物的茎、叶、根、皮及果实中n水溶性、醇溶性、还原性n酸、酶、强氧化剂和加热时可生成水不溶性物质n注射剂中的鞣质n澄明度n注射后肌肉组织硬块、刺激疼痛n明胶沉淀明胶沉淀n鞣质+明胶沉淀(pH4-5时反应最完全）n2-5%明胶溶液n

19、75%乙醇除掉过量明胶n醇溶液调节醇溶液调节pH（碱性醇沉法）碱性醇沉法）n鞣质+碱盐高浓度乙醇中沉淀n80%以上+pH8.0n聚酰胺吸附聚酰胺吸附n酰胺键对酚类化合物的吸附作用n其他方法其他方法n酸性水溶液沉淀、铅盐沉淀等注射容器的处理n安瓿(Ampule)切割圆口n洗涤n灌水煎煮稀酸n干燥灭菌n干燥120-140/2hn灭菌150-170/2h配液、滤过与灌封n配液n稀配法n直接配成所需浓度n适合于质量较好的原料n浓配法n可除去部分在高浓度溶液中不溶解的杂质n适合于溶解后澄明度较差的原料n滤过n初滤n精滤n灌封n湿热灭菌n1-5ml 100/30minn10-20ml 100/45minn

20、检漏n抽气使真空度达到85.12-90.44kPan有色溶液：0.05%曙红或酸性大红 录像n水针生产n输液生产10.6 注射剂的质量控制鱼腥草注射剂事件鱼腥草注射剂事件n2006.6.1nSFDA关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告（国食药监安2006218号）n鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠n暂停使用、同时暂停受理和审批相关各类注册申请n国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心n过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至死亡国食药监办200646

21、1号关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知 n给药途径为肌内注射给药途径为肌内注射的含鱼腥草或新鱼腥草素含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂，生产企业在完成以下工作后可以申请恢复本企业品种的使用n按国家局统一组织修订的说明书样稿，规范完善说明书中安全性及其他相关内容n按照药品生产质量管理规范组织生产，加强生产过程的质量控制n指定专门机构或人员负责药品不良反应报告和监测工作，建立健全药品不良反应报告、调查、分析、评价和处理的规章制度。n原料药材应当是鲜鱼腥草，应固定产地，并严格按照国家局批准的生产工艺组织生产。n研究改进新鱼腥草素钠含量测定方法，提高质量控制标准，并进行稳定性研究国食药监办200

22、6461号关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知 n给药途径为静脉滴注给药途径为静脉滴注的含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂，还须针对临床使用中存在的安全性问题开展深入的研究工作。国家局将根据再评价结论，依法做出处理决定n国家局委托国家食品药品监督管理局药品评价中心受理企业恢复使用的申请，组织对申请资料进行审查，对生产情况和条件进行现场核查。符合恢复使用相关要求的，国家局将及时予以公布n已上市品种由药品生产企业收回。通过国家局批准恢复使用的品种，在有效期内的，经检验合格，更换说明书和包装标签(不得更改生产批号)后，可以销售使用关于鱼腥草注射液说明书关于鱼腥草注射液说明书修订样稿征求意见通知修

23、订样稿征求意见通知n根据关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知（国食药监办2006461号）有关要求n国家药典委员会组织国家局药品评价中心、国家局药品审评中心等有关单位及部分中医药专家，就规范鱼腥草注射液说明书进行专题讨论，形成鱼腥草注射液说明书修订样稿n2001年以來n雙黃連注射液、葛根素注射液、參麥注射劑、魚腥草注射液、蓮必治注射液等多种中藥注射劑的不良反應n2005n全國的不良反應共有17万例，其中中藥占14n而在這14中由于中藥注射劑引起的占75左右 n2005.12.29nSFDA关于加强葛根素注射剂管理的通知关于加强葛根素注射剂管理的通知n加强管理，并暂停受理葛根素注射剂的

24、已有国家标准药品的注册申请n葛根素注射剂与急性血管内溶血的相关性 注射剂不良反应注射剂不良反应 质量控制质量控制：杂质/异物检查n色泽npH值n蛋白质n鞣质n重金属:10ppm以下n砷盐:5ppm以下n草酸盐n钾离子n炽灼残渣 n急性毒性n刺激性n溶血试验n过敏试验n总固体物总固体物n有效成分有效成分/部位部位n以有效成分/部位投料，可测量不低于总固体量70%（静脉注射剂则为80%）n指标成分指标成分n以药材/总提物投料，可测成分总量不低于总固体量20%（静脉注射剂则为25%）n含量表示方法含量表示方法n标示量的上下限有效成分/部位n以限量标示以净药材为组分n有毒成分限量n中药有效部位中药有效

25、部位n指当一味中药或或复方中药提取物中的一类化学成分的含量达到总提取物的50%以上(注射剂级别一般要求80%以上)，而且这一类已知化学成分被认为是已知有效成分，该类成分的混合体即被认为是有效部位 中药注射剂的指纹图谱中药注射剂的指纹图谱nSFDA 关于印发中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)的通知 2000.8.15 n中药注射剂到2004年底必须实行指纹图谱标准管理【红参指纹图谱】蜂王浆亲水性供试品溶液的典型指纹图谱蜂王浆亲水性供试品溶液的典型指纹图谱n 天士力复方丹参滴丸质量控制：质量控制：中药注射剂的指纹图谱中药注射剂的指纹图谱n中药化学成分指纹图谱n中药经适当处理后，采用一定的分析

26、手段，得到的能够包含该中药特征信息、表示该中药特性，并反映其内在质量的稳定的图谱n色谱/光谱图n不能全面反映中药成分体系、体现中药整体质量n难以准确地表达中药的整体功能n不能有效反映中药制备过程中成分的相互作用n整体性整体性n全面信息n特征性特征性n选择性/差异性n模糊性模糊性n相似性n稳定性稳定性n重现性 n含义n由静脉滴注输入体内的大剂量注射液n种类n电解质输液：n补充水分、电解质，纠正酸碱平衡n营养输液n补充热量、蛋白质和脂肪酸、水分等n胶体输液n血液循环系统保留时间长n增加血容量、维持血压 n浓配法n配成药物浓溶液 活性炭吸附处理 滤过 稀释n除去高浓度溶液中不溶解的杂质n适于溶解后澄

27、明度较差的原料n实例：5%葡萄糖Page281n稀配法n直接配成所需浓度 活性炭吸附滤过 灌装npH力求接近血液n等渗或偏高渗n不得有任何可见异物n无菌、无热原n不得添加任何抑菌剂n血浆代用液/血浆扩张剂n与血浆等渗而无毒的胶体溶液n维持血液/增加血容量n不能代替全血n质量要求n等渗n血液循环系统保留时间长，T1/2 5-7hn无蓄积n性质稳定，耐受高温灭菌n高分子聚合物n多糖类n右旋糖酐n蛋白质类n变性明胶n合成高分子聚合物nPVP n含义n注射用无菌粉末n水中不稳定、易分解、生物制品n制备 n无菌粉末直接分装n无菌溶液冷冻干燥n不稳定体系n符合一般注射剂要求n颗粒大小要求n应小于15umn

28、15-20um不超过10%n静脉注射n2um以下者占99%n分散相微粒n110umn静脉注射 不超过1um Eye Dropsn直接用于眼部n液体制剂n水溶液n胶体溶液n混悬液n局部作用n杀菌/消炎/收敛/缩瞳/麻醉 n流失n外周血管消除n药物性质n制剂黏度制剂黏度 npH值 npH5.0-9.0n渗透压n 0.6-1.5%NaCln无菌n澄明度n黏度 n附加剂npH调节剂n渗透压调节剂n抑菌剂n抗氧剂n增溶剂，助溶剂n制备n溶解法 n概述概述：掌握注射剂/输液剂含义、特点、质量要求n热原热原：掌握性质、污染途径、除去方法、检查方法n注射剂的溶剂注射剂的溶剂：熟悉种类/质量要求、注射用水的制备n注射剂的附加剂注射剂的附加剂：熟悉种类/性质/用法n注射剂的制备注射剂的制备：掌握制备工艺过程及技术关键n质量控制质量控制：n熟悉质量要求、质量问题/解决方法，n掌握指纹图谱的概念及其意义n输液剂与血浆代用液：了解n粉针剂：了解n眼用溶液：了解