药理学内酰胺类抗菌素课件.ppt

1、第1页，共65页。第2页，共65页。第3页，共65页。第一节 分类、作用机制以及耐药机制第4页，共65页。第5页，共65页。侧链CCCNNHHHOR1CO主要分三类 青霉素类，头孢菌素类，非典型的内酰胺类化学结构母核R2R3酰胺酶内酰胺酶第6页，共65页。作用机制1、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成转肽酶（PBPs）D丙氨酸MurNACMurNACMurNACMurNACMurAC:N乙酰壁氨酸L丙氨酸D谷氨酸L赖氨酸甘氨酸D丙氨酸糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物第7页，共65页。作用机制1、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成转肽酶（PBPs）内酰胺类抗生素竞争D丙氨酸MurNACM

2、urNACMurNACMurNAC糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物第8页，共65页。2、增加细菌胞壁自溶酶的活性内酰胺类抗生素自溶酶增强活性第9页，共65页。细菌内酰胺类抗生素胞壁代谢改变菌体形态异常自溶酶球形体丝状体中隔膨胀细菌裂解死亡对繁殖期细菌作用强，对静止期作用弱。第10页，共65页。细菌对内酰胺类抗生素的耐药机制1、生成内酰胺酶CCCNNHHHOR3R1R2CO内酰胺酶CCCNNHHHOR3R1R2CO第11页，共65页。目前已经发现有200多种的内酰胺酶，广谱和窄谱窄谱：特异性强 如金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌、部分大肠杆菌 只产生青霉素酶 广谱：可水解青霉素和头孢菌素 铜绿假

3、单胞杆菌、部分大肠杆菌超强水解酶：含金属的内酰胺酶 水解对普通内酰胺酶稳定的碳青霉烯类第12页，共65页。G菌：产生量大，分泌到细胞外，多数是青霉素酶 G菌：产生量少，存在于细菌膜内外层之间的胞浆 间隙中。G菌和G菌产生的内酰胺酶特点第13页，共65页。青霉素结合蛋白内酰胺酶粘肽层细胞壁质膜磷脂青霉素结合蛋白磷脂外膜质周间隙内酰胺酶粘肽层脂多糖G细菌G菌蛋白通道第14页，共65页。2、酶与药物牢固结合 内酰胺酶与耐酶的内酰胺类抗生素结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达PBPs。第15页，共65页。3、改变PBPs-药物对PBPs的亲和力下降亲和力低的PBPs亲和力高的PBPs内源性耐药亲

4、和力低的PBPs基因重组耐药菌敏感菌第16页，共65页。4、改变药物通透性，药物进入减少（1）、细菌外膜通道蛋白数量减少，孔道变小 G菌：药物容易渗入至质膜外层和PBP C菌：药物不易渗入，需通过通道蛋白进入 铜绿假单胞杆菌缺乏典型高渗透膜孔蛋白，对各种抗生素具有内源性耐药第17页，共65页。（2）、药物主动流出加强 通过药物泵作用，在药物发挥作用前将药物泵出，表现为低水平、非特异性的多重耐药。铜绿色假单胞杆菌大肠杆菌淋病奈瑟菌第18页，共65页。5、细菌缺乏自溶酶产生耐受性葡萄球菌肠球菌可产生抑制作用，无杀菌作用第19页，共65页。第20页，共65页。青霉素类抗生素的结构CHCCNNHHOR

5、1CCOSCHCOOHCH3CH36氨基青酶烷酸BAA：内酰胺环 B：噻唑烷环R的取代，产生天然青霉素、半合成青霉素第21页，共65页。青霉素类抗生素药理学性质提要 口服类可广泛分布到全身 关节液、胸膜液、心包液、胆汁中可达治疗浓度 前列腺液、脑组织、眼内液浓度很低 多数脂溶性差，不能显著进入活的吞噬细胞 在脑脊液中浓度不恒定 正常时不到血浓度1，炎症时可达到5 迅速被排泄 T1/2：3090min 主要以原形经肾排泄，尿中浓度很高第22页，共65页。青霉素类药物的不良反应1、过敏反应青霉素青霉噻唑蛋白青霉烯酸蛋白等过敏反应药疹、皮炎、支气管哮喘、溶血、血清病、间质性肾炎、过敏性休克等第23页

6、，共65页。防治措施第24页，共65页。2、赫氏反应青霉素杀灭的螺旋体释放入血液免疫反应全身不适、寒战、高热、咽痛等，24h后消失第25页，共65页。3、毒性反应青霉素脑病高血钾、高血钠局部刺激凝血障碍4、二重感染长期大量服用第26页，共65页。二、半合成青霉素耐酸不耐酶类：青霉素V耐酶类：如甲氧西林广谱类：如氨苄西林、阿莫西林抗铜绿假单胞杆菌类：羧苄西林、哌拉西林抗革兰氏阴性杆菌类：如美西林、替莫西林等青霉素类抗生素分类一、天然青霉素：青霉素G第27页，共65页。干粉稳定水溶液不稳定易被酸、碱、醇、氧化剂、金属、热破坏，室温24h后大部分被降解临用前配置，立即用完一、天然青霉素：青霉素G不能

7、口服易被酶水解，抗菌谱窄钠盐第28页，共65页。青霉素G的抗菌作用：多数G球菌（包括需氧、厌氧型）：链球菌、葡萄球菌等 G杆菌：炭疽杆菌、肉毒杆菌等 G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等 螺旋体：对大多数G-杆菌作用弱 对以下无效 肠杆菌科、假单胞杆菌、不动杆菌、脆弱 杆菌、支原体、衣原体、立克次体、病毒等第29页，共65页。青霉素G的临床应用 螺旋体引起的感染 梅毒螺旋体、钩端螺旋体等 革兰氏阳性杆菌菌引起的感染：破伤风、白喉、炭疽 链球菌感染：呼吸道炎症、中耳炎、心内膜炎 脑膜炎双球菌的感染：大剂量治疗1、敏感菌引起的感染第30页，共65页。2、预防用药 防止风湿热复发 口腔、咽部手术操作 有风

8、湿性心脏病或先天性心脏病患者，用于预防感染性心内膜炎第31页，共65页。二、口服不耐酶青霉素青霉素V特点：抗菌谱与青霉素G相同，强度不及青霉素G 吸收个体差异大，给药剂量有限，不宜用于 严重感染 主要用于G球菌引起的轻度感染，也用于 预防风湿热和感染性心内膜炎第32页，共65页。第33页，共65页。第34页，共65页。四、广谱青霉素 氨苄西林、阿莫西林 对G菌、G菌均有杀菌作用 对G菌作用与青霉素G相当 对G菌作用优于青霉素G 耐酸可口服 不耐酶，对产酶细菌无效第35页，共65页。五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素铜绿假单胞杆菌（绿脓杆菌）G需氧杆菌，条件致病菌 院内感染的常见病原菌 可感染人体任何部

9、位和组织，常见于烧伤或 创伤部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道。也 可引起心内膜炎、胃肠炎、脓胸甚至败血症 具有内源性耐药机制 缺乏典型高渗透膜孔蛋白 可通过药物泵将药物泵出第36页，共65页。五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素羧苄西林、哌拉西林 对细菌胞膜具有强大的穿透作用 对铜绿假单胞杆菌具强大抗菌作用 羧苄西林主要用于变形杆菌和绿脓杆菌感染 哌拉西林在半合成青霉素中，抗菌作用最强，抗菌谱最广 哌拉西林主要用于G菌引起的严重感染 与内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，对各产酶菌有效第37页，共65页。六、抗G杆菌青霉素美西林 只与G肠杆菌的PBP2结合，不与G 菌的 PBP结合，抑菌不杀菌。主要作用于部分肠道

10、G-杆菌。对铜绿假单胞 杆菌无效。用于大肠杆菌及其他敏感肠杆菌科细菌 所致尿路感染第38页，共65页。六、抗G杆菌青霉素替莫西林 机制同美西林。作用于大部分G杆菌，对铜绿假单胞 杆菌无效。用于大肠杆菌、流感杆菌和卡他莫拉菌 所致的尿路和软组织感染第39页，共65页。第三节 头孢菌素类抗生素R1 CONHON SCOOHR2临床使用的抗菌素为半合成头孢菌素类头孢烯核第40页，共65页。对内酰胺酶稳定性高 抗菌谱广，抗菌作用强 过敏反应少 毒性小（主要为肾脏毒性）头孢菌素和青霉素比较具有的特点第41页，共65页。头孢菌素分四代依据：抗菌谱 对内酰胺酶的稳定性 抗G杆菌的活性 肾脏毒性 临床应用第42页，共65页。第43页，共65页。第44页，共65页。第45页，共65页。第46页，共65页。第47页，共65页。第48页，共65页。第49页，共65页。第50页，共65页。第51页，共65页。第52页，共65页。第53页，共65页。代表药：头孢匹罗 头孢吡肟第54页，共65页。第55页，共65页。第56页，共65页。第57页，共65页。第58页，共65页。第59页，共65页。第60页，共65页。第61页，共65页。第62页，共65页。第63页，共65页。第64页，共65页。第65页，共65页。