药物合成反应第八章合成的设计原理精选课件.ppt

1、2022-8-16第八章 合成设计原理2022-8-16第一节第一节 合成设计概论合成设计概论合成设计三种出发点合成设计三种出发点n基于天然或生产的未充分利用原料基于天然或生产的未充分利用原料u廉价富足原料的应用廉价富足原料的应用u天然产物的开发利用天然产物的开发利用n基于新发现或有趣的反应基于新发现或有趣的反应u基于新发现的特殊反应基于新发现的特殊反应u基于天然产物生物合成原理仿生合成基于天然产物生物合成原理仿生合成n基于所需的特定目标分子基于所需的特定目标分子u模仿文献合成设计法模仿文献合成设计法(专著、综述、专著、综述、CA)u反合成分析设计法（重点讲述）反合成分析设计法（重点讲述）20

2、22-8-16合成设计关键技术合成设计关键技术n分子骨架巧妙构建分子骨架巧妙构建n官能团的合理配置官能团的合理配置n反应选择性的控制反应选择性的控制2022-8-16合成设计四大步骤合成设计四大步骤第一步第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性（结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察战地侦察）第二步第二步 反合成分析：设计各种路线反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料寻找可得原料,构建合成树（构建合成树（战略设计战略设计）第三步第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、反应选择性控制：选择性活化与保护、化学选择、立体选择、区域选择化学选

3、择、立体选择、区域选择 （战术方案战术方案）第四步第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应条件易控。反应条件易控。2022-8-16第二节第二节 目标分子考察目标分子考察n 结构对称性分析结构对称性分析n 重复结构的分析重复结构的分析n 特殊的结构类型特殊的结构类型n 优先转化的结构优先转化的结构n 分子化学反应性分子化学反应性n 类似物合成借鉴类似物合成借鉴n 仿生物合成借鉴仿生物合成借鉴2022-8-16结构对称性分析结构对称性分析对称切割可大大简化合成路线对称切割可大大简化合成路线对

4、称汇聚合成设计对称汇聚合成设计(自反性合成设计自反性合成设计)CHOCHOPPh3CHOCHOOHOHCHOCHOLi 具自反性具自反性(reflexivity)2022-8-16对称中心双向合成设计对称中心双向合成设计OOOO。OTBSOSBTOOOOMeOOMe。OTBSOSBTOOOMeOIIOOMe2022-8-16中中 心心 对对 称称OOOOOOMeOMeOOTBSOHCSBTOCHOII2022-8-16潜在对称性的发掘潜在对称性的发掘1)分拆寻找结构相同、具自反性的两部分分拆寻找结构相同、具自反性的两部分OOOOHCH3OHCH3OHOOHOHCH3OHOOHOOHCH3OH地

5、衣酸地衣酸2022-8-16练习题练习题试找出下面两个化合物的自反性合成子试找出下面两个化合物的自反性合成子NHHNHHNNO2022-8-16NHHNHHNNNNONHNHNHOCH2OCH2ONHO2022-8-162)分子转化形成对称性的结构分子转化形成对称性的结构番 荔 枝 内 酯番 荔 枝 内 酯(+)-parviflorinOOOHOOOHOHOHOO2022-8-16重复结构的分析重复结构的分析OHMeMeOMeOHHHMeHHHHMeMeOHOHOHHMeOHOHO开环的表红霉素结构开环的表红霉素结构2022-8-16特殊的结构类型特殊的结构类型n肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法

6、肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法n甙类和多糖类的苷键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法n除除5、6、7环以外的各种环的特殊合成法环以外的各种环的特殊合成法n甾环的特殊合成法甾环的特殊合成法n各种杂环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法2022-8-16优先转化的结构优先转化的结构n不稳定结构先切割、先转化官能团不稳定结构先切割、先转化官能团n影响反应活性或选择性的基团先转化影响反应活性或选择性的基团先转化nCX键的切割优先于键的切割优先于CC键键n优先切割分子中部，提高合成汇聚性优先切割分子中部，提高合成汇聚性n优先切割优先切割CC键的多分叉点键的多分叉点n优先切割多环分子公共原子间的键优先

7、切割多环分子公共原子间的键2022-8-16分子的化学反应性分子的化学反应性目标分子稳定性分析目标分子稳定性分析 分子中不稳定的部分放在合成路线的最后分子中不稳定的部分放在合成路线的最后OOHOHHOOC前列 腺素 PGI2烯醇醚结构烯醇醚结构2022-8-16分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成OOHOOHO青 蒿素过氧桥结构过氧桥结构2022-8-16降解产物可反性分析降解产物可反性分析 利用降解物的可返性进行反合成设计利用降解物的可返性进行反合成设计OOHOOHO青 蒿素HOOHOMeOOHCMeOOHHOMeOO过氧桥基团过氧桥基团降解为稳定的酮

8、降解为稳定的酮2022-8-16OHHOMeOOOOHOOHO青 蒿素CHOcitronellal香茅醛香茅醛2022-8-16类似物合成借鉴类似物合成借鉴n条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似n借鉴：合成反应、合成策略、合成路线借鉴：合成反应、合成策略、合成路线OOOHOHOOHOMeOOOHOHOOHOMeOHBr2SiO21.2.柔 红 酮OOOHOHOHCOOCH3OOOHOHOHOHCOOCH3Br2SiO21.2.阿克 拉酮2022-8-16仿生物合成借鉴仿生物合成借鉴借鉴仿生合成反应进行合成设计借鉴仿生合成反应进行合成设计 Johnso

9、n借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功设计出一次形成设计出一次形成3-4个环的甾体合成法个环的甾体合成法角 鲨烯羊 毛 甾 醇酶催化2022-8-16以目标分子生物合成前体物为原料设计仿生合成路线以目标分子生物合成前体物为原料设计仿生合成路线青蒿素的仿生合成设计青蒿素的仿生合成设计HOOCOH3COOCOHCOH3COOCOMeOOHOOHO青 蒿 素青 蒿 酸2022-8-16练习题练习题OOHOOHONHHNHH你是否知道合成下列两个化合物的方向你是否知道合成下列两个化合物的方向?AB2022-8-16第三节第三节 反合成分析反合成分析n反合成分析常用术语反

10、合成分析常用术语n反合成分析主要手段反合成分析主要手段n一基团切断合成设计一基团切断合成设计n二基团切断合成设计二基团切断合成设计n非逻辑切断合成设计非逻辑切断合成设计n杂原子化合物合成设计杂原子化合物合成设计n环状化合物合成设计环状化合物合成设计2022-8-16一、一、反合成分析常用术语反合成分析常用术语反合成分析反合成分析(Retrosynthetic Analysis )目标分子目标分子 合成子合成子(片段片段)合成子合成子(片段片段)OHCH3EtOHCH3Et+-CH3O+Et-MgBrOHCH3Et产物产物 等价物等价物(试剂试剂)等价物等价物(中间体中间体)2022-8-16目

11、标分子目标分子(Target Molecule):合成目标物合成目标物 合成子合成子(Synthons):反合成反合成分析时，目分析时，目标分子标分子切割成的片段切割成的片段(Piece)叫合成子叫合成子OHCH3EtOHCH3Et+-CH3O+Et-MgBrOHCH3Et产产 物物 等价试剂等价试剂 等价中间体等价中间体目标分子目标分子 合成子合成子 合成子合成子 等价物等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物：与合成子相对应的化合物2022-8-16合成子的分类合成子的分类离子合成子：离子合成子：a-合成子合成子正正离子离子 d-合成子合成子负负离子离子 自由基合成子自由基合

12、成子:r-合成子合成子 自由基自由基 R周环反应合成子周环反应合成子:e-合成子合成子 分子分子2022-8-16a-合成子合成子正正离子离子 ，亲电性，亲电性合成子合成子 等价物等价物 官能团官能团Ra a0a1 a2a32022-8-16d-合成子合成子负离子负离子 ，亲核性，亲核性 合成子合成子 等价物等价物 官能团官能团 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3MeSH-MeSKCNH2C-CHO-CH3-CHO-SHCN-CN_-CHONH2LiNH2-NH2MeMeLi-R-CH=CH-R-CH=CH X/M-2022-8-16合成子名称合成子名称 合成子合成子 等价物等价物r-合合

13、 成成 子子(自由基自由基)e-合合 成成 子子 (分子分子)OOH.COOEtCOOEt+COOMeCOOMe(e)(e)(e)(e)(r)(r)+COOMeCOOMe2022-8-16 反合成子反合成子(retrons):反合成分析时反合成分析时，目标分子中，目标分子中易转化的结构单元易转化的结构单元经典反应为依据的反合成子经典反应为依据的反合成子Diels-Alder反应反合成子反应反合成子RCH2+CH2CH2ROR2R3R1Claisen重排反应反合成子重排反应反合成子OCH2CH2R1R2R3CH2R1OC2H5OHCH2R2R32022-8-16Robinson增环反应反合成子增

14、环反应反合成子OCH3NCH3ORCH3CH3Mannich反应反合成子反应反合成子 CH3OCH3HCHORNHCH3CH3参见教材参见教材:1852022-8-16Claisen反应的反合成子反应的反合成子R2OROR1CH3OR2OROCH3R1ORO+OCOOEtDieckmann反应的反合成子反应的反合成子EtOOEtOO2022-8-16Cope 重排反应的反合成子重排反应的反合成子R1COOHR1COOHCope RearrangmentR1R2R4R3Wittig反应的反合成子反应的反合成子OR1R2(C6H5)3PR4R32022-8-16实例练习实例练习CHOOClaise

15、nRearrangementCH2OH+C2H5OCH=CH22022-8-16二、反合成分析主要手段二、反合成分析主要手段切割（切割（Disconnection，简称，简称 dis）连接（连接（Connection，简称，简称 con）重排（重排（Rearrangement，简称，简称 rearr）官能团转换（官能团转换（FGI、FGA、FGR）2022-8-16 1.切割（切割（Disconnection，简称，简称 dis）找出反合成子找出反合成子,按相应规律进行切割（主要依据单元反应）按相应规律进行切割（主要依据单元反应）OHOONOOOHOOHCNHOMannich反应反合成子反应反

16、合成子2022-8-16以特定的骨架片断为合成子指导切割以特定的骨架片断为合成子指导切割1）天然产品结构相似的骨架片断）天然产品结构相似的骨架片断ONMeOHOHOHOH吗啡吗啡 2,6-二羟基萘二羟基萘2）易得试剂结构相似的骨架片断）易得试剂结构相似的骨架片断2022-8-16以以“策略性策略性”键为目标进行切割键为目标进行切割1）CX 邻近的邻近的 CC 键键OHCH3OHCH3-+CH3CHOCH3CH2MgBrdis2）CZ键：酰胺键、酯键、醚键等键：酰胺键、酯键、醚键等 3）C=C双键双键4）稠环的）稠环的“共同原子共同原子”连接键连接键2022-8-162.连接（连接（Connec

17、tion，简称，简称 con）条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件）条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件）连接后能生成一种理想的反合成子（优先选择）连接后能生成一种理想的反合成子（优先选择）CHOCHOcon.2022-8-16HHOHHOHOHconOHHOH2022-8-163.重排（重排（Rearrangement，简称，简称 rearr）找出分子中重排反应可生成的结构找出分子中重排反应可生成的结构NHOrearrNOHBeckmann重排重排2022-8-16OHHOHCope RearrCH2COO2022-8-16OHHHOHHHOHHO2022-8-164.官

18、能团转换（官能团转换（FGI、FGA、FGR）官能团转换三种方式官能团转换三种方式官能团互换（官能团互换（FGI）Functional Group Interconversion官能团添加（官能团添加（FGA）Functional Group Addition官能团除去（官能团除去（FGR）Functional Group Removal2022-8-16（1）官能团互换（）官能团互换（FGI）Functional Group InterconversionOOHSSHFGIFGIFGI2022-8-16OHORCH2OHRCOOEtRCH2NHRRCHO+NH2RNaBH4RCHNHRRNa

19、BH4RRO+NH2RRCH2NH2RCONH2R-CNR-NO2或或RRO2022-8-16（2）官能团添加（）官能团添加（FGA）Functional Group AdditionO(+羧 基）（+双 键）OCOOHO2022-8-16CNCOORCORNO2CNOHCOOROHCOROHNO2OHOHOHOHOH2022-8-16（3）官能团去除（）官能团去除（FGR）OOH去 羟 基O2022-8-16官能团转换主要目的官能团转换主要目的1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 替替代目标分子（代目标分子（Alternative target mo

20、lecule）OOOOHOCHOcon.disFGIFGI甾体甾体D环的反合成分析环的反合成分析2022-8-16 2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式,或添加可去除的必需官能团或添加可去除的必需官能团FGICO2Et狄-奥CO2Et+FGA2022-8-16 3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导 基，提高反应的选择性基，提高反应的选择性OCHO1,5-二羰 基OCHOOCO2Et+2022-8-16官能团转换官能团转换 官能团转换三种方式（官能团转换三种方式（FGI、FGA、FGR）官能团转换主要目的官能

21、团转换主要目的n将目标分子转换成更易制备的前体化合将目标分子转换成更易制备的前体化合物物 替代目标分子（替代目标分子（Alternative target molecule）；）；n将目标分子中不适用的官能团转换成所将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，或添加可去除的必需官能团；需形式，或添加可去除的必需官能团；n添加活化基、保护基、阻断基、或诱导添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，提高反应的选择性。基，提高反应的选择性。2022-8-16练习练习用反合成分析法设计下列合成反应路线用反合成分析法设计下列合成反应路线OOOHOOHCHO2022-8-16OOOHOOHCHOOOOHClai

22、sen重 排OOOHHOC2H5OOOH2022-8-16反合成分析基本原则反合成分析基本原则n对称切割可简化合成路线对称切割可简化合成路线n不稳定结构先切割、或先转化官能团不稳定结构先切割、或先转化官能团n影响反应活性或选择性的基团先转化影响反应活性或选择性的基团先转化nCX键相邻的键相邻的CC键优先切割键优先切割nC Z键优先切割键优先切割(酰胺、酯、醚酰胺、酯、醚)n切割点靠近中部可提高合成汇聚性切割点靠近中部可提高合成汇聚性nCC键优先切割多分叉点键优先切割多分叉点n多环分子公共原子间的键优先切割多环分子公共原子间的键优先切割nC=C优先切割优先切割n饱和碳链添加至活基，饱和碳链添加至

23、活基，多分支优先添加多分支优先添加2022-8-16三、三、一基团切断合成设计一基团切断合成设计n醇的合成设计醇的合成设计n醇衍生物的合成设计醇衍生物的合成设计n烯烃的合成设计烯烃的合成设计n芳香酮的合成设计芳香酮的合成设计n羧酸的合成设计羧酸的合成设计2022-8-161.醇的合成设计醇的合成设计R1R2COHXR1R2OH+X_R1R2OCN CC-R R-(MgBr)生成稳定的离子生成稳定的离子切断原则切断原则(1):最佳反应机理最佳反应机理2022-8-16MeMeOH+CN_MeMeCOHCNMeMeOH+MeMeO+HMeMeONaCNH+MeMeCNOH2022-8-16PhMe

24、OHC_CHPhMeOHEtPhMeOEt-或Et-LiEt MgBrPhMeOHEtPhMeOPhMeOC_CH-Na液氮CH_C_CHCHPhMeOHC_CHPhMeO2022-8-16OHabO+MeMgIaMgBr+Ob 切断原则切断原则(2):最大步骤简化最大步骤简化 切断原则切断原则(3):最适反应试剂最适反应试剂最佳反应路线最佳反应路线2022-8-16PhOHPhOEtOPhMgBr2bOPhPhMgBraOPhPhMgBrc最佳最佳试剂简化试剂简化 反应更易反应更易叔醇含有两个相同基团可同时切断叔醇含有两个相同基团可同时切断2022-8-16OOEtCOOEt六环中有一个双键

25、可采用六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断反应切断2022-8-16RHORHRROH-+H负离子等价试剂负离子等价试剂:NaBH4 还原醛酮不还原酯还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键两个试剂均不还原孤立双键2022-8-16练习一练习一COOEtaCH2OHCOOEtCHObCHO2022-8-162.醇衍生物的合成设计醇衍生物的合成设计R-XPX3HXRCHORCORRORHRCH=CHRRCOORRCOCl(RCO)2ORCOOHROH醇酯羧 酸烯醚卤 烃醛酮消除反 应或或氧 化醇的衍生物均可转化成醇再切断醇的衍

26、生物均可转化成醇再切断2022-8-16练习题：用反合成分析法设计下列化合物合成路线练习题：用反合成分析法设计下列化合物合成路线OHPhOAcPhPhBrOOHOO2022-8-16OHPhCHOBr MgPh+FGICH2OHMg Br+CH2O2022-8-16Br1.Mg,Et2O2.CH2OOHHCl,CrO3CHOPhMg BrOHPh2022-8-16OHPhPhOHMgBrBrPhOHOHPhOHMgBrBrPhOH2022-8-16OAcPhPhOHPhPhFGIPhMgBrHOOEtPhMgBrFGIPhBrFG IPhOHMgBrPhHCH OaCH2CH2OHMgBrPh

27、+bOab2022-8-16HC CH=_1.Na,2.丙酮液氮OHH2_Pd_CBaSO4OHBrHBr2022-8-16HHCH2O1碱2 碱 CH2OHOHOH2PdCBaSO4HOHOOH+OO2022-8-16OOHOOHCOOHCOCOOEtBrOCOOEt2022-8-163.烯烃的合成设计烯烃的合成设计醇脱水生成烯烃醇脱水生成烯烃R2R1R3R2R1R3OH醛或酮与烃代亚甲基三苯膦醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂试剂)反应反应OR1R2Ph3PR4R3+R1R2R4R3Ph3PO+FGI2022-8-16PhPhOHPhOHFGI易 生成副产物PhO+PhMg Br切

28、断原则（切断原则（4）：多分支点添加）：多分支点添加2022-8-164.芳香酮的合成设计芳香酮的合成设计设计原理设计原理:Friedel-Crafts反应反应R+RCOZRORHZ+Z=X-，RCOO-，RO-，HO-2022-8-16MeOOMeNO2abMeOOMeClNO2aMeOMeONO2Clb练习练习Friedel-Crafts反应为亲电取代反应，反应为亲电取代反应，具邻对位定位效应具邻对位定位效应2022-8-165.羧酸的合成设计羧酸的合成设计RCOClRCO O CORRCOORRCO NR2.RCO2HRMg Br+CO2SOCl2PCl5或R-CNR-ClNaCN+RC

29、OClRCO.O.CORRCO.ORRCONR2最活泼最稳定RCOClR OHRCO OR.,.R2NHRCO NR22022-8-16CO2HOHCOOEtCOOEtCOOEtCOOEt1.LiAIH42.PBr3BrCH2(COOEt)2EtO,EtOH_COOEtCOOEt1.脂 水 解2.加 热(co2)_COOH练习练习H2CCOOH-Br+COOEtCOOEt2022-8-16OOF G IOM eI+_OOC O2Et+B r_OC O2M e1.EtO N a2.B rOC O2M eO HH OH+OON aN H2M eIOOM eH C lH2OOM eH2_P d_CB

30、 aS O4T M练习练习新合成路线新合成路线?请写出合成反应请写出合成反应2022-8-16NONHOHOBrMgCO2+BrOHCHOMgBr+BrMg,Et2OEtCHO1.2.OHPBr3Mg,Et2OCO21.2.3.OHOSOCl2NH1.2.NO练习练习羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断请设计一条不用格氏试剂的合成路线请设计一条不用格氏试剂的合成路线2022-8-166.饱和烃的合成设计饱和烃的合成设计RRRRFGIRPPh3ROHC+RROHFGIFGARMgBrROHC+羟基添加于多分支点处羟基添加于多分支点处OHFGAMgBrO饱和烃转换为烯烃或添

31、加活化基饱和烃转换为烯烃或添加活化基OHOH再切割再切割2022-8-16小小 结结1.RRRCOH2.3.RCO2H4.ArCORRCH2COR醇烯烃羧 酸羰 基化合 物RCH2CO2HR MgBr+ORRPPh3+O维蒂 希反 应RMgBrCO2+R-Br+NaCN或RBrCH2(COOEt)2+_克ArH+ClCOR 费RBr+REtOOO用于碳骨架延伸构建2022-8-16醇衍生物均可转化成醇进行设计醇衍生物均可转化成醇进行设计R-XPX3HXRCH ORC O RR O RHRCH=CHRRC O O RRC O Cl(RC O)2ORC O O HR O H醇酯羧 酸烯醚卤 烃醛酮

32、消除反 应或或氧 化2022-8-16羧酸衍生物可转化为羧酸进行设计羧酸衍生物可转化为羧酸进行设计RCOClRCO O CORRCO ORRCO NR2.RCO2HRMg Br+CO2SOCl2PCl5或R-CNR-ClNaCN+RCOClRCO.O.CORRCO.ORRCONR2最 活 泼最 稳定RCOClR OHRCO OR.,.R2NHRCO NR2饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计2022-8-16分子切断标准(1)最佳反应机理最佳反应机理(2)最大步骤简化最大步骤简化(3)最适反应试剂最适反应试剂2022-8-16用反合成分析法设计下列化合物的合

33、成路线用反合成分析法设计下列化合物的合成路线OMeOMeMeOMeOHNOTM1CO2H2022-8-16OMeOMeMeOMeOHNOTM1MeOMeOOMeOMeNH2+HO2CFGlHRORO+CH2OROROClFGIROROCNFGI2022-8-16HHOHOMe2SO4CH2O,HClAcOH,80%CIMeOMeOMeOMeONaCNH O2,EtOHCNMeOMeOLiAIH4NH2MeOMeOMeOMeOCO2HCOClCOClMeOMeOCOClOMeOMeMeOMeOHNO2022-8-16CO2HMgBrCO2+FGIBr-CN+_OCl+OHFGIOFGIOFGA2

34、022-8-162022-8-16OHFGA+OBrMg佛克_H+MeCOClHMeCOClAlCl3OPrMgBr异_OHH+烯烃H2_Pd_C2022-8-16四、二基团切断合成设计四、二基团切断合成设计-羟基羰基化合物羟基羰基化合物,-不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物1,3-二羰基化合物二羰基化合物1,5-二羰基化合物二羰基化合物2022-8-161.-羟基羰基化合物羟基羰基化合物HOOHOHHOOH+_OHA碱CHOHOOHAldol缩合2022-8-16OOPhPhOHO+PhPhOObaOOPHOPh_OOPhPh+O碱OOPhPhOHba2022-8-162.,-不饱和羰基化合物

35、不饱和羰基化合物OHOOH+OO2022-8-16CHOO2NCHOO2N+CH3CHOCO2HPhOPhCHO+CO2HO2022-8-163.1,3-二羰基化合物二羰基化合物RROOROEtOCH3ROREtOO+RCH3O+abab切割点选择是关键切割点选择是关键2022-8-16n能生成能生成1，3-二羰基化合物的反应：二羰基化合物的反应：羧酸酯与含羧酸酯与含 活泼氢酮、腈、酯化合物反应活泼氢酮、腈、酯化合物反应uClaisen反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯的反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯的 位有位有活泼氢）活泼氢）u Dieckmann反应：分子内酯缩合反应（必需一个酯的反应

36、：分子内酯缩合反应（必需一个酯的 位有活泼氢）位有活泼氢）2022-8-16Claissen 缩合，缩合，b 路线的对称性强路线的对称性强baPhOPh+O EtCO2EtaOPh+PhCO2EtbOEtPhCO2EtPhOPhCO2EtEtOEtOH_PhCO2EtOPh2022-8-16PhCO2EtCO2EtbaPhBr+CO2EtCO2EtaPhCO2Et_+O EtCO2Etb还有其它设计路线吗？还有其它设计路线吗？2022-8-16OCH3OCH3BrOCH3CHOBrOCH3CHOOHOH2-,2022-8-16bMeCHOOMeOHOEtO+MeOHOEtO+aCO2EtCHO

37、aHOEtO是引进醛基的试剂是引进醛基的试剂MeOHCOMeCHOOMeHOO_MeHOO_2022-8-16OCH3CHOOH,H2OOCH3HOOHOCH3HOOH_OCH3_OCH3HCOOH脱2022-8-16CO2EtOHCHOHCHCOOEt2+2-CHHEtOOCCOOEtOHCHO1,3_氧OHC+CH2OOOCHOCH2OK3CO3CHOOHCH2(CO2Et)2NH3OO2022-8-16OOPhHONMe2FGlPhHOCOOEt+NMe2HO+CO2EtPh_1,3二 氧OHOBrCO2EtPhOH+ONMe2-HNMe2OOPhHONMe22022-8-164.1,5

38、-二羰基化合物二羰基化合物 1,5-二羰基化合物生成反应二羰基化合物生成反应 Michael反应反应:活泼亚甲基化合物和活泼亚甲基化合物和 ,-不饱和羰基化合不饱和羰基化合 物碱催化加成物碱催化加成u活泼亚甲基化合物活泼亚甲基化合物:丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类酯、乙酰丙酮、硝基烷类u,-不饱和羰基化合物：不饱和羰基化合物：,-烯醛、烯醛、,-烯烯(炔炔)酮、酮、,-烯烯(炔炔)酯、酯、,-烯腈、烯腈、,-烯酰胺、烯酰胺、,-不饱和硝基化合物、对醌类、杂环不饱和硝基化合物、对醌类、杂环,-不饱和烃类不饱和烃类2022-8-16RROOOR+OR

39、a_OR+ORb_a、b切断的选择原则：生成稳定的碳负离子切断的选择原则：生成稳定的碳负离子2022-8-16CO2EtOOOCO2Et_+OABPhPhCHOOOPhPhCHO_bDPhPhOOH_aCab2022-8-16C NP hEtO2C+ObC NEtO2C+C H OP hC NEtO2C+P hOaP h C H O+OabOOPhCO2EtPhCOOEtOPhPhO+OPhO+PhHPhOCO2EtPhEtO2CCNOPh2022-8-16OOOOO1,5二羰 基OO+O_OOMeCOOEtO+CO2EtOOMeCHO+OOOMe2022-8-16OMeCHOCO2EtOMe

40、OCO2EtO碱(只 生成一 种 产物)OCO2Et碱OCO2EtOCO2EtHH2OMeO+OOOMe2022-8-16OOa加 以 控制O+OCOOEtACO2EtHO+IbaO+OBbOOHCHO+？2022-8-16n不选择不选择b切断的原因切断的原因:1.中间体中间体B的合成较的合成较A的合成难的合成难 2.中间体中间体A引入一个控制基引入一个控制基COOEt,即利即利 于烷基化的合成又利于于烷基化的合成又利于Michael加成反应加成反应2022-8-16CO2EtO_EtOCO2EtOEtO_OOCO2EtO1.碱2.水 解 和 脱羧O+CH2OOAIB B可以代替可以代替A A

41、直接参加直接参加MichaelMichael反应反应2022-8-16Mannich反应反应n具活泼氢原子化合物具活泼氢原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚类及某些杂环炔、酚类及某些杂环)与与 甲醛（其它活性大的醛）甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺缩合反应及氨、仲氨、伯胺缩合反应又称又称-氨甲基化反应OR+CH2O+R2NHHNR2RO+2022-8-16PhOPhOO1,5-二羰 基O+PhOPhOCOOEtONMe3+FGIOCH2O,Me2NH,HMeI+OCH2O+OC O2Et碱P H C H2BrC O2EtOP hC O2EtOP h碱

42、OC H2O,M e2N H,H2.M eION M e3+1.P hOH+H2O+HNMe2+MeI2022-8-16CO2EtO1,5 二 羰 基-O+OCO2EtOCO2EtOOCH2O+CO2Et+HNMe2+MeI练习一练习一CO2EtOCO2EtEtO2CO1.H /H2O+2.EtOH/H+CH2O,R2NH,H+CO2EtOMeI2022-8-161,3-二羰基EtO2CEtO2CBrBrCOOEtCOOEtFGIEtO2CCO2EtEtO2CCO2EtO+O+CH2(CO2Et)2NH4 AeO+_EtO2CCO2EtEtO2CEtO2CNaOEtO2C1.NaH,CH2(C

43、O2Et)22.H ,H2O,+加 热3.H /EtOH+1.LiAlH42.PBr3BrBrOEtOOC练练习习二二2022-8-16练习三练习三OO1,5-二羰基OCO2EtO+OCH2O+HNMe2MeIOOOOCO2Et*+OOCH2OOCO2EtOOOCO2Et+OOCO2EtOCO2EtOOHNMe2MeI2022-8-16NCH3PhCOOCH3练习四练习四PhCOOCH3OCHONH2CH3+PhCHOOCOOCH3+Ph-CHOCH3-CHO+2022-8-16合成设计小结（一）合成设计小结（一）n分子考察分子考察u结构特征分析结构特征分析:对称性、重复性、特殊性对称性、重复

44、性、特殊性u官能团分布官能团分布u官能团添加：官能团添加：=O -OH -COOEt=O -OH -COOEt =n找策略键找策略键确定优先切割点确定优先切割点u酯、酰胺酯、酰胺u烯醚、醚烯醚、醚u烯胺、叔胺、仲胺烯胺、叔胺、仲胺uC=CC=Cu多环分子公共原子间的键多环分子公共原子间的键uCCCC键多分叉点键多分叉点uCOHCOH的的 位位CCCC键键2022-8-16合成设计小结（二）合成设计小结（二）n找出反合成子找出反合成子利用经典反应或特殊反应利用经典反应或特殊反应u注意应用添加、转化找出潜在的反合成子注意应用添加、转化找出潜在的反合成子n找官能团关系找官能团关系确定切割转换方式确定

45、切割转换方式u一基团切断一基团切断t醇：醇：-切割（切割（-CN -C-CN -C C RMgBrC RMgBr）转转化为醛酮酯化为醛酮酯 -切割切割(环氧乙烷环氧乙烷)烯、醚、卤烃、醛、酮、酯的转化烯、醚、卤烃、醛、酮、酯的转化t酸：转化为腈酸：转化为腈(R-CN)(R-CN)酯、酰胺、酰酯、酰胺、酰氯、酸酐的转化氯、酸酐的转化2022-8-16u二基团切断二基团切断t1，2二醇：烯控制氧化、过氧化，二醇：烯控制氧化、过氧化，羟基羰基羟基羰基：酮变炔、羟变卤、苯偶联姻、酯偶：酮变炔、羟变卤、苯偶联姻、酯偶联姻联姻t1，3切断切断:Claisen反应反应，Dieckmann反应反应 -羟基羰基：羟基羰基：Aldol反应反应，Reformatsky反应反应 -不饱和羰基：不饱和羰基：Aldol反应反应 t1，4切断：烯胺切断：烯胺-卤代酸酯，卤代酸酯，CN-Michael反应反应 -羟基羰基羟基羰基:环氧乙基环氧乙基 亲电取代反应亲电取代反应t1，5切断：切断：Michael反应反应t1，6切断：切断：连接连接