药物化学抗菌药及抗病毒药课件.ppt
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- 药物 化学 抗菌 抗病 毒药 课件
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1、磺胺类药物主要是对-氨基苯磺酰胺的衍生物。磺胺药物的发现和发展开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径。第十一章 合成抗菌药及抗病毒药第一节 抗菌药一 磺胺类及有关药物合成抗菌药是指除抗生素以外的抗菌化合物,能有效地抑制和杀灭病原性微生物,用于治疗合成抗菌药是指除抗生素以外的抗菌化合物,能有效地抑制和杀灭病原性微生物,用于治疗细菌感染性疾病。细菌感染性疾病。如磺胺类、喹诺酮类、噁唑烷酮类等。如磺胺类、喹诺酮类、噁唑烷酮类等。第1页,共51页。有两种命名法:(1)以对-氨基苯磺酰胺(磺胺)为母体,其它部分均称为取代基;(2)当N1带有杂环时,以杂环作基础,并标明对-氨基苯磺酰胺基在杂环上的位置。SO
2、2NHNNCH3CH3CH3CONHSO2NHSNH2NN1-(4,6-二甲基-2-嘧啶)-N4-乙酰磺胺2-(对-氨基苯磺酰胺基)-噻唑 2-(对-乙酰氨基苯磺酰胺基)-4,6-二甲基嘧啶 N1-(2-噻唑)磺胺 RNHSO2NHR(N)4(N)1命名时规定:磺酰胺基上的氮为N1,芳香氨基上的氮为N4:1.命名(一)磺胺类药物的命名及其发展第2页,共51页。磺胺类药物主要是对磺胺类药物主要是对-氨基苯磺酰胺的衍生物。磺胺类药物的发现,使死亡率很高的细菌氨基苯磺酰胺的衍生物。磺胺类药物的发现,使死亡率很高的细菌性疾病如肺炎、脑膜炎等得到了控制。性疾病如肺炎、脑膜炎等得到了控制。2.2.磺胺类药
3、物的发展磺胺类药物的发展磺胺类药物的主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌目的,而不是直接杀灭细磺胺类药物的主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌目的,而不是直接杀灭细菌,这类药物的发现,开创了化学治疗剂的新纪元:菌,这类药物的发现,开创了化学治疗剂的新纪元:细菌性传染疾病得到控制;细菌性传染疾病得到控制;提出提出“代谢拮抗代谢拮抗”学说,开辟了一条寻找新药的途径;学说,开辟了一条寻找新药的途径;认识到从体内代谢产物中寻找新药的可能性;认识到从体内代谢产物中寻找新药的可能性;根据其副作用,发现具有磺胺结构的利尿药和降血糖药。根据其副作用,发现具有磺胺结构的利尿药和降血糖药。目前目前临床使用的磺胺类药物
4、:使用的磺胺类药物:磺胺醋酰钠,用于眼科感染;磺胺醋酰钠,用于眼科感染;磺胺嘧啶,用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌感染;磺胺嘧啶,用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌感染;磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑(SMZ)(SMZ)和甲氧苄啶和甲氧苄啶(TMP)(TMP)合用,用于广谱抗菌治疗。合用,用于广谱抗菌治疗。第3页,共51页。3.3.磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系磺胺药物磺胺药物的结构与抑菌作用的关系:的结构与抑菌作用的关系:(1)对氨基苯磺酰胺是抗菌活性所必需的结构。对氨基苯磺酰胺是抗菌活性所必需的结构。(2)芳氨基为游离氨基或潜在的游离氨基是抗菌活性所必需的。芳氨基为游离氨基或
5、潜在的游离氨基是抗菌活性所必需的。(3)磺酰胺基的氮原子为单取代,取代基多为吸电子基团,可使抗菌活性有所增磺酰胺基的氮原子为单取代,取代基多为吸电子基团,可使抗菌活性有所增加。双取代化合物一般丧失活性。加。双取代化合物一般丧失活性。(4)苯环以其它芳环、芳杂环替换,或在苯环上导入其它基团,活性降低或丧失。苯环以其它芳环、芳杂环替换,或在苯环上导入其它基团,活性降低或丧失。(5)磺胺类药物的酸性解离常数磺胺类药物的酸性解离常数(pKa)与抑菌强度有关,当与抑菌强度有关,当pKa在在6.57.0时,作用最时,作用最强。强。4.4.抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药物和其它药物在一起使用时,所
6、产生的治疗作用大于两个药物分别给药抗菌增效剂是指抗菌药物和其它药物在一起使用时,所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。的作用总和。磺胺类药物的抗菌增效剂作用于叶酸合成途径中的不同酶,与磺胺药物合用时,磺胺类药物的抗菌增效剂作用于叶酸合成途径中的不同酶,与磺胺药物合用时,对细菌的代谢途径产生双重阻断作用,使抗菌作用增强数倍到数十倍,并减少对细菌的代谢途径产生双重阻断作用,使抗菌作用增强数倍到数十倍,并减少耐药性。目前临床使用最成功的是由磺胺甲噁唑和甲氧苄啶组成的复方新诺明。耐药性。目前临床使用最成功的是由磺胺甲噁唑和甲氧苄啶组成的复方新诺明。第4页,共51页。5.5.磺胺类药物和抗菌增
7、效剂的作用机制磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制 磺胺类药物的作用机制磺胺类药物的作用机制磺胺类药物能与细菌生长所必须的对磺胺类药物能与细菌生长所必须的对-氨基苯甲酸(氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗,干扰)产生竞争性拮抗,干扰了细菌的正常生长,因此有抑菌作用。了细菌的正常生长,因此有抑菌作用。PABA是叶酸的组成部分,叶酸为微生物生长是叶酸的组成部分,叶酸为微生物生长中的必要物质,也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。中的必要物质,也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。磺胺类药物和磺胺类药物和PABA的分子大小和电荷分布极为相似,与的分子大小和电荷分布极为相似,与PABA竞争二氢叶酸合成酶。在竞争二氢
8、叶酸合成酶。在二氢叶酸的生物合成中,磺胺类药物可以取代叶酸结构中二氢叶酸的生物合成中,磺胺类药物可以取代叶酸结构中PABA的位置,生成无功能的位置,生成无功能的伪二氢叶酸,致使微生物的的伪二氢叶酸,致使微生物的DNA、RNA及蛋白质的合成受到干扰,影响了细菌及蛋白质的合成受到干扰,影响了细菌的生长繁殖。的生长繁殖。凡需自身合成二氢叶酸的微生物,对磺胺类药物都敏感。人体可以自食物中摄取二氢叶酸,凡需自身合成二氢叶酸的微生物,对磺胺类药物都敏感。人体可以自食物中摄取二氢叶酸,因此不受磺胺类药物的影响。因此不受磺胺类药物的影响。抗菌增效剂甲氧苄啶(抗菌增效剂甲氧苄啶(TMPTMP)的作用机制)的作用
9、机制TMPTMP为一种二氢叶酸还原酶抑制剂,它可阻止二氢叶酸被还原为四氢叶酸,影响为一种二氢叶酸还原酶抑制剂,它可阻止二氢叶酸被还原为四氢叶酸,影响叶酸辅酶的形成,从而影响微生物叶酸辅酶的形成,从而影响微生物DNADNA、RNARNA及蛋白质的合成,使其生长繁殖受到及蛋白质的合成,使其生长繁殖受到抑制。抑制。人和动物的叶酸辅酶合成过程与微生物相同,因此人和动物的叶酸辅酶合成过程与微生物相同,因此TMPTMP对人和动物的二氢叶酸还原酶同样对人和动物的二氢叶酸还原酶同样具有可逆性的抑制作用。但由于具有可逆性的抑制作用。但由于TMPTMP对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力要比对微对人和动物的二氢叶酸
10、还原酶的亲和力要比对微生物的弱生物的弱6000060000100000100000倍,因此对人和动物的影响很小,其毒性也较微弱。倍,因此对人和动物的影响很小,其毒性也较微弱。第5页,共51页。原料叶酸还原酶DNARNA蛋白质TMP抑制竞争拮抗磺胺抗菌药PABA对氨基苯甲酸二氢叶酸四氢叶酸叶酸辅酶从结构上看,甲氧苄氨嘧啶(从结构上看,甲氧苄氨嘧啶(TMPTMP)不属于磺胺类,但抗菌谱和磺胺药相似,且较强,制菌机)不属于磺胺类,但抗菌谱和磺胺药相似,且较强,制菌机理也和磺胺药相辅相成,当与磺胺药合用时,可同时抑制二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶,理也和磺胺药相辅相成,当与磺胺药合用时,可同时抑制二氢
11、叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶,形成协同抗菌作用,使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断,使抗菌作用增强数倍到数十倍,达到形成协同抗菌作用,使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断,使抗菌作用增强数倍到数十倍,达到增效作用。增效作用。代谢拮抗代谢拮抗所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物,使与基本代谢物所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物,使与基本代谢物竞争性或非竞争性地与体内的特定酶相作用,从而抑制酶的催化作用或干扰基本代谢物的被利用,竞争性或非竞争性地与体内的特定酶相作用,从而抑制酶的催化作用或干扰基本代谢物的被利用,或掺入生物大分子的合成之中形成伪
12、生物大分子,导致或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子,导致“致死合成致死合成”,从而影响细胞的生长。代,从而影响细胞的生长。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等的设计,抗代谢物的设计多采用生物电子等排谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等的设计,抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理。原理。第6页,共51页。6.6.磺胺类药物的合成磺胺类药物的合成磺胺类药物大多以乙酰苯胺作原料,经氯磺化、缩合(或氨解)、水解、中和、磺胺类药物大多以乙酰苯胺作原料,经氯磺化、缩合(或氨解)、水解、中和、精制等步骤合成。精制等步骤合成。磺胺磺胺:H2NSO2NH2CH3CONHHOSO2ClC
13、H3CONHSO2ClASCOOS=NHH2NNaNH4OH 45 C0CH3CONHSO2NH2ASNNaOHH2NSO2NH2H+第7页,共51页。结构:H2NSO2NHNOCH3 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑SMZ与甲氧苄氨嘧啶(TMP)合用,组成复方新诺明可增强作用。COOC2H5COOC2H5+CH3COCH31)C2H5ONa2)H+CH3COCH2COCOOC2H5NOH3CCOOC2H5NH2OH HClH2O-NH4OHNOH3CCONH2NaOCl/NaOHHofmannNOH3CNH2ASCNaHCO3SO2NHNOCH3AcNH1)NaOH2)H+H2NSO2NHNOCH3降解
14、第8页,共51页。3.甲氧苄氨嘧啶TMP结构:CH3OCH3OCH3ONNCH2H2NNH2化学名:2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧苄基)嘧啶,又称磺胺增效剂。CH3OCH3OCH3OCHOCH3OCH2CH2CNCH3ONaCH3OCH3OCH3OCH=CCNCH2OCH33,4,5-三甲氧基苯甲醛 -甲氧基-(3,4,5-三甲氧苯亚甲基)丙腈NH2CNH2 HNO3NH.CH3ONa/CH3OCH3OCH3ONNCH2H2NNH2(硝酸胍)第9页,共51页。7.7.磺酰脲类降血糖药磺酰脲类降血糖药这类磺酰脲是通过兴奋胰腺-细胞施放胰岛素发挥降血糖作用。甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲:H3CS
15、O2NHCONHC4H9H3CNH4OHHOSO2ClH3CSO2ClH3CSO2NH2NH2CONH2/NaOH/C6H5Cl0110-115 CH3CSO2NHCONH2C4H9NH2,H2SO41/2H3CSO2NHCONHC4H9第10页,共51页。又名优降糖 OCH3ClCONHCH2CH2SO2NHCONHCOOHClOCH3OHCOOHClCl2/C6H5Cl060-80 COHCOOH(CH3)2SO4/NaOHOCH3ClCONHCH2CH2CH3COCH3/0 10 CC6H5CH2CH2NH2/NaOHClOCH3COClSOCl2 格列本脲格列本脲:第11页,共51页。
16、OCH3ClCONHCH2CH2SO2NH2NH4OHClCOOC2H5/NaOHCH3COCH3OCH3ClCONHCH2CH2SO2NHCOOC2H5NH2C6H5CH3OCH3ClCONHCH2CH2SO2NHCONHOCH3ClCONHCH2CH2SO2ClHOSO2Cl0 10 C第12页,共51页。二、喹诺酮类(萘啶羧酸)抗菌药二、喹诺酮类(萘啶羧酸)抗菌药喹诺酮类抗菌药共同的基本结构是喹诺酮类抗菌药共同的基本结构是1,4-二氢二氢-4-氧代吡啶氧代吡啶-3-羧酸,亦称吡啶酮酸类抗菌药。羧酸,亦称吡啶酮酸类抗菌药。疗效可与第三、四代头孢菌素媲美,按化学结构分类,喹诺酮类抗菌药可分为
17、疗效可与第三、四代头孢菌素媲美,按化学结构分类,喹诺酮类抗菌药可分为4 4类:萘啶酸类、类:萘啶酸类、噌啉羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸类、喹啉羧酸类。噌啉羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸类、喹啉羧酸类。NNH3COCOOHC2H5NNOCOOHOOC2H5NNNOCOOHNC2H5NOCOOHNHNFC2H5 喹啉羧酸类 噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶羧酸类 喹啉羧酸类第13页,共51页。在世界范围内上市的有几种(在世界范围内上市的有几种(5种左右)种左右):按抗菌活性,喹诺酮类药物可分为四代:按抗菌活性,喹诺酮类药物可分为四代:第一代:萘啶酸为第一个上市的喹诺酮类药物。代表药物:奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸等。第一代
18、:萘啶酸为第一个上市的喹诺酮类药物。代表药物:奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸等。第二代:代表药物有:诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、诺美沙星、环丙沙星、第二代:代表药物有:诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、诺美沙星、环丙沙星、氧氟沙星、芦氟沙星等。氧氟沙星、芦氟沙星等。第三代和第四代:第三代药物如加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星、司帕沙星、第三代和第四代:第三代药物如加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星、司帕沙星、托氟沙星等;第四代如西他沙星、莫西沙星等。托氟沙星等;第四代如西他沙星、莫西沙星等。NNHNCOOHOFNNHNCOOHOFCH2CH3NNH3CCOOHOCH
19、2CH3NONNH3CCH3COOHOFNNNH3CCOOHOFCH2CH3NNNHNCOOHOFCH2CH3萘啶酸 诺氟沙星(氟哌酸)环丙沙星依诺沙星 哌氟沙星 氧氟沙星 诺氟沙星(即氟哌酸)属喹啉羧酸类;依诺沙星属萘啶羧酸类;环丙沙星也诺氟沙星(即氟哌酸)属喹啉羧酸类;依诺沙星属萘啶羧酸类;环丙沙星也属喹啉羧酸类;哌氟沙星也属喹啉羧酸类;氧氟沙星属喹啉羧酸类。属喹啉羧酸类;哌氟沙星也属喹啉羧酸类;氧氟沙星属喹啉羧酸类。第14页,共51页。2.2.喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类抗菌药物作用于喹诺酮类抗菌药物作用于DNA专一位点上,以氢键与专一位点上,以氢键与DNA螺旋酶
20、螺旋酶-DNA复合物结合,形成复合物结合,形成DNA螺旋酶螺旋酶-DNA-药物的三级复合物,从而抑制细菌药物的三级复合物,从而抑制细菌DNA螺旋酶的活性,干扰细菌螺旋酶的活性,干扰细菌DNA的的合成,导致细胞的死亡而起到抗菌作用;同时,喹诺酮类药物还能抑制拓扑异构酶合成,导致细胞的死亡而起到抗菌作用;同时,喹诺酮类药物还能抑制拓扑异构酶的活性。通过与上述两种酶形成稳定的复合物,达到抑制细菌的生长和分裂,产生良的活性。通过与上述两种酶形成稳定的复合物,达到抑制细菌的生长和分裂,产生良好的抗菌作用。好的抗菌作用。3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系可归纳如下:喹诺酮类药物的构效关系可归
21、纳如下:12345678YXNOCOOHRRRRR87651AB B环可作较大改变。可为苯环、吡啶环或嘧啶环等。环可作较大改变。可为苯环、吡啶环或嘧啶环等。1位位N上的取代基对抗菌活性的贡献上的取代基对抗菌活性的贡献很大。其中,烷基以乙基、氟乙基,脂环烃基以环丙基,芳基以很大。其中,烷基以乙基、氟乙基,脂环烃基以环丙基,芳基以2,4-二氟苯基、二氟苯基、4-羟基苯基取代时羟基苯基取代时活性为佳;活性为佳;1,8位成环产生光学异构体时,以位成环产生光学异构体时,以S-对映体为佳。对映体为佳。2位引入取代基活性减弱或位引入取代基活性减弱或消失。消失。5位取代基对活性的影响是电性和立体因素的综合表现
22、,其中以氨基取代时活性最强。位取代基对活性的影响是电性和立体因素的综合表现,其中以氨基取代时活性最强。6位位引入引入F原子活性异常增强。原子活性异常增强。F原子的引入增加药物的脂溶性和胞壁穿透力,同时增大与细菌原子的引入增加药物的脂溶性和胞壁穿透力,同时增大与细菌DNA螺旋酶的结合力的综合原因所致。螺旋酶的结合力的综合原因所致。FClCNNH2H.7位取代可明显增强抗菌活性。取代基以位取代可明显增强抗菌活性。取代基以哌嗪取代为佳,且在哌嗪的哌嗪取代为佳,且在哌嗪的4位引入甲基可提高抗革兰阳性菌活性。位引入甲基可提高抗革兰阳性菌活性。8位以位以F取代活性最佳,取代活性最佳,但光毒性也增加。若为甲
23、基、甲氧基或乙基取代时,光毒性减少。但光毒性也增加。若为甲基、甲氧基或乙基取代时,光毒性减少。吡啶酮酸的吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团。环是抗菌作用必需的基本药效基团。3位的羧基位的羧基和和4位的羰基与位的羰基与DNA螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶结合,为抗菌活性不可缺结合,为抗菌活性不可缺少的部分,用其它基团取代均导致活性消失。少的部分,用其它基团取代均导致活性消失。第15页,共51页。4.4.喹诺酮类药物的理化性质喹诺酮类药物的理化性质 酸碱两性酸碱两性 综合性能:喹诺酮类抗菌药物的结构中综合性能:喹诺酮类抗菌药物的结构中3 3位为羧基,位为羧基,4 4位为羰基,该结构极
24、易和金属离位为羰基,该结构极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成络合物,不仅降低药物的抗菌活性,同时也使体内的金属离子如钙、镁、铁、锌等形成络合物,不仅降低药物的抗菌活性,同时也使体内的金属离子流失。子流失。稳定性稳定性C2H5NOCOOHFH2NNOCOOHNHNFC2H5NONHNFC2H5C2H5NOCOOHNFH2NHhvhv2M/HClC2H5NOFROOMn+第16页,共51页。5.5.喹诺酮类药物的体内代谢喹诺酮类药物的体内代谢NOCOOHNHNFC2H5C2H5NOCOOHNFH2NHNONHNFCOOGluC2H5NOCOOHNHNFHOC2H5C2H5NOCOOHNFNO大部
25、分此类药物的构代关系研究表明:此类药物的构代关系研究表明:7 7位取代基体积增大,可使其半衰期增长;位取代基体积增大,可使其半衰期增长;8 8位以氮取代可提高生物利用度;位以氮取代可提高生物利用度;1 1位引入大的取代基可使分布体积增加。位引入大的取代基可使分布体积增加。6.6.喹诺酮类药物的不良反应喹诺酮类药物的不良反应 与金属离子与金属离子(Fe(Fe3+3+,AlAl3+3+,MgMg2+2+,CaCa2+2+)络合,使体内金属离子流失,对妇女、老年人和儿络合,使体内金属离子流失,对妇女、老年人和儿童易引起缺钙、贫血、缺锌等。童易引起缺钙、贫血、缺锌等。有潜在催畸作用并影响幼年动物的骨关
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