药物合成反应讲义第二章烃化反应课件.ppt

1、 第二章第二章 烃化反应烃化反应Hydrocarbylation Reaction,Alkylation 教教 学学 目目 的的l1.了解了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应烃化在保护反应的地位和应用，有机金属化合物在用，有机金属化合物在C-烃化中的应用；烃化中的应用；l2.掌握掌握C、N、O原子上的烃化反应，包括原子上的烃化反应，包括反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重要的人名反应；要的人名反应；l3.重点掌握重点掌握C、N、O原子上烃化反应的反原子上烃化反应的反应机理，相转移催化烃化反应的原理。应机理，相转移催化烃化反应的原理。重重 点点l 1、氨及脂

2、肪胺的、氨及脂肪胺的N-烃化（包括烃化（包括Gabril反应、反应、Delepine反应等）反应等）l 2、醇的、醇的O-烃化（以卤代烃、芳磺酸酯、环氧乙烃化（以卤代烃、芳磺酸酯、环氧乙烷等为烃化剂）烷等为烃化剂）l 3、多元酚的选择性烃化、多元酚的选择性烃化l 4、醇、酚羟基的保护、醇、酚羟基的保护成醚反应以及脱保护的方成醚反应以及脱保护的方法法l 5、芳烃的烃化芳烃的烃化 Friedel-Crafts反应反应l 6、活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的C-烃化反应烃化反应l 7、相转移烃化反应：相转移烃化反应：O-、N-、C-烃化烃化难难 点点l1、烃化反应的反应机理、影响因素；、烃化反应

3、的反应机理、影响因素；l2、相转移催化烃化反应的原理及其应用；、相转移催化烃化反应的原理及其应用；l3、选择适当的烃化剂进行选择性烃化；、选择适当的烃化剂进行选择性烃化；l4、醛、酮通过烯胺进行、醛、酮通过烯胺进行C-烃化反应的区烃化反应的区域选择性。域选择性。l用烃基取代有机分子中的氢原子，均称用烃基取代有机分子中的氢原子，均称为烃化反应。为烃化反应。l引入的烃基包括引入的烃基包括饱和的、不饱和、脂肪饱和的、不饱和、脂肪的、芳香的以及各种取代的烃基。的、芳香的以及各种取代的烃基。l被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、芳烃等。芳烃等。l氧、氮、碳原子上的烃化

4、反应。氧、氮、碳原子上的烃化反应。l常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类。芳常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类。芳磺酸酯、醇、醚、烯烃以至甲醛、甲酸、磺酸酯、醇、醚、烯烃以至甲醛、甲酸、重氮甲烷等。重氮甲烷等。第一节：氮原子上的烃化反应第一节：氮原子上的烃化反应l卤代烃与氨或伯、仲胺进行烃化反应是合成卤代烃与氨或伯、仲胺进行烃化反应是合成胺类的主要方法之一。胺类的主要方法之一。l比羟基更容易进行烃化反应。比羟基更容易进行烃化反应。IBrClF伯胺伯胺伯胺伯胺仲胺叔胺叔胺季铵盐季铵盐一、伯胺的制备伯胺的制备l1、用大大用大大过量的氨过量的氨与卤代烃反应，可抑制与卤代烃反应，可抑制氮上进一步烃化而主要得到伯

5、胺。氮上进一步烃化而主要得到伯胺。2、反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等，反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等，因增加铵离子，有利于反应进行。因增加铵离子，有利于反应进行。3、Gabriel合成法合成法伯喹伯喹4、Delepin反应反应l卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应氯霉素中间体氯霉素中间体5、利用三氟甲磺酸酰化苄胺得利用三氟甲磺酸酰化苄胺得N-N-苄基三氟甲苄基三氟甲磺酰胺，在碱性条件下与卤代烃反应，然后磺酰胺，在碱性条件下与卤代烃反应，然后用氢化钠催化消除，水解得伯胺。用氢化钠催化消除，水解得伯胺。l6、用两个苯硫基封闭氨中氮，然后与丁基用两个苯硫基

6、封闭氨中氮，然后与丁基锂反应得锂盐，再与卤代烃反应，经水解得锂反应得锂盐，再与卤代烃反应，经水解得伯胺。伯胺。7、还原烃化还原烃化l醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。还原烃化反应。l主要特点是没有季铵盐生成。主要特点是没有季铵盐生成。l可使用的还原剂：催化氢化、金属钠和乙可使用的还原剂：催化氢化、金属钠和乙醇、锌粉、负氢化物以及甲酸等。醇、锌粉、负氢化物以及甲酸等。l用甲酸及其铵盐进行的还原烃化用甲酸及其铵盐进行的还原烃化叫叫Leuckart反应。反应。伯胺仲胺仲胺叔胺叔

7、胺低级脂肪醛低级脂肪醛(C RBr RCl (KI)试比较两种试比较两种方法的优缺方法的优缺点点。Why？付克烃化反应付克烃化反应溴化溴化WilliamsonN-N-烃化烃化改进的改进的Williason合成合成l卤代醇在碱性条件下的环化反应即分卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚的方法环氧丙烷及高级醚的方法。l由于由于Williamson反应是在强碱条件反应是在强碱条件下进行的，故不能用叔卤代烃下进行的，故不能用叔卤代烃l作为卤化剂。作为卤化剂。l在中性或弱碱性条件下，也可发生在中性或弱碱性条件下，也可发生单

8、分子的亲核取代反应。单分子的亲核取代反应。V=kRXwhy？?多卤化物多卤化物周效磺胺150h芳基烷基混合醚芳基烷基混合醚2、芳磺酸酯为烃化剂芳磺酸酯为烃化剂OTS是很好是很好的离去基团的离去基团3、环氧乙烷为烃化剂环氧乙烷为烃化剂称为羟乙基反应：酸催化属于单分子亲核取代反称为羟乙基反应：酸催化属于单分子亲核取代反应，碱催化属于双分子亲核取代反应应，碱催化属于双分子亲核取代反应。由于位阻关系，由于位阻关系，RO进攻取代少的进攻取代少的碳原子碳原子碱催化碱催化开环方向取开环方向取决于电子因决于电子因素素酸催化酸催化注意聚合注意聚合4、烯烃为烃化剂：烯烃为烃化剂：l醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解

9、为烯对醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对醇的醇的O烃化。烃化。l只有当双键上有羰基、氰基、酯基、羧基等只有当双键上有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，较易发生烃化反应。存在时，较易发生烃化反应。二、酚的二、酚的O烃化烃化l由于酚的酸性比醇强，反应更容易进行。由于酚的酸性比醇强，反应更容易进行。l烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇、烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇、有机膦卤化物、烯烃、氯甲醚等。有机膦卤化物、烯烃、氯甲醚等。l1 1、卤代烃、卤代烃l酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即可。与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即

10、可。盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔心得安心得安 2、硫酸酯硫酸酯l硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃。硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃。l机理基本相同。机理基本相同。l常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只能用于甲基化和乙基化，范围小。能用于甲基化和乙基化，范围小。盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米没食子酸没食子酸香兰醛香兰醛分子中同时含有酚羟基和醇羟基时分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只若只需对醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基。需对醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基。3、重氮甲烷重氮甲烷l缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒。缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒。l羟基的

11、酸性愈大，质子愈易发生转移，反羟基的酸性愈大，质子愈易发生转移，反应愈易进行。应愈易进行。比较酚与羧比较酚与羧酸的酸性酸的酸性4、醇醇l酚与醇在酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成存在下发生缩合反应可生成酚醚。伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低酚醚。伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低5、烷氧膦盐烷氧膦盐l伯及仲醇与三苯基膦及偶氮二羧酸酯反应。伯及仲醇与三苯基膦及偶氮二羧酸酯反应。6、烯烃烯烃l酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可得得叔丁醚叔丁醚，可作为酚羟基的保护。，可作为酚羟基的保护。？7、氯甲醚氯甲醚l氯甲醚有致癌作用，改用过量甲缩醛氯甲醚有致癌作用，改用过量

12、甲缩醛在酸催化下进行缩醛交换的方法。在酸催化下进行缩醛交换的方法。螯合酚羟基的烃化螯合酚羟基的烃化：？有位阻的酚羟基的烃化有位阻的酚羟基的烃化：多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化：没食子酸O烃化与烃化与C烃化烃化溶剂的溶剂的影响影响醇、酚羟基的保护醇、酚羟基的保护：l理想保护基的要求：l引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒；引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒；l保护基不带有或不引入手性中心；保护基不带有或不引入手性中心；l保护基在整个反应过程中是稳定的；保护基在整个反应过程中是稳定的；l保护基的引入和脱去，收率是定量的；保护基的引入和脱去，收率是定量的；l脱保护后，保护基部分与产物容易分离。脱

13、保护后，保护基部分与产物容易分离。l 保护基保护基 适用对象适用对象 稳定性稳定性 脱保条件脱保条件l 1、甲醚甲醚 酚酚 高高 剧烈条件酸解剧烈条件酸解l 2 2叔丁醚叔丁醚 酚、醇酚、醇 对碱对碱/催化氢化稳定催化氢化稳定 对酸敏感对酸敏感l 3 3烯丙醚烯丙醚 醇醇 一般条件下较稳定一般条件下较稳定 强碱强碱l 4 4苄醚苄醚 醇、酚醇、酚 对碱对碱/氧化剂等稳定氧化剂等稳定 催化氢解催化氢解l 5 5三芳基甲醚三芳基甲醚 糖、核苷等糖、核苷等 对碱对碱/亲核试剂稳定亲核试剂稳定 对酸敏感对酸敏感l 6 6甲氧甲醚甲氧甲醚 酚酚 对碱等稳定对碱等稳定 硫酸硫酸/醋酸醋酸l 7 7甲氧乙氧

14、甲醚甲氧乙氧甲醚 醇醇 对强碱、还原剂稳定对强碱、还原剂稳定 弱弱lewislewis酸酸l 8 8四氢吡喃醚四氢吡喃醚 醇醇 对强碱等稳定对强碱等稳定 稀盐酸稀盐酸酚羟基和氨基的选择性烃化：要对羟基进行甲基化第三节：碳原子上的烃化反应第三节：碳原子上的烃化反应l一、烯烃的烃化烯烃的烃化lHeck反应l通式l2010年，诺贝尔化学奖授予了Heck，Suzuki和Negishi三个人。l Heck反应机理：l 应用：l 1.分子间Heck反应l 2.分子内Heck反应l 其他偶联反应：l 1.Meerwein偶联 l 2.Stille偶联l 3.Suzuki偶联l 4.Buchwald偶联l 5

15、.Negishi偶联l 二、炔烃的烃化l 炔烃的端位氢具有一定酸性，在一定条件下可以形成相应的炔负离子，从而可以进行烃化反应。l三、芳烃的烃化芳烃的烃化Friedel-Craft反应反应l引入的烃基：烷基、环烷基、芳烷基；引入的烃基：烷基、环烷基、芳烷基；l烃化剂烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚及酯；：卤代烃、烯、醇、醚及酯；l芳香族化合物芳香族化合物：烃、氯及溴化物、酚、酚：烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香杂环如呋喃、噻醚、胺、醛、羧酸、芳香杂环如呋喃、噻吩等；吩等；l催化剂催化剂：Lewis酸酸三氯化铝、三氯化铁、五氯化三氯化铝、三氯化铁、五氯化锑、三氟化硼、氯化锌、四氯化钛锑、三氟

16、化硼、氯化锌、四氯化钛 质子酸质子酸氟氢酸、硫酸、五氧化磷等氟氢酸、硫酸、五氧化磷等烃化剂烃化剂 RXlR：叔烃基、苄基仲烃基伯烃基lX:F Cl Br I why？说明什么说明什么问题？问题？影响因素最常用的烃化剂为卤代烃、醇及烯，均可用最常用的烃化剂为卤代烃、醇及烯，均可用AlClAlCl3 3催化烃化。卤代烃及烯只需催化量即可，催化烃化。卤代烃及烯只需催化量即可，而醇则要较大量催化剂。而醇则要较大量催化剂。烯及醇用烯及醇用AlCl3催化易得树脂状副产物，产物有颜色，催化易得树脂状副产物，产物有颜色，用用HF或或BF3可以避免。但正醇用可以避免。但正醇用AlCl3不发生烃基异不发生烃基异构

17、化，而构化，而H2SO4或或BF3则发生异构化。则发生异构化。Why？影响因素芳香族化合物芳香族化合物：l当环上存在释电子取代基时，反应较易进当环上存在释电子取代基时，反应较易进行。故当苯环上连有一个烃基后，有利于行。故当苯环上连有一个烃基后，有利于反应的进一步进行而得到多烃基衍生物。反应的进一步进行而得到多烃基衍生物。影响因素？影响因素l羟基及烷氧基是羟基及烷氧基是比烃基更强的释比烃基更强的释电子取代基，但电子取代基，但由于催化剂可以由于催化剂可以与氧原子络合，与氧原子络合，及降低了催化剂及降低了催化剂的活性，也令烷的活性，也令烷氧基失去释电子氧基失去释电子能力。能力。l芳胺尤为如此。芳胺尤

18、为如此。影响因素基本无合成意义HF H2SO4 P2O5 H3PO4AlBr3 AlCl3 SbCl5 FeCl3 TeCl2 SnCl4 TiCl4 TeCl4 BiCl3 ZnCl2Lewis酸的活性排序活性大小因反应条酸的活性排序活性大小因反应条件不同而不同：件不同而不同：质子酸排序：两类催化剂的活性不好比较，一般认为两类催化剂的活性不好比较，一般认为LewisLewis酸的活性大于质子酸。酸的活性大于质子酸。影响因素AlCl3不宜用于多不宜用于多-电子的芳香杂环如呋喃、电子的芳香杂环如呋喃、噻吩等，芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，常噻吩等，芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，常引起去烃基副反应。引

19、起去烃基副反应。影响因素-磺酸盐为镇咳药地步酸钠止泻药地芬诺酯的中间体脱保护基脱保护基NCH3NClNH2NCLOONClNNCH3CH3NClClNNCH3CH3.CHCOOHCHCOOHOHOHOOC6H5CH3C6H5NH2.NaNO2,Cu2Cl2Cl2,NaCO3CCl4BrCH2CH(OEt)2NaNH2,C6H5CH3HCOOH,DMFH2OHClHCl 扑尔敏扑尔敏+CH3CH2CH2Brn-Pri-Pr+(CH3)2CHBri-PrAlCl3AlCl3or烃基的异构化烃基的异构化试解释之烃基的异构化烃基的异构化用用 及其它催化剂时，主要及其它催化剂时，主要得到对二烃基苯。得到

20、对二烃基苯。Why？BF3、H2SO4、FeCl3烃基的定位烃基的定位烃基的定位其他烃化剂四、羰基化合物的四、羰基化合物的位位C-烃化烃化l1、活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-烃化烃化取代基吸电子能力不同，亚甲基的活性不同，所用的碱强度也不同X、Y：-NO2-COR-SO2R-CN-COOR-SOR-Ph应用：酮羧酸机理：要使次甲基碳负离子有要使次甲基碳负离子有足够的浓度，所用溶剂足够的浓度，所用溶剂醇和碱的共轭酸醇和碱的共轭酸(BH)(BH)的的酸性必须比活性亚甲基酸性必须比活性亚甲基化合物的酸性弱化合物的酸性弱碱的活性：t-BuOKi-PrONaEtONaMeONa单烃化或双烃化单

21、烃化或双烃化：K=7.2810-20K1=1.610-18KEt=210-20单烃化物双烃化物喷妥维林 中枢性镇咳药二卤化物如何制备？哌替啶 中枢镇痛药 引入烃基的次序大小次序？先大后小，888776.6%；先小后大，897566.8%异戊巴比妥AmobarbitalNHNHOCH3CHCH2CH2C2H5OOCH3CH2COOC2H5COOC2H5NaOC2H5R1X烃化烃化R2XNaOC2H5CHR1COOC2H5COOC2H5CR1R2COOC2H5COOC2H5CXH2NH2N(X=O或S)环合R1R2CONHCONHCX能否用上例的方法，why？NHNHOC6H5C2H5OO 苯巴比

22、妥Phenobarbital 引入两个仲烃基引入两个仲烃基：说明什么？O-O-烃化与烃化与C-C-烃化的竞争烃化的竞争 Cl%90 10 Cl 81 19 Cl 53 47 Cl 54 46 DMF Br 67 33DMF I 99 BrClX相同时，仲仲伯，饱和伯，饱和不饱和；有利于不饱和；有利于 O烃化产物烃化产物副反应：副反应：如何避免？脱HX脱烷氧羰基用它做溶剂吧酮、羧酸衍生物的C-烃化酮在不对称的酮的烷基化反应中，能形成相当复杂的混合物如何解决这种问题？羧酸衍生物镇静催眠药格鲁米特的中间体维拉帕米的中间体烯胺的烯胺的C-C-烃化烃化恒沸蒸馏烯胺的制备方法烯胺的制备方法共轭，亲核Why

23、N-烃化与C-烃化的竞争相转移烃化反应1-C8H17Cl+Q CN1-C8H17CN+Q ClNaCl+Q CNNaCN+Q ClR-Cl+NaCNR-CNNaCl+l-C8H17Cl+KCN18-l-C8H17CN+KCl(C4H9)4NBrTBAB(C4H9)4NITBAI(C4H9)4NClTBAC(C2H5)3C6H5CH2NClTEBAC(C2H5)3C6H5CH2NBrTEBAB(C4H9)4NHSO4TBAHS常用的相转移催化剂 PTC季铵盐冠醚O-烃化N-烃化氯丙嗪C-烃化丙戊酸钠C-烃化与N-烃化反应复习思考题复习思考题l1 1、常见的烃化剂有哪些？简述各自特点。、常见的烃化剂有哪些？简述各自特点。l2 2、如何选择适当的烃化剂对多元酚进行选、如何选择适当的烃化剂对多元酚进行选择性烃化？试举一例。择性烃化？试举一例。l3 3、常见的相转移催化剂有哪几种类型？简、常见的相转移催化剂有哪几种类型？简述各自特点。述各自特点。l4 4、醛、酮通过烯胺进行、醛、酮通过烯胺进行C-C-烃化反应与直接烃化反应与直接进行烃化反应的区域选择性是否相同？简进行烃化反应的区域选择性是否相同？简述原因。述原因。l5 5、简述利用还原烃化反应制备各种胺时，、简述利用还原烃化反应制备各种胺时，如何选择恰当的原料以提高收率。如何选择恰当的原料以提高收率。