药品注册现场检查要点范小娜课件.ppt

1、药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定要求要求药品注册现场检查的工作程序与核查要点药品注册现场检查的工作程序与核查要点现场核查发现常见问题分析现场核查发现常见问题分析检查经验分享检查经验分享2主要内容主要内容药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第2828号）号）20072007年年1010月月1 1日起施日起施行。行。药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定国食药监注国食药监注20082552008255号号 20082008年年5 5月月2323日日药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定药品研究实验记录暂行规定药品研究实验记录暂行规定已已上市化学药品变更

2、研究的技术指导原则（参考）上市化学药品变更研究的技术指导原则（参考）药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范中国药典中国药典企业申报资料企业申报资料3药品注册现场核查检查依据药品注册现场核查检查依据药品注册现场核查检查依据药品注册现场核查检查依据药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定是是药药品注册管理办法品注册管理办法的配套性文件。的配套性文件。药品注册现场核查分为药品注册现场核查分为“常规常规”和和“有有因因”核查。核查。药品注册现场核查管理规定 药品注册药品注册现场核查现场核查 研制现场核查 生产现场检查指药品监督管理部门对指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的所受理药品注册申

3、请的研制情况进行实地确证研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过、准确性和完整性的过程程指药品监督管理部门对指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符或申报的生产工艺相符合的过程。合的过程。药品注册现场核查管理规定 药学研究药学研究 药物临床前研制现场药物临床前研制现场 药理毒理研究药理毒理研究研制现场研制现场 药物临床实验现场药物临床实验现场-临床实验临床实

4、验 生产研制现场生产研制现场-样品研制样品研制药品注册现场核查管理规定 新药、生物制品生产现场新药、生物制品生产现场 已上市改变剂型改变给药途径现场已上市改变剂型改变给药途径现场 生产现场生产现场 仿制药生产现场仿制药生产现场 补充申请生产现场补充申请生产现场国家局审核查验中心负责：国家局审核查验中心负责：新药、生物制品批准上市前的生产现场检查；新药、生物制品批准上市前的生产现场检查；负责进口药品注册现场检查负责进口药品注册现场检查负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查，负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查，药品注册现场核查管理规定l省局核查工作职责：省局核查工作职责：研制现场核查：负责所受

5、理药品注册申请、补充申研制现场核查：负责所受理药品注册申请、补充申请相关的研制现场核查；请相关的研制现场核查；生产现场检查：生产现场检查：负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查；册申请的生产现场检查；负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查；负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查；负责所受理药品技术转让、变更处方和生产工艺等负责所受理药品技术转让、变更处方和生产工艺等补充申请的生产现场检查；补充申请的生产现场检查；协助协助SFDASFDA、其他省局的核查；、其他省局的核查；负责本行政区域内的有因核查。负责本行政区域内的有因核查

6、。药品注册现场核查检查依据药品注册现场核查检查依据以确认申报资料的真实性、准确性和完整以确认申报资料的真实性、准确性和完整性为核心任务；性为核心任务；保证药品现场核查合法、有序、规范、高保证药品现场核查合法、有序、规范、高效的开展。效的开展。药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定一、研制现场核查 研制现场核查内容研制现场核查内容l是药监部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始是药监部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。药物临床前研药物临床前研究

7、现场核查主要究现场核查主要是对药学研究、是对药学研究、药理毒理研究情药理毒理研究情况进行现场核查。况进行现场核查。药物临床试验药物临床试验现场核查主要是现场核查主要是对临床试验情况对临床试验情况进行现场核查。进行现场核查。申报生产研制申报生产研制现场核查主要现场核查主要是对申报生产是对申报生产注册申请的样注册申请的样品试制情况进品试制情况进行现场核查。行现场核查。核查范围：核查范围：临床前研究：药学、药理毒理临床前研究：药学、药理毒理临床试验：方案执行、临床试验：方案执行、GCPGCP、真实性、一致性、真实性、一致性等等报产研制：样品试制、后续稳定性考察；补报产研制：样品试制、后续稳定性考察；

8、补充研究，充研究，内容：全部研究试验工作内容：全部研究试验工作时间：受理以后时间：受理以后12研制现场核查范围研制现场核查范围研制现场核查关注点原始记录：所有研制、试制过程；原始记录：所有研制、试制过程；试验条件：试验、试制仪器、设备的匹配性；试验条件：试验、试制仪器、设备的匹配性；试验的时序与申报资料的相符性试验的时序与申报资料的相符性 即真实、准确、完整研制现场核查要点药学核查要点：药学核查要点：工艺及处方研究工艺及处方研究 样品试制样品试制 质量、稳定性研究及样品检验质量、稳定性研究及样品检验 委托研究委托研究是否进行了申报资料所述的研制或试制工作是否进行了申报资料所述的研制或试制工作

9、研制或试制结果与申报资料是否一致，研制或试制结果与申报资料是否一致，研究记录是否齐全，申报资料是否存在真实研究记录是否齐全，申报资料是否存在真实性问题性问题记录内容与申报资料是否一致记录内容与申报资料是否一致数据溯源数据溯源样品试制量样品试制量核查要点核查要点.rar-细化表格细化表格 1.工艺及处方研究1.21.2工艺及处方研究是否具有与研究项目适应的场所、设备和工艺及处方研究是否具有与研究项目适应的场所、设备和仪器。仪器。有无相应的实验室有无相应的实验室 仪器和设备的型号和数量是否和仪器和设备的型号和数量是否和药品研制现场申请表药品研制现场申请表中一致中一致 处方筛选时需要的设备，如口服制

10、剂混料设备，压片机，小型处方筛选时需要的设备，如口服制剂混料设备，压片机，小型灌装机等；冻干制剂的小型冻干机；注射剂的灭菌设备等；灌装机等；冻干制剂的小型冻干机；注射剂的灭菌设备等；通过查看原始记录、仪器设备的使用记录，对于同时进行通过查看原始记录、仪器设备的使用记录，对于同时进行多品种研制的单位，其设备与检测仪器是否有在同一时间重多品种研制的单位，其设备与检测仪器是否有在同一时间重复使用的情况，人员是否同时出现在多个品种的试验中复使用的情况，人员是否同时出现在多个品种的试验中 1.工艺及处方研究1.31.3、工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的、工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等

11、试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。与申报资料一致。处方和处方和/工艺研究过程的记录：有工艺研究过程的记录：有oror无；是否齐全。无；是否齐全。研究记录的原始性、真实性研究记录的原始性、真实性工艺确定时间与药品质量研究时间的关系工艺确定时间与药品质量研究时间的关系工艺处方筛选工艺处方筛选制备样品制备样品质量研究质量研究稳定性研究稳定性研究2、样品研制2.22.2、样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品、样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发

12、票、药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。批准证明性文件复印件等）。申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证药品生产许可证、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、认证证书、销售发票、供货协议等复印件。供货协议等复印件。2、样品研制 核对：核对：原料药生产企业的合法登记文件原料药生产企业的合法登记文件:药品生产许可证药品生产许可

13、证、药品药品GMPGMP证书证书、营业执照；、营业执照；原料药的批准证明文件：原料药的批准证明文件：药品注册批件药品注册批件、药品注册证药品注册证、统、统一换发药品批准文号的文件等。一换发药品批准文号的文件等。原料药的质量标准及原料药出厂检验报告（检验标准应与提供的标原料药的质量标准及原料药出厂检验报告（检验标准应与提供的标准一致）；准一致）；购货发票：原料药如属赠送的，应提供原料药生产企业出具的相关购货发票：原料药如属赠送的，应提供原料药生产企业出具的相关证明；（制剂申报生产时，原料不应仍为赠送）证明；（制剂申报生产时，原料不应仍为赠送）购销合同或供货协议的复印件。购销合同或供货协议的复印件

14、。（制剂申报生产时，应提供长期供货协议或合同）（制剂申报生产时，应提供长期供货协议或合同）2、样品研制2.32.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。样品试制的需求。原料原料样品样品实验。实验。购入时间和试制时间的关系。购入时间和试制时间的关系。原料购入量与投料量的关系；原料购入量与投料量的关系；投入与产出的关系，即物料是否平衡投入与产出的关系，即物料是否平衡2、样品研制 2.52.5、样品试制是否具有制备记录或

15、原始批生产记录、样品制备、样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录、样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。艺参数、中间体检验记录等。原始样品制造记录原始样品制造记录注重时间、内容以及之间的相关性注重时间、内容以及之间的相关性 时间时间相应空调送风系统记录；相应空调送风系统记录；制药用水系统记录制药用水系统记录电导、电导、pHpH等或等或TOCTOC水检验记录，多点记录取水点；大型设备的使用记录。水检验记录，多点记录取水点；大型设备的使用记录。如制剂使用的压片机、胶囊填充机、液体灌装机、冻

16、干机等；如制剂使用的压片机、胶囊填充机、液体灌装机、冻干机等；原料的设备：如合成反应装置、发酵罐体积，纯化柱处理能力等。原料的设备：如合成反应装置、发酵罐体积，纯化柱处理能力等。时间顺序合理性：如制剂，投料时间顺序合理性：如制剂，投料制剂过程制剂过程清场清场包装包装 物料平衡：相应消耗的辅料、囊壳、安瓿、西林瓶、胶塞、铝塑物料平衡：相应消耗的辅料、囊壳、安瓿、西林瓶、胶塞、铝塑包装等包装等 生产过程中的检验：如片重、装量等生产过程中的检验：如片重、装量等3.质量、稳定性研究及样品检验 质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪

17、器。相适应的场所、设备和仪器。稳定性试验：高温、高湿、强光、加速、长期稳定性试验的稳定性试验：高温、高湿、强光、加速、长期稳定性试验的地点和设备地点和设备恒温恒湿箱恒温恒湿箱做无菌和内毒素的场所、设备，做热原有无动物房等做无菌和内毒素的场所、设备，做热原有无动物房等仪器购买时间与安装时间和试验时间是否对应仪器购买时间与安装时间和试验时间是否对应3.质量、稳定性研究及样品检验 3.83.8质量研究及稳定性研究试验图谱是否可溯源质量研究及稳定性研究试验图谱是否可溯源 试验信息：包括图谱文件名称、采集方法名称、试验信息：包括图谱文件名称、采集方法名称、数据采集时间、进样体积、实验人、报告时间、打数据

18、采集时间、进样体积、实验人、报告时间、打印时间等原始信息。印时间等原始信息。图谱部分：包括保留时间、峰面积、峰高、理论图谱部分：包括保留时间、峰面积、峰高、理论塔板数、分离度、面积百分数等信息。塔板数、分离度、面积百分数等信息。.3、质量、稳定性研究及样品检验 3.9质量研究及稳定性研究原始试验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。只进一针，通过改变积分参数、图谱坐只进一针，通过改变积分参数、图谱坐标等手段打印多张色谱图，用于不同的标等手段打印多张色谱图，用于不同的试验。没有经过任何修改，完全一样的试验。没有经过任何修改，完全一样的图谱在不同的测定项目或时间点下

19、出现图谱在不同的测定项目或时间点下出现。时间真实性问题时间真实性问题报告时间早于采样时间报告时间早于采样时间多张多张HPLC图谱运行时间与采样图谱运行时间与采样时间衔接有问题时间衔接有问题HPLC色谱图保留时间与坐标轴色谱图保留时间与坐标轴标示矛盾，或数据表与图中保留标示矛盾，或数据表与图中保留时间不一致。时间不一致。图谱真图谱真实性问题图谱真图谱真实性问题实性问题实性问题3.质量、稳定性研究及样品检验 3.10 3.10、稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否、稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。稳定性考察

20、是考察制剂质量变化趋势的一种方法。是稳定性考察是考察制剂质量变化趋势的一种方法。是产品有效期确定的基础。产品有效期确定的基础。在研究中，应以文字或者列表的方式对不同时间点在研究中，应以文字或者列表的方式对不同时间点的样品稳定性情况进行比较，要关注试验方案设计的的样品稳定性情况进行比较，要关注试验方案设计的合理性，对关键项目如有关物质、含量等应列出具体合理性，对关键项目如有关物质、含量等应列出具体检测数据。如在考察期间新增大于鉴定限的杂质，应检测数据。如在考察期间新增大于鉴定限的杂质，应进行相应研究和分析。如果出现特殊的检测数据变化进行相应研究和分析。如果出现特殊的检测数据变化情况，也应进行分析

21、。情况，也应进行分析。4、委托研究其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告或图谱是否为加盖其公章的原件。托机构出具的报告或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。究条件和研究情况。研制情况及条件经实地确证，以及对研制研制情况及条件经实地确证，以及对研

22、制过程中原始记录进行审查，未发现真实性过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判问题、且与申报资料一致的，核查结论判定为定为“通过通过”；发现真实性问题或与申报资料不一致的，发现真实性问题或与申报资料不一致的，核查结论判定为核查结论判定为“不通过不通过”。研制现场核查判定原则研制现场核查判定原则真实性真实性完整性完整性一致性一致性规范性规范性技术性技术性28常见问题常见问题时间混乱：时间混乱：制样、检验、图谱修改早于创建时间，原始记录图谱制样、检验、图谱修改早于创建时间，原始记录图谱的打印时间早于试验时间；的打印时间早于试验时间；ExEx：1 1、溶解度试验日期为

23、、溶解度试验日期为06.6.1006.6.10，所用样品批号为，所用样品批号为060830060830，药品研制情况申报表中，该批样品的试制日期为药品研制情况申报表中，该批样品的试制日期为2006.07-2006.07-2006.082006.08，合成记录日期为，合成记录日期为20062006年年0808月月3030日日-2006-2006年年0808月月3030日；日；2 2、影响因素试验高湿、影响因素试验高湿5 5天图谱样品的进样时间为天图谱样品的进样时间为20072007年年8 8月月7 7日，而高湿日，而高湿1010天图谱样品进样时间为天图谱样品进样时间为20062006年年1010

24、月月1212日。日。真实性问题操作造假：操作造假：试制条件不具备试制该样品的设备，试制设备与试试制条件不具备试制该样品的设备，试制设备与试制记录中的试制量不相适应等制记录中的试制量不相适应等 Ex Ex：1 1、提取罐最大容量为、提取罐最大容量为1800L1800L，而提取加水量为，而提取加水量为2200L2200L；2 2、某品种、某品种3 3个月稳定性长期试验，含量均匀度个月稳定性长期试验，含量均匀度A+1.8SA+1.8S仅为仅为0.90.9，长期，长期6 6个月溶出度为个月溶出度为90.290.2（90.190.1-90.3-90.3），正常情况下很难达到。），正常情况下很难达到。真实

25、性问题真实性问题 现场核查时要求申报单位提供原辅料及对照品购货发现场核查时要求申报单位提供原辅料及对照品购货发票等原件，申报单位无法提供。票等原件，申报单位无法提供。原、辅料的来源不明确，未能提供主要原料的采购发原、辅料的来源不明确，未能提供主要原料的采购发票，或者所提供的发票原件与资料中所附发票的复印票，或者所提供的发票原件与资料中所附发票的复印件不一致。（企业为了刻意造假，修改发票数据。）件不一致。（企业为了刻意造假，修改发票数据。）原、辅料的采购数量小于实际的使用量；未提供原辅原、辅料的采购数量小于实际的使用量；未提供原辅料的入库、领料以及领用量、剩余量等相关记录。料的入库、领料以及领用

26、量、剩余量等相关记录。没有主要原料的检验记录，或者检验项目不全。没有主要原料的检验记录，或者检验项目不全。签字：签字：非本人，或未签字，一人全部代签非本人，或未签字，一人全部代签 试验人员无资质，学生，流动人员试验人员无资质，学生，流动人员样品：部分研制单位样品数量与试制记录不符，样品：部分研制单位样品数量与试制记录不符，试制量、取样使用量、剩余量无法对应；留样样试制量、取样使用量、剩余量无法对应；留样样品无出入库记录、标签标识，部分长期留样样品品无出入库记录、标签标识，部分长期留样样品没有与申报资料一致的直接接触药品的内包装；没有与申报资料一致的直接接触药品的内包装；留样样品的贮藏环境不符合

27、要求；留样样品的贮藏环境不符合要求；数据造假：编造或人为修饰，如薄层鉴别、含量数据造假：编造或人为修饰，如薄层鉴别、含量测定等，借用图谱。测定等，借用图谱。真实性问题记录：记录：绝大多数药品研究的原始记录没有筛选、摸索的试验绝大多数药品研究的原始记录没有筛选、摸索的试验过程，没有失败的试验记录，均为一次试验成功；申过程，没有失败的试验记录，均为一次试验成功；申报资料和原始记录高度一致。报资料和原始记录高度一致。原始记录为散页、无页码从始至终为同一个人、同一原始记录为散页、无页码从始至终为同一个人、同一支笔的笔迹。支笔的笔迹。真实性问题原始记录不完整，缺试验过程，仅记录试验结果；原始记录不完整，

28、缺试验过程，仅记录试验结果；(未列出未列出实验条件、实验时间，书写、涂改很不规范，研究人员未实验条件、实验时间，书写、涂改很不规范，研究人员未签名签名)；原始记录中没有数据的计算过程，或者计算过程过于简单，原始记录中没有数据的计算过程，或者计算过程过于简单，甚至有计算错误。甚至有计算错误。原始记录的时间性不相关或者前后矛盾。原始记录的时间性不相关或者前后矛盾。完整性问题完整性问题无工艺验证无工艺验证HPLCHPLC图谱；图谱；原始记录和申报资料中提供的有关图谱（原始记录和申报资料中提供的有关图谱（HPLCHPLC）和所）和所用仪器、设备的型号与注册申请人现有的仪器、设备用仪器、设备的型号与注册

29、申请人现有的仪器、设备型号不符，或者注册申请人根本就没有相关的仪器、型号不符，或者注册申请人根本就没有相关的仪器、设备，不具备该项目研究的基本条件。设备，不具备该项目研究的基本条件。完整性问题毒理学研究原始记录遗失，仅提供了相关病理切片，无毒理学研究原始记录遗失，仅提供了相关病理切片，无法证明真实性；法证明真实性；影响因素试验和加速、长期稳定性试验未见留样和取样影响因素试验和加速、长期稳定性试验未见留样和取样记录。记录。完整性问题项目研究所用的相关主要仪器、设备的使用记录没有项目研究所用的相关主要仪器、设备的使用记录没有或者填写不完整。或者填写不完整。强制检定的仪器没有检定器具号。强制检定的仪

30、器没有检定器具号。进行质量研究和稳定性考察所用的中试样品没有生产进行质量研究和稳定性考察所用的中试样品没有生产记录，或者生产记录不完整。报批的样品生产记录和记录，或者生产记录不完整。报批的样品生产记录和检验记录书写不符合检验记录书写不符合GMPGMP规范的要求。规范的要求。原始记录与申报资料不一致原始记录与申报资料不一致生产工艺、工艺参数：批生产记录中中药提取生产工艺、工艺参数：批生产记录中中药提取量前后工序不一致量前后工序不一致 一致性问题实验记录：试制记录存在满视野不符合规定的修实验记录：试制记录存在满视野不符合规定的修改（刀刮修改）现象；改（刀刮修改）现象；实验基本操作：数据缺少原始性实

31、验基本操作：数据缺少原始性 ExEx：1 1、装量差异检查记录缺乏原始性，未记录瓶、装量差异检查记录缺乏原始性，未记录瓶+样品的重量、空瓶样品的重量、空瓶重量，只记录了样品的重量；重量，只记录了样品的重量；2 2、干燥失重，只记录了最终的两个样品的重量，未记录各次恒重、干燥失重，只记录了最终的两个样品的重量，未记录各次恒重干燥的时间、瓶的恒重情况、以及瓶干燥的时间、瓶的恒重情况、以及瓶+样品的情况，等样品的情况，等仪器：校验仪器：校验-生产企业、研究机构不同生产企业、研究机构不同规范性问题试验过程与质量标准中的方法不相符试验过程与质量标准中的方法不相符 ExEx：某品种，质量标准中热原检查为药

32、典方法，但试验过程不符：某品种，质量标准中热原检查为药典方法，但试验过程不符合药典要求，未见合药典要求，未见“供试用家兔供试用家兔”筛选记录、未见筛选记录、未见“试验前的准备试验前的准备”记录、试验前未记录家兔体温、药典要求记录、试验前未记录家兔体温、药典要求“每隔每隔3030分钟按前法测量分钟按前法测量其体温其体温1 1次，共测次，共测6 6次次”，实验记录只测定了，实验记录只测定了3 3次体温等；次体温等；稳定性试验条件控制：参照质量标准，控制药品稳定性试验条件控制：参照质量标准，控制药品质量的指标；质量的指标；仪器使用记录：无，或不规范，项目不全仪器使用记录：无，或不规范，项目不全规范性

33、问题研究内容不全面；研究内容不全面；设计不合理：设计不合理：ExEx：某片剂、丸剂品种，申请人按照：某片剂、丸剂品种，申请人按照中国药典中国药典二部附录二部附录药药物稳定性指导原则物稳定性指导原则中重点考察项目（外观、性状、溶散时限）的中重点考察项目（外观、性状、溶散时限）的要求，仅在要求，仅在0 0月时间点对样品进行了全检，月时间点对样品进行了全检，3 3、6 6、9 9、1212、1818、2424、3636、4848个月各时间点仅检测了性状、溶散时限、芍药苷含量个月各时间点仅检测了性状、溶散时限、芍药苷含量技术性问题技术性问题药品注册生产现场检查：应为动态检查药品注册生产现场检查：应为动

34、态检查3 3批，现场应对动态批，现场应对动态前所生产的验证资料进行审查，但企业对验证工作不重视，前所生产的验证资料进行审查，但企业对验证工作不重视，现场检查中不能从验证资料中完整的了解依据本品种进行现场检查中不能从验证资料中完整的了解依据本品种进行的的“工艺、清洁及设备验证等工艺、清洁及设备验证等”的整体情况。的整体情况。企业在动态生产现场检查前未能对本申报品种的相关知识企业在动态生产现场检查前未能对本申报品种的相关知识进行培训，并没有记录。进行培训，并没有记录。动态生产时批量较小，不能完全反映所生产的量和企业设动态生产时批量较小，不能完全反映所生产的量和企业设施设备的关系。施设备的关系。试验

35、方法、条件不当：试验方法、条件不当：处方工艺质量标准有缺陷：试制量过小，投处方工艺质量标准有缺陷：试制量过小，投料量与生产量不符料量与生产量不符 ，稳定性试验用样品为申报，稳定性试验用样品为申报薄膜衣时研制用样品；薄膜衣时研制用样品；常识性错误：研究期间三批药品已过有效期。常识性错误：研究期间三批药品已过有效期。技术性问题技术性问题中试规模及中试量（中试规模及中试量（3 3批验证）未达到规定的要求，现批验证）未达到规定的要求，现场样品明显不足，而且不能提供中试样品的留样、领场样品明显不足，而且不能提供中试样品的留样、领用或销毁等的记录。用或销毁等的记录。认真准备如实提供资料确保记录等齐全完整；

36、认真准备如实提供资料确保记录等齐全完整；派员协助核查；派员协助核查；及时准确地对核查中发现问题作出解释和说明及时准确地对核查中发现问题作出解释和说明,以便核以便核查组进一步核实；查组进一步核实；如对现场核查人员、程序、核查结果等有异议时，可如对现场核查人员、程序、核查结果等有异议时，可在在5 5日内直接向派出核查组的部门或药品监督管理部门日内直接向派出核查组的部门或药品监督管理部门提出申诉。提出申诉。被核查单位的要求被核查单位的要求企业提供清单工艺及处方研究记录工艺及处方研究记录研究人员名单研究人员名单原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料资原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料资

37、质证明材料、供货协议、发票质证明材料、供货协议、发票原辅料及直接接触药品的包装材料检验报告书。原辅料及直接接触药品的包装材料检验报告书。仪器设备及校验清单仪器设备及校验清单对照品对照品/标准品清单标准品清单长期稳定性研究方案报告、留样记录长期稳定性研究方案报告、留样记录研制批生产记录、样品清单研制批生产记录、样品清单检验原始、仪器使用记录检验原始、仪器使用记录实验记录的要求实验记录的内容通常应包括实验名称、实验目的、实验记录的内容通常应包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析法、实验过

38、程、观察指标、实验结果和结果分析等内容。等内容。实验记录用纸实验记录用纸 实验记录的签署、检查和存档实验记录的签署、检查和存档 原始记录常见问题内容：记录过于简单的问题，例如缺少实验过程、实验内容：记录过于简单的问题，例如缺少实验过程、实验结果和结果分析等内容，仅仅记录了试验数据；结果和结果分析等内容，仅仅记录了试验数据；材料：无受试样品和对照品批号及效期；材料：无受试样品和对照品批号及效期；方法：记录不规范，通常仅仅列出研究数据，而对于实方法：记录不规范，通常仅仅列出研究数据，而对于实验步骤、操作细节、数据处理和分析、文字小结等内容验步骤、操作细节、数据处理和分析、文字小结等内容通常缺失；通

39、常缺失；记录：只应有编码，修改、铅笔、热敏纸、签名记录：只应有编码，修改、铅笔、热敏纸、签名原始记录是否有实验失败的记录原始记录是否有实验失败的记录。研制中易发生的问题未提供对照品的合法来源，自制对照品没有详细的精未提供对照品的合法来源，自制对照品没有详细的精制工艺。制工艺。在制剂的处方及生产工艺研究中，未进行处方筛选或在制剂的处方及生产工艺研究中，未进行处方筛选或者处方筛选的评价指标太少者处方筛选的评价指标太少.申报资料中未附相关的参考文献或者所附的参考文献申报资料中未附相关的参考文献或者所附的参考文献不全。不全。申报已有国家标准药品的研究，绝不是对国家标准的申报已有国家标准药品的研究，绝不

40、是对国家标准的简单重复，而是要根据自身产品研究的实际情况，必简单重复，而是要根据自身产品研究的实际情况，必要时对国家标准进行修订和提高，制订适合自身产品要时对国家标准进行修订和提高，制订适合自身产品情况的注册标准，以更好地控制产品质量。情况的注册标准，以更好地控制产品质量。研制中易发生的问题在申报已有国家标准药品研究中对现有标准的方法进在申报已有国家标准药品研究中对现有标准的方法进行改进（比如以行改进（比如以HPLCHPLC法代替法代替TLCTLC法进行有关物质检查法进行有关物质检查等），但是未进行方法学的对比研究，不能体现出其等），但是未进行方法学的对比研究，不能体现出其所采用方法的灵敏度、

41、精确度、专属性等比现有方法所采用方法的灵敏度、精确度、专属性等比现有方法高。高。影响因素试验、加速试验和长期留样试验中，考察项影响因素试验、加速试验和长期留样试验中，考察项目的设置过于简单目的设置过于简单,甚至未将有关物质等关键项目列入甚至未将有关物质等关键项目列入其中，有的不附具体的检测数据和图谱其中，有的不附具体的检测数据和图谱,仅注明仅注明“无变无变化化”或或“符合规定符合规定”，无法真实反映出产品质量的变，无法真实反映出产品质量的变化情况。化情况。资料中图谱复印件或者照片不清晰，不能判断研究中资料中图谱复印件或者照片不清晰，不能判断研究中所得结论是否有依据；所得结论是否有依据；生产现场

42、检查，是药监部门对所受理药品注册申请批准生产现场检查，是药监部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。包括：包括：新药、生物制品生产现场检查新药、生物制品生产现场检查 ；已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场检查已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场检查 ；仿制药生产现场检查仿制药生产现场检查 ；补充申请生产现场检查补充申请生产现场检查 ：药品生产技术转让、变更处方和生产工艺：药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等

43、的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当进行生产现场检查。理部门应当进行生产现场检查。二、药品注册生产现场检查二、药品注册生产现场检查二、药品注册生产现场检查二、药品注册生产现场检查药品注册生产现场检查是药品审批的重要基础。药品注册生产现场检查是药品审批的重要基础。国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理综合意见，连同有关资料报送国家食品药

44、品监督管理局。局。依据技术审批意见、注册生产现场检查报告、样品检依据技术审批意见、注册生产现场检查报告、样品检验结果形成综合意见验结果形成综合意见 “三合一报告三合一报告”。二、药品注册生产现场检查二、药品注册生产现场检查国家食品药品监督管理局药品认证管理中心在收到国家食品药品监督管理局药品认证管理中心在收到生产现场检查的申请后，组织对样品批量生产过程生产现场检查的申请后，组织对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取同时抽取1 1批样品（生物制品抽取批样品（生物制品抽取3 3批样品），送进批样品），送进行该药品标准复核的

45、药品检验所检验，并在完成现行该药品标准复核的药品检验所检验，并在完成现场检查后将生产现场检查报告送交国家食品药品监场检查后将生产现场检查报告送交国家食品药品监督管理局药品审评中心。督管理局药品审评中心。国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审批国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审批决定。符合规定的，发给新药证书，申请人已持有决定。符合规定的，发给新药证书，申请人已持有药品生产许可证药品生产许可证并具备生产条件的，同时发给并具备生产条件的，同时发给药品批准文号。药品批准文号。二、药品注册生产现场检查二、药品注册生产现场检查 现场核查的意义：现场核查的意义：确认申报资料的真实性、准确性；确

46、认申报资料的真实性、准确性；确认申报工艺与生产工艺是否相符；确认申报工艺与生产工艺是否相符；一定程度上解决了工艺放大研究与生产规一定程度上解决了工艺放大研究与生产规模问题。模问题。二、药品注册生产现场检查二、药品注册生产现场检查药品注册现场检查指南药品注册现场检查指南征求意见稿征求意见稿药品注册生产现场检查要点及判定原则药品注册生产现场检查要点及判定原则各省出台各省出台药品注册现场核查工作细则药品注册现场核查工作细则浙江省、浙江省、安徽省、江苏省、海南省、河南、湖南等安徽省、江苏省、海南省、河南、湖南等注册检查与注册检查与GMPGMP合并检查，即二合一检查，合并检查，即二合一检查，二、药品注册

47、生产现场检查样品应当在取得样品应当在取得药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证认证证书的车间生产；书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符合合药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范的要求的要求CGMPCGMP二、药品注册生产现场检查真实性：检查的底线是企业的文件、记录、真实性：检查的底线是企业的文件、记录、设备、物料必须是真实的，建立在虚假基础设备、物料必须是真实的，建立在虚假基础上的检查没有任何意义上的检查没有任何意义 一致性：现场检

48、查的生产工艺与注册管理部一致性：现场检查的生产工艺与注册管理部门核定的生产工艺应完全一致，无论这个生门核定的生产工艺应完全一致，无论这个生产工艺是否存在缺陷或不足都应保持一致产工艺是否存在缺陷或不足都应保持一致 可行性：按照批准的生产工艺以企业现有的可行性：按照批准的生产工艺以企业现有的生产设施设备能够生产出合格的产品生产设施设备能够生产出合格的产品二、药品注册生产现场检查企业迎检计划、方案企业迎检计划、方案参加检查人员及职责分工参加检查人员及职责分工企业现场检查文件清单企业现场检查文件清单企业汇报材料及企业汇报材料及PPTPPT生产设备清单生产设备清单实验室检验设备、仪器清单实验室检验设备、

49、仪器清单原辅料及供应商清单原辅料及供应商清单验证批次、现场生产批次生产及库存情况一览表验证批次、现场生产批次生产及库存情况一览表生产现场检查准备工作本次检查品种所涉及质量管理、生产管理、本次检查品种所涉及质量管理、生产管理、SOPSOP、验、验证资料等记录：证资料等记录：企业制定的企业制定的生产生产工艺规程工艺规程、质量标准、质量标准批生产、检验原始记录、物料检验原始记录批生产、检验原始记录、物料检验原始记录验证文件清单验证文件清单所有注册资料、补充资料所有注册资料、补充资料生产现场检查准备工作会务相关用品清单会务相关用品清单数码相机及数据连接线；数码相机及数据连接线；必要时对必要时对生产现场

50、、设备、库房、抽样等进生产现场、设备、库房、抽样等进行拍照（行拍照（时间核准）；时间核准）；生产现场劳动保护用品准备。生产现场劳动保护用品准备。生产现场检查准备工作抽样准备工作清单；抽样准备工作清单；抽样用包装及标签；抽样用包装及标签；药品包装药品包装-标签、小盒、中盒；标签、小盒、中盒；如需提供：标准品、对照品、检验原始记录如需提供：标准品、对照品、检验原始记录复印件。复印件。生产现场检查准备工作首次会议检查组长宣读检查要求、注意事项、廉政承检查组长宣读检查要求、注意事项、廉政承诺书诺书企业负责人宣读廉政承诺书企业负责人宣读廉政承诺书企业汇报企业汇报产品研制、注册生产检查前工作产品研制、注册