药物毒物的吸收、分布、生物转化与排泄课件.ppt

1、1药物药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄毒物的吸收、分布、生物转化与排泄 接触接触接触接触排泄排泄吸收吸收再吸收再吸收代谢代谢吸收吸收分布分布排泄排泄药物在体内的动态过程药物在体内的动态过程2生物膜和生物转运生物膜和生物转运组成组成脂质脂质糖糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等离子通道等结构结构：液态镶嵌模型：液态镶嵌模型功能功能隔离功能隔离功能生化反应和生命活动的场所生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障内外环境物质交换的屏障3生物转运生物转运主动转运主动转运(active transport)被动转运被动转运膜动转运膜动转运(cyto

2、sis)简单扩散简单扩散(simple diffusion)易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)/促进促进扩散扩散滤过滤过(filtration)胞吞胞吞(endocytosis)胞饮胞饮(pinocytosis)胞吐胞吐(exocytosis)特殊转运特殊转运4 被动转运被动转运(passive transport)5主动转运主动转运(active transport)水溶性大分子化合物的主要转运形式。易化扩散易化扩散(facilited diffusion)6特殊转运特殊转运(specialized transport)内摄作用（内摄作用（endocytosis）

3、液体毒物：吞饮作用（液体毒物：吞饮作用（pinocytosis）颗粒毒物：吞噬作用（颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）7主要影响毒物通过细胞膜的因素主要影响毒物通过细胞膜的因素8物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。至血循环的过程。（一）经胃肠道吸收（一）经胃肠道吸收是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。杀。如安眠药、有机磷农药等。如安眠药、有机磷农药等。药物在胃肠道的任何部位均可被吸收，但药物在胃肠道的任何部位均可被吸收，但主

4、要是小肠，其次是主要是小肠，其次是胃。胃。一、吸收（一、吸收（）9药物在药物在胃肠道胃肠道的吸收主要通过的吸收主要通过简单扩散简单扩散。最大脂溶状。最大脂溶状态和最小电离状态下才能被充分吸收。态和最小电离状态下才能被充分吸收。解毒：解毒：降低毒物脂溶性，增加解离度。降低毒物脂溶性，增加解离度。例外：例外：治疗帕金森氏症的药物左旋多巴、人工甜味剂治疗帕金森氏症的药物左旋多巴、人工甜味剂天冬酰苯丙氨酸甲酯可分别经苯丙氨酸和天冬氨酸的天冬酰苯丙氨酸甲酯可分别经苯丙氨酸和天冬氨酸的转运载体被吸收。转运载体被吸收。10胃肠道血液（二）（二）经肺吸收经肺吸收 气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸气体

5、、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入入给药给药(吸入麻醉吸入麻醉)、喷雾给、喷雾给药药(喷雾剂喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。鼻鼻咽咽支支气气管管肺泡肺泡毒物毒物11（三）（三）经皮肤吸收经皮肤吸收成人的体表面积约成人的体表面积约1.81.8平方米平方米毒物通过皮肤吸收的途径毒物通过皮肤吸收的途径1.1.单纯扩散单纯扩散 （大部分亲脂性毒物）（大部分亲脂性毒物）2.2.毛发区的毛囊吸收毛发区的毛囊吸收3.3.汗腺管吸收汗腺管吸收4.4.经破损皮肤部位吸收经破损皮肤部位吸收不同部位皮肤对毒物的通透性不同：不同部位皮肤对毒物的通透性不同：

6、阴囊阴囊腹部腹部额部额部手掌手掌足底足底12药物从被吸收后，药物从被吸收后，随血液或淋巴液分散到全身各组织器官的过程称为分布。随血液或淋巴液分散到全身各组织器官的过程称为分布。药物在机体内各部位的分布并不均匀，其分布程度取决于器官组织中药物在机体内各部位的分布并不均匀，其分布程度取决于器官组织中血流大血流大小、从毛细血管扩散进入特定组织细胞的速率小、从毛细血管扩散进入特定组织细胞的速率，但起决定作用的是，但起决定作用的是药物对组药物对组织的亲和力织的亲和力。二、分布二、分布 distribution（一）分布容积（一）分布容积 distribution volume体内毒物总量和血浆药物浓度之

7、比。体内毒物总量和血浆药物浓度之比。Vd非体内生理空间，因此也叫表观分非体内生理空间，因此也叫表观分布 容 积布 容 积 (A p p a r e n t v o l u m e o f distribution)。)/()(LmgCmgAVdA：体内药物总量：体内药物总量 C：平衡时血药浓度：平衡时血药浓度131.药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合（Protein binding）可逆可逆影响转运、无药理活性影响转运、无药理活性 不同药物与血浆蛋白结合率不同不同药物与血浆蛋白结合率不同药物之间有竞争性药物之间有竞争性（二）药物（毒物）在组织中的储存（二）药物（毒物）在组织中的储存14与血

8、浆蛋白结合率比较高的药物与血浆蛋白结合率比较高的药物 95%boundThyroxine 甲状腺素甲状腺素Warfarin 华法林华法林Diazepam 地西泮地西泮Frusemide 呋塞米呋塞米Heparin 肝素肝素Imipramine 丙咪嗪丙咪嗪 90%but 95%boundGlibenclamide 格列本脲格列本脲Phenytoin 苯妥英苯妥英Propranolol 普萘洛尔普萘洛尔Sodium Valproate 丙戊酸钠丙戊酸钠152.药物在肝脏和肾脏的储存药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的肝脏细胞内的谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶药物、毒物、药物、毒物、有机酸有机

9、酸肝脏、肾脏中的肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属硫蛋白金属金属离子离子163.药物在脂肪组织中的储存药物在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥、地西泮。高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥、地西泮。4.药物在骨骼组织的储存药物在骨骼组织的储存四环素、氟喹诺酮类四环素、氟喹诺酮类17（三）体内生物膜屏障（membrane barriers)血脑屏障血脑屏障 Blood Brain Barrier胎盘屏障胎盘屏障 Placental barriers药物渗入脑部的程度取决于其脂药物渗入脑部的程度取决于其脂溶性，溶性，一般外来化合物只有分子一般外来化合物只有分子量小、脂溶性高的才能穿透。量小、脂溶性

10、高的才能穿透。大部分外来化合物透过胎大部分外来化合物透过胎盘的机理是简单扩散，而盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进质，则通过主动转运而进入胚胎。入胚胎。几乎所有的药物几乎所有的药物都能穿透胎盘屏障。都能穿透胎盘屏障。药物在机体内经多种酶催化发生的化学变化并形成分解产药物在机体内经多种酶催化发生的化学变化并形成分解产物的过程。物的过程。多数情况其药理或毒理活性减弱，水溶性增加，排多数情况其药理或毒理活性减弱，水溶性增加，排泄加速。泄加速。有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。三、生物转化三

11、、生物转化 Biotransformation 1.药物代谢的部位药物代谢的部位 肝脏：肝脏：富含生物转化酶系，主要器官富含生物转化酶系，主要器官 肝外部位肝外部位：肺、肠、肾、脑：肺、肠、肾、脑、肠道等、肠道等192.2.药物在体内转化的两个步骤药物在体内转化的两个步骤：I I相反应相反应 IIII相反应相反应 药物药物 代谢物代谢物 结合物结合物 （氧化、水解、还原等）（氧化、水解、还原等）（结合）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：药物经生物转化后，其结局如下：灭活、毒性降低灭活、毒性降低 极性增加极性增加 产生毒性代谢物产生毒性代谢物2021CYP2D6家族家族亚家族亚家族酶酶是是相

12、反应中促进药物生物转化的主要酶系统（故又简相反应中促进药物生物转化的主要酶系统（故又简称称肝药酶肝药酶），有许多种同工酶。），有许多种同工酶。2223底物底物RH在在RH+O2 ROH+H2ONADPH+H+NADP+24 许多药物或其他化合物可以改变肝药酶的活性，能提高活性的药物称为“药酶诱导剂”，反之称为“药酶抑制剂”。酶诱导的结果是促进代谢，通常可降低大多数药物的药理作用，包括诱导剂本身和一些同时应用的药物。许多药物能对肝微粒体中酶产生抑制作用，从而使其他药物代谢减慢，导致药理活性及毒副作用增加。25常见的肝药酶诱导剂 Phenytoin 苯妥英苯妥英 Phenobarbitone 苯巴

13、比妥苯巴比妥 Carbamazepine 卡马西平卡马西平 Rifampicin 利福平利福平 Griseofulvin 灰黄霉素灰黄霉素 Chronic alcohol intake 长期饮酒长期饮酒 Smoking 吸烟吸烟26 Chloramphenicol 氯霉素氯霉素 Sodium valproate 丙戊酸盐丙戊酸盐 Sulphonamides 磺胺类药磺胺类药 Phenylbutazone 保泰松保泰松 Isoniazid 异烟肼异烟肼 Amiodarone 胺碘酮胺碘酮 Omeprazole 奥美拉唑奥美拉唑 口服避孕药口服避孕药 常见的肝药酶抑制剂272）谷胱甘肽S转移酶（G

14、ST）是是II相反应中的重要酶系相反应中的重要酶系。许多外源化。许多外源化合物在第合物在第I相反应中极易形成活性中间产相反应中极易形成活性中间产物，它们可与生物大分子重要成分发生物，它们可与生物大分子重要成分发生共价结合，共价结合，对机体造成损害，谷胱甘肽对机体造成损害，谷胱甘肽能防止此种共价结合的发生能防止此种共价结合的发生。28 许多致癌物与肝脏毒物在生物转化过程中可形成许多致癌物与肝脏毒物在生物转化过程中可形成对细胞毒性较强的环氧化物，如溴化苯经环氧化对细胞毒性较强的环氧化物，如溴化苯经环氧化反应生成环氧溴化苯是强肝脏毒物，但反应生成环氧溴化苯是强肝脏毒物，但与谷胱甘与谷胱甘肽结合，可被

15、解毒并排出体外。肽结合，可被解毒并排出体外。谷胱转移酶在肝、肾中都含有，肝细胞胞液含量谷胱转移酶在肝、肾中都含有，肝细胞胞液含量较多，近年来发现肝微粒体上亦有存在较多，近年来发现肝微粒体上亦有存在 四、排泄四、排泄 excretion药物和毒物以药物和毒物以原形或代谢产物原形或代谢产物形式通过排泄或分泌形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。器官排出体外的过程。排泄途径排泄途径肾脏肾脏胃肠道胃肠道肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁30 1.1.经尿液排泄经尿液排泄肾脏是排泄毒物的最重要器官，包括肾小球肾脏是排泄毒物的最重要器官，包括肾小球的被动滤过、肾小管的重吸收和主动分泌。的被动滤过、肾小管的重吸收和主

16、动分泌。肾小球滤过：肾小球滤过：肾小球毛细管具有孔道，直径约肾小球毛细管具有孔道，直径约7-10nm，分子量在，分子量在6万以下的物质皆可万以下的物质皆可滤过。滤过。小分子毒物通过小分子毒物通过肾小球肾小球滤过进入滤过进入肾肾小管小管。只有与血浆蛋白结合的化学。只有与血浆蛋白结合的化学物质因分子量过大，不易透过孔道。物质因分子量过大，不易透过孔道。31肾小管的重吸收肾小管的重吸收：肾小球滤过所含的很多重要的机体内源性外肾小球滤过所含的很多重要的机体内源性外源化合物如葡萄糖、氨基酸由载体转运方式源化合物如葡萄糖、氨基酸由载体转运方式重吸收。重吸收。脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收脂溶性药物

17、在排泄过程中可被肾小管再吸收进入血液进入血液。肾小管分泌：肾小管分泌：通过主动转运进入尿液排泄，如丙磺舒。同通过主动转运进入尿液排泄，如丙磺舒。同类药物之间有竞争性。类药物之间有竞争性。32 尿液尿液pHpH值对药物排泄的影响：值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）意义：意义：改变尿液改变尿液pHpH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的

18、值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。解毒或增强疗效。肝肠循环肝肠循环33肠肝循环（enterohepatic circulation)LiverDrug毒物及其代谢物由胆汁进入肠道，一部分随毒物及其代谢物由胆汁进入肠道，一部分随粪便粪便排出，一部分排出，一部分由由于肠液或细菌酶催化增加其脂溶性而被肠道重吸收于肠液或细菌酶催化增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝，重新返回肝脏。毒物排泄速度减慢，毒作用持续时间延长。脏。毒物排泄速度减慢，毒作用持续时间延长。34挥发性高的有机溶剂如乙醇等。挥发性高的有机溶剂如乙醇等。铅、砷等重金属和某些生物碱等。铅、砷等重金属和某些生物碱等。许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。金属可排泄到头发中。