药剂学第二章液体药剂课件.ppt

1、第二章液体制剂n第一节概述n第二节液体制剂的溶剂和附加剂n第三节低分子溶液剂n第四节高分子溶液剂n第五节混悬剂n第六节乳剂第1页，共119页。第一节概述n一、液体制剂的分类n二、液体制剂的特点n三、液体制剂的质量要求第2页，共119页。一、液体制剂的分类n（一）按分散系统分类n（二）按给药途径和应用方法分类第3页，共119页。（一）按分散系统分类n1.均相液体制剂n1.非均相液体制剂第4页，共119页。1.均相液体制剂n均相液体制剂所形成的体系为单相分散体系，从外观看是澄明溶液，其中的固体或液体药物以分子、离子形式分散于液体分散介质中，属热力学稳定体系。其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质。

2、n（1）低分子溶液剂n（2）高分子溶液剂第5页，共119页。（1）低分子溶液剂n又称溶液剂，是由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，分散微粒小于1nm。第6页，共119页。（2）高分子溶液剂n由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂。分散相微粒大小在1100nm范围。第7页，共119页。2.非均相液体制剂n非均相液体制剂所形成的体系为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体(1100nm)，微粒(500nm)或小液滴(100nm)分散在分散介质中。n属于不稳定体系。n（1）溶胶剂n（2）乳剂n（3）混悬剂第8页，共119页。（1）溶胶剂n又称疏液胶体(lypophobiccoll

3、oid)，为药物以胶粒形态（分子聚集体）分散在分散介质中所形成的微多相分散体系，分散微粒大小在1100nm范围。第9页，共119页。（2）乳剂n由不溶性液体药物以小液滴状态分散在分散介质中所形成的多相分散体系，液滴大小一般在0.1100m之间。第10页，共119页。（3）混悬剂n由难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的多相分散体系。混悬剂中药物微粒一般在0.510m之间（小者也可为0.1m，大者也可达50m或者更大）。第11页，共119页。液体类别微粒大小（nm）特 征溶液剂1以分子、离子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，用溶解法制备溶胶剂1100以分子聚集体分散，形成多相体系，有聚

4、结不稳定性，用胶溶法制备乳剂100以小液滴状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备混悬剂500以固体微粒状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。不同分散体系中微粒大小及其特征不同分散体系中微粒大小及其特征第12页，共119页。（二）按给药途径和应用方法分类n1.内服液体制剂n2.外用液体制剂第13页，共119页。1.内服液体制剂n如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等。第14页，共119页。2.外用液体制剂n（1）皮肤用液体制剂：如洗剂、擦剂等。n（2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。n（3）直肠、阴道、尿道用液

5、体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。第15页，共119页。二、液体制剂的特点n优点：n药物的分散度大，吸收快，同相应固体剂型比较能迅速发挥药效；n能减少某些药物的刺激性，有些固体药物如溴化物、碘化物、水合氯醛等口服后由于局部浓度过高而对胃肠道产生刺激性，制成液体制剂后通过调整制剂浓度可减少刺激性；第16页，共119页。continuen油或油性药物制成乳剂后易服用，吸收好；n易于分剂量，服用方便，特别适用于儿童与老年患者；n给药途径广泛，可内服，也可外用，液体制剂能够深入腔道，适于腔道用药，如灌肠剂、滴鼻剂等。第17页，共119页。continuen缺点：n药物化学稳定性问题由于液体制剂中药物分散度大

6、，又受分散介质的影响，易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效，故化学性质不稳定的药物不宜制成液体制剂；n物理稳定性问题非均相液体制剂中药物的分散度大，具有较大的相界面和界面能，存在一定程度的不稳定性；n液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；n水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂具有一定药理作用，成本高。第18页，共119页。三、液体制剂的质量要求n均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀；口服液体制剂应口感好；所有液体制剂应浓度准确，稳定，并具有一定的防腐能力，贮藏和使用过程中不应发生霉变；包装容器应方便患者用药。第19页，共119页。第二节液体制剂的溶剂和

7、附加剂n一、液体制剂常用溶剂n二、液体制剂常用附加剂n（一）增溶剂n（二）助溶剂n（三）潜溶剂n（四）防腐剂n（五）矫味剂n（六）着色剂第20页，共119页。一、液体制剂常用溶剂n蒸馏水；乙醇；甘油；丙二醇；聚乙二醇；二甲基亚砜；脂肪油；液体石蜡；肉豆蔻酸异丙酯第21页，共119页。蒸馏水(distilledwater)n水为最常用的极性溶剂，无药理作用，因常水中含有较多杂质，配制水性液体制剂时应使用蒸馏水或去离子水，不宜使用常水。水的溶解范围广泛，大多数无机盐、极性大的有机物、糖、蛋白质、鞣质及某些色素均可溶于水中。水能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，在一定比例时作为潜溶剂可增加难

8、溶性药物的溶解度。但许多药物在水中不稳定，尤其是容易水解、氧化的药物；水性制剂易霉变，不宜长期贮存。第22页，共119页。乙醇(alcohol)n乙醇的溶解范围很广，生物碱、甙类、挥发油、树脂、色素等均溶于乙醇中。乙醇能与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓某些药物的水解。有些药物在水中溶解度低，可用适当浓度的乙醇作溶剂。但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧，成本高。乙醇与水混合时，产生热效应而使体积缩小，故在配制稀醇液时应凉至室温(20)后再调整至规定浓度第23页，共119页。甘油（丙三醇，glycerin）n甘油为无色澄明高沸点粘稠性液体，有

9、吸湿性，毒性小，可内服也可外用。能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合，甘油对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效等作用，但无水甘油对皮肤有脱水和刺激作用，含水10%甘油对皮肤和粘膜无刺激性。n在外用液体制剂中，甘油常作为粘膜、皮肤用药物的溶剂。n在内服液体制剂中含甘油12%以上时，使制剂带有甜味并能防止鞣质的析出，含甘油30%以上有防腐作用。第24页，共119页。丙二醇(propyleneglycol)n药用品为1，2-丙二醇，为无色透明的粘稠液体，无臭，味微甜，有引湿性。性质基本上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均较甘油小。其溶解性能好，能溶解很多药物如磺胺类药、局部麻醉药、维生素A、维生素D、

10、性激素、氯霉素及很多挥发油，能与水、甘油、乙醇混溶，还能溶解于乙醚、氯仿中，但不能与脂肪油混溶。一定比例的丙二醇和水的混合液能延缓某些药物的水解，增加其稳定性。当其浓度选用适宜时，作为注射剂溶媒，有速效或延效作用。一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。第25页，共119页。聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)n其通式为H(OCH2CH2)nOH,n4。聚乙二醇分子量在1000以下者为液体。液体制剂中常用的为聚乙二醇300600，本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物的溶解度。本品能溶解许多水溶

11、性的无机盐和水不溶性的有机物，对一些易水解药物有一定的稳定作用。在外用制剂中能增加皮肤的柔润性。第26页，共119页。二甲基亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO)n为无色澄明油状的粘性液体，味微苦，有强吸水性，吸收水分可超过其本身重量的70%，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合，它的2.16%水溶液与血浆等渗，其水溶液冰点很低，浓度60%时可降低水的冰点到-80，故有较好的防冻作用。本品溶解范围很广，对水溶性，脂溶性及许多难溶于水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪油的药物，在本品中往往可以溶解，许多无机盐也能溶于其中，故有“万能溶剂”之称。本品对皮肤和粘膜的穿透力很强，常用于外用制

12、剂中作为渗透促进剂，但对皮肤有轻度刺激性。第27页，共119页。脂肪油(fattyoils)n为常用非极性溶剂，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。n脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物，不能与水、乙醇等极性溶剂相混溶。多用于外用制剂，也可作为内服制剂的溶剂。n脂肪油容易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。第28页，共119页。液体石蜡(liquidparaffin)n是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物，为无色无臭无味的粘性液体，有轻质和重质两种，前者密度为0.8230.880g/cm3，多 用 于 外 用 液 体 制 剂

13、；后 者 密 度 为0.8600.890g/cm3，常用于软膏剂。本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与水不能混溶。化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化，日本药局方和FDA准许添加维生素E10ppm作抗氧剂。可作口服制剂和擦剂的溶剂。第29页，共119页。肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate)n由异丙醇和肉豆蔻酸经酯化而制得。为无色澄明易流动的油状液体，相对密度为0.8460.855g/cm3。化学性质稳定，耐氧化，抗水解，不易酸败。不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙酸乙酯、丙酮、矿物油和乙醇，可与氯仿、乙醚、碳氢化合物和不挥发油混溶，可分散于许多蜡、胆甾醇和羊毛脂中

14、，本品无刺激性、过敏性，易于被皮肤吸收，可溶解甾体药物和挥发油，在外用制剂中可取代植物油作为润滑剂，也可作为外用药物的溶剂和渗透促进剂，以便药物直接与皮肤接触透皮吸收。第30页，共119页。二、液体制剂常用附加剂n（一）增溶剂n（二）助溶剂n（三）潜溶剂n（四）防腐剂n（五）矫味剂n（六）着色剂n（七）其它（七）其它第31页，共119页。（一）增溶剂（由表面活性剂完成）n1.增溶机理n2.影响增溶量的因素第32页，共119页。（一）增溶剂(solubilizer)n增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程。n

15、增溶剂：具有增溶能力的表面活性剂称solubilizer。n增溶质：被增溶的物质称为solubilizates。n对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。n常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。第33页，共119页。1.增溶机理n表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是由于表面活性剂在水中形成“胶团”(micelles)的结果。根据药物的性质不同，增溶有几种模式：n（1）非极性药物n（2）半极性药物n（3）极性药物第34页，共119页。（1）非极性药物n如苯、甲苯等增溶时，药物分子钻到胶团内部非极性

16、区，药物被包围在疏水基内部，称为无极性增溶(Nonpolarsolubilization)。第35页，共119页。（2）半极性药物n具有极性又具有非极性药物如水杨酸等，其极性基团在胶团外部，非极性基团在胶团的内部，药物分子在胶团中定向排列，这种增溶称为极性非极性增溶(Polar-Nonpolarsolubilization)。第36页，共119页。（3）极性药物n如对羟基苯甲酸，完全被胶团表面极性基所吸附，称为吸附增溶(adsorptionsolubilization)。第37页，共119页。2.影响增溶量的因素n（1）增溶剂的性质n（2）增溶质的性质n（3）增溶剂的加入顺序n（4）增溶剂的用

17、量第38页，共119页。（1）增溶剂的性质n增溶剂的种类不同或同系物增溶剂的分子量不同，增溶效果不同。n同系物的碳链愈长，其增溶量也愈大，但通过增长烷基链增加增溶量是有限度的。第39页，共119页。（2）增溶质的性质n增溶剂的种类和浓度一定时，药物的分子量愈大，体积愈大，胶团所能容纳的量愈少，即增溶量愈小。第40页，共119页。（3）增溶剂的加入顺序n在增溶时，增溶剂的加入顺序对增溶量有很大影响。n将增溶剂先溶于水，再加入增溶质，增溶质几乎不溶解；n先将增溶质与增溶剂混合，最好使完全溶解，再加水稀释，则能很好的溶解。第41页，共119页。（4）增溶剂的用量n增溶剂的用量对增溶作用影响很大，用量

18、不足，可能起不到增溶作用，或在贮存、稀释时发生沉淀；n用量太多，既浪费，又可能产生毒副作用，n另外药物进入胶团中也影响其吸收。温度一定时加入足够量的增溶剂，可得到澄清溶液，稀释后仍然保持澄清。增溶剂的用量可以通过实验确定。第42页，共119页。（二）助溶剂n(hydrotropyagent)助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。n当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂。n1.助溶机理n2.常用助溶剂第43页，共119页。1.助溶机理n（1）形成可溶性分子络合物n（2）形成

19、复盐n（3）形成分子缔合物第44页，共119页。（1）形成可溶性分子络合物n碘在水中的溶解度为1：2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。nI2+KIKI3=K+I3-第45页，共119页。（2）形成复盐n茶碱在水中溶解度为1 120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1 5。第46页，共119页。（3）形成分子缔合物n咖啡因的溶解度为1 50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1 1.2。第47页，共119页。2.常用助溶剂n1、有机酸及其钠盐，n如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等；n2、酰胺类化合物，n如乌拉坦、尿素、菸酰胺、乙酰胺等。第

20、48页，共119页。continuen关于助溶剂的选择目前尚无明确的规律，一般只能根据药物性质，选用能与其形成水溶性分子络合物、复盐或缔合物的物质。助溶剂用量研究表明，部分难溶性药物溶解度的增加与助溶剂的用量呈直线关系，有些药物这种规律不明显，大多数助溶剂的用量应通过实验来确定。使用助溶剂时应注意，当助溶剂用量较大时，应选用无生理活性的物质。第49页，共119页。（三）潜溶剂(cosolvent)n为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂，混合溶剂是指能与水以任意比例混合，与水分子能形成氢键结合并改变它们的介电常数，能增加难溶性药物溶解度的溶剂。n当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解

21、度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂，如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度2。第50页，共119页。图图2-1 苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度 continue第51页，共119页。continuen机理，。第52页，共119页。（四）防腐剂n常用防腐剂如下：n对羟基苯甲酸酯类n苯甲酸和苯甲酸钠n山梨酸n苯扎溴胺n其它第53页，共119页。对羟基苯甲酸酯类n对羟基苯甲酸酯类(parabens)又称尼泊金类。是一类优良的防腐剂，无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。在酸性、中性溶液中均有效，但

22、在酸性溶液中作用最强，而在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致。n本品对霉菌和酵母菌作用强，而对细菌作用较弱，广泛用于内服液体制剂中。第54页，共119页。Continuen本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳原子数增加而增强，但在水中的溶解度却依次减小，几种酯联合应用可产生协同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（1 1）或乙、丁酯（4 1）合用时最多，其浓度均为0.01%0.25%。第55页，共119页。表表2-1 对羟基苯甲酸酯类的溶解度和抑菌浓度对羟基苯甲酸酯类的溶解度和抑菌浓度酯类溶解度，g/100ml(25)水溶液中抑菌浓度（%）水乙醇甘油丙二醇脂肪油1%聚山梨酯-80水溶液甲

23、酯0.25521.3222.50.380.050.25乙酯0.1670 25 0.500.050.15丙酯0.04950.35262.50.280.020.08丁酯0.02210 110 0.160.01continue第56页，共119页。continuen1%聚山梨酯-80能明显增加尼泊金类在水中溶解度，聚山梨酯-20，聚山梨酯-60及聚乙二醇6000等也具有同样作用。，因为本品与上述物质的聚氧乙烯基之间发生络合作用，仅有一小部分游离的保持其防腐力，在这种情况下应增加其用量。第57页，共119页。continuen另外，本类防腐剂遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。

24、第58页，共119页。苯甲酸和苯甲酸钠n(benzoicacidandsodiumbenzoate)本品对霉菌和细菌均有抑制作用，可内服也可外用，是一种有效的防腐剂。常用浓度为0.03%0.1%。n其防腐作用是靠未解离的分子，而其离子无作用。因此，溶液的pH值影响苯甲酸的防腐力。n苯甲酸pKa=4.2，故溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低，用量应增加至不少于0.5%。第59页，共119页。continuen苯甲酸钠在水中溶解度为55%，在乙醇中 微 溶（1：8 0），常 用 量 为0.1%0.25%。其抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲酸。第60页，

25、共119页。continuen苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱，而抗发酵能力则较尼泊金强。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。第61页，共119页。山梨酸（sorbicacid）n本品为白色或乳白色针晶或结晶性粉末。n对光热稳定，但长期露置空气中，易被氧化变色。微溶于水，溶于乙醇，甘油，丙二醇。n本品对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，常用浓度为0.05%0.3%，最低抑菌浓度为8001200g/ml。第62页，共119页。continuen山梨酸的防腐作用基于其未解离的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。n聚山梨酯类与本品

26、也能发生络合作用，降低溶液中游离山梨酸浓度，但在常用浓度0.2%的情况下，溶液中游离山梨酸浓度仍超过其在水中的最低抑菌浓度(0.07%0.08%)。n本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保护，在塑料容器内活性也会降低。n山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。第63页，共119页。continuen山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。第64页，共119页。苯扎溴胺n（BenzalkoniumBromide）又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。本品为无色或淡黄色液体，有芳香气，似杏仁，味极苦。n极易溶于水，溶于乙醇。n性质稳定，加热不易分解，对金属、橡胶、塑料

27、制品无腐蚀作用，不污染衣服。n本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一个优 良 的 眼 用 制 剂 防 腐 剂，常 用 浓 度 为0.010.1%。第65页，共119页。其它n醋酸氯己定（chlorhexideacetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，用量为0.02%0.05%；n20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用；0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，0.01%0.05%的桉叶油（eucalyptusoil）等也有一定防腐作用。第66页，共119页。（五）矫味剂n内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。

28、n1.甜味剂n2.芳香剂n3.胶浆剂第67页，共119页。1.甜味剂（sweetingagents）n（1）天然甜味剂n蔗糖pptn甜菊甙pptn（2）合成甜味剂n糖精钠pptn阿司帕坦ppt第68页，共119页。2.芳香剂n分天然香料.pptn人工香料pptn香精ppt第69页，共119页。3.胶浆剂n胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉因而可矫味，多用于矫正涩酸味。对刺激性药物可降低刺激性。.ppt第70页，共119页。（六）着色剂n称色素，n1.天然色素.pptn2.人工合成色素n（1）食用色素pptn（2）外用色素ppt第71页，共119页。（七）其它（七）其它n有时为了增加液体制剂的稳定

29、性，尚需加入pH调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等，详见本书第十一章。第72页，共119页。第三节低分子溶液剂n一、溶液剂pptn二、糖浆剂pptn三、芳香水剂.n四、其他.第73页，共119页。第四节高分子溶液剂n高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，n属于热力学稳定体系。n一、高分子溶液剂n二、涂膜剂第74页，共119页。一、高分子溶液剂n（一）高分子的溶解性与胶凝性n1.溶解性mmmn2.胶凝性mmmn（二）天然高分子溶液n（三）合成高分子溶液第75页，共119页。（二）天然高分子溶液 n1.醋酸纤维素(Celluloseacetate,CA)n2.醋酸纤维素酞

30、酸酯(celluloseacetatephthalate,CAP)n3.羧甲基纤维素钠(carboxymethylcellulosesodium,CMC-Na)n4.甲基纤维素(methylcellulose,MC)n5.乙基纤维素(ethylcellulose,EC)n6.羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose,HPC)第76页，共119页。（三）合成高分子溶液n1.聚丙烯酸和聚丙烯酸钠n2.卡波沫n3.丙烯酸树脂n4.聚乙烯醇n5.聚维酮n6.乙烯-醋酸乙烯共聚物n7.聚乙二醇n8.泊洛沙姆第77页，共119页。二、涂膜剂n涂膜剂系指用有机溶剂溶解成膜材料并与药物混溶而

31、制成的一种外用涂剂。n用时涂于患处，溶剂挥发后形成薄膜以保护创面，同时逐渐释放所含药物而起治疗作用。n涂膜剂的一般制法：涂膜剂中所含药物，如能溶于溶剂中，可直接加入溶解。如为中草药，则应先制成提取液或提取物的乙醇丙酮溶液，再加入到基质溶液中去。第78页，共119页。第五节混悬剂n混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系。n混悬剂属于热力学不稳定的粗分散系。n干混悬剂是按混悬剂的要求将难溶性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物,，临用前加水振摇，即可迅速分散成混悬剂。第79页，共119页。continuen一、混悬剂的基本要求n二、混悬

32、剂的物理稳定性及其影响因素n三、混悬剂的稳定剂n四、混悬剂的制备及常用设备n五、混悬剂的质量评定第80页，共119页。四、混悬剂的制备及常用设备n（一）混悬剂的制备工艺n（二）常用设备第81页，共119页。n1.分散法n2.凝聚法n（1）物理凝聚法n（2）化学凝聚法（一）混悬剂的制备工艺第82页，共119页。1.分散法n将固体药物粉碎成符合混悬剂要求的微粒，分散于分散介质中制成混悬剂的方法，称为分散法。第83页，共119页。2.凝聚法n通过物理或化学过程，使分子或离子状态的药物凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂。第84页，共119页。（1）物理凝聚法n主要指微粒结晶法。选择适当的溶剂，将药物制成

33、热饱和溶液，在急速搅拌下加入另一种不同性质的冷溶剂中，使药物快速结晶，可得到10m以下的微粒占80%90%的沉淀物，将沉淀物混悬于分散介质中即得到混悬剂。第85页，共119页。（2）化学凝聚法n是利用两种或两种以上的化合物进行化学反应生成难溶性药物微粒，混悬于分散介质中制成混悬剂。n为了得到较细的微粒，其化学反应应在稀溶液中进行，同时应急速搅拌。n如氢氧化铝凝胶、磺胺嘧啶混悬剂等用此法制备。n化学凝聚法现已少用。第86页，共119页。五、混悬剂的质量评定n（一）微粒大小测定n（二）沉降体积比测定n（三）絮凝度测定n（四）重新分散实验n（五）电位测定n（六）干燥失重第87页，共119页。（二）沉

34、降体积比测定n沉降体积比(sedimentationratio)是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。n测定方法：除另有规定外，用具塞量筒量盛供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，沉降体积比F表示为：)42(%100HHFO口服混悬剂（包括干混悬剂）沉降体积比应不低于。0.90第88页，共119页。（三）絮凝度测定n凝度(flocculationvalue)是评价混悬剂絮凝程度的重要参数。n其定义为絮凝混悬剂的沉降容积比(F)与去絮凝混悬剂沉降容积比(F)的比值)52(FFnF-絮凝混悬剂的沉降容积比；F-去絮凝混悬剂沉降容积比

35、。n表示由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数。第89页，共119页。（六）干燥失重n除另有规定外，干混悬剂照干燥失重测定法检查，减失重量不得超过。2.0%第90页，共119页。第六节乳剂n水相，用W表示，油相，用O表示。n一相称为分散相、内相或不连续相；一相则称为分散介质、外相或连续相。n乳剂属热力学不稳定体系，易分成油水两相，故乳剂中必须加入乳化剂使之稳定。n乳剂(emulsions)又称乳浊液，系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。第91页，共119页。一、乳剂的类型、组成、特点n（一）乳剂类型.pptn（二）乳剂基本组成pptn（三）乳剂的

36、特点ppt第92页，共119页。二、乳化剂n乳化剂:为了得到稳定的乳剂，除水相、油相外还必须加入第三种物质，这种物质称为乳化剂。n是乳剂的重要组成部分，在乳剂形成、稳定性及药效发挥等方面起着重要作用。第93页，共119页。（一）乳化剂的基本要求n好的乳化剂应具备下列条件：n具有较强的乳化能力。乳化能力是指乳化剂能显著降低油水两相之间的表面张力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜的能力；n有一定的生理适应能力，无毒，无刺激性，可以口服，外用或注射给药；n受各种因素的影响小。第94页，共119页。（二）乳化剂的种类n1.高分子化合物pptn2.表面活性剂类pptn3.固体粉末类ppt第95页，共119

37、页。（三）乳化剂的乳化机理n单分子膜，多分子膜，固体粉末膜，复合凝聚膜n液滴小，吸附大，n乳化剂被吸附，n1、降低油、水两相表面张力和表面自由能，n2、有规律地排列在液滴表面形成乳化剂膜。n3、存在两个表面张力，n4、乳化膜向表面张力较大的一面弯曲，即内相是具有较高的表面张力的相，第96页，共119页。图图2-5 乳化膜示意图乳化膜示意图n第97页，共119页。三、乳剂的附加剂n1辅助乳化剂n增加水相粘度的辅助乳化剂n增加油相粘度的辅助乳化剂n2防腐剂n3抗氧剂n4.甜味剂及香料第98页，共119页。四、乳剂的制备及常用设备n（一）乳剂的处方拟定.pptn（二）乳剂中药物加入方法pptn（三）

38、乳剂的制备方法pptn（四）常用乳化设备n（五）影响乳化的因素第99页，共119页。（四）常用乳化设备n乳钵和杵棒n乳钵和杵棒n胶体磨n超声波乳化器n高压乳匀机第100页，共119页。（五）影响乳化的因素n乳化剂的性质n乳化剂的用量n相容积分数（）n乳化的温度与时间第101页，共119页。乳化剂的性质n乳化剂的HLB值要与所用油相的要求相符，并且不能在油水两相中都易溶解，否则所形成的乳剂不稳定。第102页，共119页。乳化剂的用量n乳化剂用量与分散相的量及乳滴粒径有关。n若用量太少，乳滴界面上的膜密度过小甚至不足以包裹乳滴；n用量太多，乳化剂不能完全溶解，n一 般 普 通 乳 剂 中 乳 化

39、剂 的 用 量 为5100g/L。第103页，共119页。相容积分数（）n不超过74%，n4060%之间较适宜。n不超过74%的条件下，愈大，愈不易发生分层。n20%不稳定，n而达50%（体积比1：1）时较稳定。第104页，共119页。乳化的温度与时间n升高温度形成乳剂容易。n升高温度界面膜膨胀，乳滴的动能增加，乳滴易聚集合并。n乳化温度在70左右；n非离子型乳化剂，不宜超过其昙点。n降低温度特别是经过凝固-熔化循环，使乳剂的稳定性降低，往往比升高温度的影响还大，有时可使乳剂破裂。第105页，共119页。五、乳剂的物理稳定性及其影响因素n乳剂属热力学不稳定的非均相分散体系，物理稳定性：n（一）

40、分层n（二）絮凝n（三）转相n（四）合并与破裂n（五）酸败第106页，共119页。（一）分层n分层=乳析(creaming)，指乳剂在放置过程中出现分散相粒子上浮或下沉的现象。第107页，共119页。（二）絮凝n乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂的现象，称为乳剂的絮凝。n是乳剂合并的前奏。n乳滴荷电以及乳化膜的存在，阻止了絮凝时乳滴的合并，保持了液滴的完整性。n絮凝的乳剂以絮凝物为单位移动，增加了分层速度。第108页，共119页。（三）转相n转相（phaseinversion）指乳剂类型的改变，如由O/W型转成W/O型或者相反的变化。n转相通常是由于向乳剂中加入另一种物质，使乳

41、化剂性质改变而引起的。第109页，共119页。（四）合并与破裂n合并(coalescence)是指乳滴周围的乳化膜破坏，分散相液滴合并成大液滴。n合并进一步发展使乳剂分为油水两相称为乳剂的破裂（breakingorcreaking）。是不可逆过程。第110页，共119页。（五）酸败n乳剂受外界因素（光、热、空气等）及微生物等的作用，使乳剂中的油、乳化剂等发生变质的现象称为酸败。n加抗氧剂和防腐剂以防止或延缓酸败。第111页，共119页。六、复合型乳剂n复合型乳剂(multipleemulsion)=复乳=二级乳，是由O/W或W/O的初乳（一级乳）作为分散相进一步乳化形成的以油为连续相的乳剂（O

42、/W/O）或以水为连续相的乳剂（W/O/W）。n乳滴粒径一般在50m以下。n（一）复合型乳剂的类型n（二）复合型乳剂的制备n（三）复合型乳剂的稳定性第112页，共119页。（一）复合型乳剂的类型n通常将W/O或O/W型乳剂称为一级乳，一级乳进一步乳化，可形成W/O/W或O/W/O的复乳，也叫二级乳。nW1/O/W2依次称为内水相、油相、外水相，内外水相的组成 可 以 相 同，若W1=W2，叫二组分二级乳，可用W/O/W表示；若W1W2则称为三组分二级乳。同样，有O/W/O型的二组分二级乳及O1/W/O2型的三组分二级乳。第113页，共119页。（二）复合型乳剂的制备n1一步乳化法n2二步乳化法

43、第114页，共119页。1一步乳化法n将处方中的油溶性成分配成油溶液，水溶性成分配成水溶液，一次加入适当的亲水性和亲油性乳化剂，通过组织捣碎、匀化或超声处理，一次乳化成复乳。第115页，共119页。2二步乳化法n制备W1/O/W2型复乳n将水溶性药物配成水溶液，分为W1和W2两部分，脂溶性药物配成油溶液，然后将W1与油溶液用亲油性乳化剂（Span80）制成W1/O型初乳，再将W2加入亲水性乳化剂（Tween20或Tween80），并加到W1/O型初乳中，边加边搅拌，最后通过乳匀机乳化可得W1/O/W2型复乳，第116页，共119页。（三）复合型乳剂的稳定性n复合型乳剂稳定性较差，这是妨碍其广泛应用的主要问题。nW/O/W型复乳常见的问题是分层，不过发生了分层的复乳经振摇后还可复原。n油膜破裂使内水相外溢是W/O/W型复乳不稳定的主要原因。n内水相微水珠的合并变大和油滴的合并也是W/O/W型复乳不稳定的主要原因。第117页，共119页。图图2-9 二步乳化法制备二步乳化法制备W/O/W型复乳型复乳第118页，共119页。七、乳剂的质量评定n（一）测定乳剂的粒径大小及其分布n（二）分层现象观察n（三）乳滴合并速度测定n（四）稳定常数的测定n（五）粘度测定第119页，共119页。