苦参素抗病毒和临床应用的若干问题探讨课件.ppt

1、苦参素抗病毒和临床应用的苦参素抗病毒和临床应用的若干问题探讨若干问题探讨第二军医大学长征医院第二军医大学长征医院缪晓辉缪晓辉对当前抗对当前抗HBV药物的评价药物的评价 干扰素干扰素 核苷类似药核苷类似药 苦参素（我国自主研发）苦参素（我国自主研发）其他：膦甲酸钠、胸腺肽、中医中药其他：膦甲酸钠、胸腺肽、中医中药第一部分第一部分初步认识苦参素初步认识苦参素苦豆苦豆子子认识苦参素认识苦参素苦豆苦豆子子认识苦参素认识苦参素我们的国宝我们的国宝丰富的资源丰富的资源高纯度的产品高纯度的产品抗病毒和抗肝纤维化的疗效确抗病毒和抗肝纤维化的疗效确 实实认识苦参素认识苦参素 苦参素，即氧化苦参碱，是由苦参素，即

2、氧化苦参碱，是由中药苦豆子中提取的一种生物碱，苦中药苦豆子中提取的一种生物碱，苦参素注射液及其胶囊中含有氧化苦参参素注射液及其胶囊中含有氧化苦参碱碱98%98%以上。是我国草药中有效成分以上。是我国草药中有效成分被纯化的被纯化的“三素三素”（另有黄连素、青（另有黄连素、青蒿素）之一。蒿素）之一。认识苦参素认识苦参素 氧化苦参碱（氧化苦参碱（OxymatrineOxymatrine，OMOM）的分子量的分子量282282，分子式为，分子式为C C1515H H2222O O2 2N N2 2，结，结构式为：构式为：ONON认识苦参素认识苦参素羰基的作用羰基的作用以芳香族苯以芳香族苯环结构为主环结

3、构为主氧化后，与苦氧化后，与苦参碱的区别参碱的区别苦参素的分子结构给我们的提示苦参素的分子结构给我们的提示认识苦参素认识苦参素 芳香族苯环的分子结构，进入细胞内的过程以芳香族苯环的分子结构，进入细胞内的过程以 及入胞后作用机制可能比较复杂，有必要进一步及入胞后作用机制可能比较复杂，有必要进一步 研究研究 有必要也有可能对该药的抗病毒分子机制进行有必要也有可能对该药的抗病毒分子机制进行 进一步研究进一步研究作用于病毒分子结构的什么部位？作用于病毒分子结构的什么部位？有可能通过改变分子结构，比如引入某些化学有可能通过改变分子结构，比如引入某些化学 基团以期增加水溶性或脂溶性，达到提高进入细基团以期

4、增加水溶性或脂溶性，达到提高进入细 胞内的浓度和肠道吸收利用度（胶囊）的目的胞内的浓度和肠道吸收利用度（胶囊）的目的第二部分第二部分苦参素的作用机制苦参素的作用机制作用机制作用机制一、细胞模型实验结果一、细胞模型实验结果 苦参素能抑制含有苦参素能抑制含有HBVHBV全基因的全基因的HepG2.2.15HepG2.2.15细胞分泌细胞分泌HBeAgHBeAg和和HBsAgHBsAg，对二者的抑制率分别达对二者的抑制率分别达93%93%和和63%63%，并，并且细胞毒性低。结果表明其抗病毒效且细胞毒性低。结果表明其抗病毒效应不需要免疫细胞的介入，可能为应不需要免疫细胞的介入，可能为“直接直接”作用

5、。作用。作用机制作用机制如何理解直接效应？如何理解直接效应？直接作用于病毒，杀灭或抑制病毒，与直接作用于病毒，杀灭或抑制病毒，与 抗菌药物有何不同？抗菌药物有何不同？通过受感染细胞发挥作用，不需要免疫通过受感染细胞发挥作用，不需要免疫 系统参与系统参与从上述意义上讲，干扰素通过双重机制从上述意义上讲，干扰素通过双重机制 发挥抗病毒作用。干扰素活性测定方法发挥抗病毒作用。干扰素活性测定方法 能够解释这个问题。能够解释这个问题。苦参素直接发挥效应的依据苦参素直接发挥效应的依据作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制二、转基因小鼠模型实验结果二、转基因小鼠模型实验结果 我们采用乙型肝炎病毒全

6、基因组转我们采用乙型肝炎病毒全基因组转基因小鼠为动物模型，进行了苦参素对基因小鼠为动物模型，进行了苦参素对乙型肝炎病毒作用的研究。乙型肝炎病毒作用的研究。作用机制作用机制不同剂量氧化苦参碱作用不同剂量氧化苦参碱作用3030天后天后小鼠肝组织内小鼠肝组织内HBeAgHBeAg的的ELISAELISA定量（？）定量（？）检测结果检测结果00.10.20.30.40.50.6OD450生理盐水100mg/kg200mg/kg300mg/kg作用机制作用机制苦参素治疗苦参素治疗前前肝脏内肝脏内HBsAgHBsAg的免疫组化照片的免疫组化照片(400)400)作用机制作用机制苦参素治疗苦参素治疗后后肝脏

7、内肝脏内HBsAgHBsAg的免疫组化照片的免疫组化照片(400)400)作用机制作用机制苦参素治疗苦参素治疗前前肝脏内肝脏内HBeAgHBeAg的免疫组化照片的免疫组化照片(400)400)作用机制作用机制苦参素治疗苦参素治疗后后肝脏内肝脏内HBeAgHBeAg的免疫组化照片的免疫组化照片(400)400)作用机制作用机制三、苦参素对三、苦参素对HBV cccDNAHBV cccDNA的作用的作用 我们实验室于我们实验室于20032003年成功建立了年成功建立了HBV HBV cccDNAcccDNA定量检测技术，并对定量检测技术，并对HepG2.2.15HepG2.2.15细胞细胞和和HB

8、V DNAHBV DNA阳性患者外周血单个核细胞（阳性患者外周血单个核细胞（PBMCsPBMCs）进行检测。结果发现，）进行检测。结果发现，HepG2.2.15HepG2.2.15细细胞核内有较高水平的胞核内有较高水平的HBV cccDNAHBV cccDNA，苦参素作，苦参素作用于细胞后可以显著降低其水平，但不能完用于细胞后可以显著降低其水平，但不能完全清除。另外，无论乙肝患者血清中全清除。另外，无论乙肝患者血清中HBV DNAHBV DNA含量高低，含量高低，PBMCsPBMCs中不能检出中不能检出HBV cccDNAHBV cccDNA。作用机制作用机制关于关于HepG2.2.15Hep

9、G2.2.15能否作为检测能否作为检测cccDNAcccDNA细胞模细胞模型的问题型的问题HepG2HepG2和和 HepG2.2.15HepG2.2.15细胞细胞转染的细胞，目的基因或基因组一定是在染色体转染的细胞，目的基因或基因组一定是在染色体 上上成功转入后的目的基因组一定是能够自身复制和成功转入后的目的基因组一定是能够自身复制和 形成功能蛋白，就形成功能蛋白，就HBVHBV而言，还应该产生完整的而言，还应该产生完整的 病毒颗粒（病毒颗粒（DaneDane颗粒）颗粒）病毒颗粒能否产生病毒颗粒能否产生rcDNA?rcDNA?如果能，如果能，rcDNArcDNA为什么为什么 不能进入细胞核形

10、成不能进入细胞核形成cccDNA?cccDNA?作用机制作用机制清除细胞核内清除细胞核内HBV cccDNAHBV cccDNA，是评判抗，是评判抗乙肝病毒药物的关键指标。由此引出两乙肝病毒药物的关键指标。由此引出两个值得思考和探讨的热门话题：个值得思考和探讨的热门话题：1.1.现有的抗病毒药物，有清除现有的抗病毒药物，有清除cccDNAcccDNA的作用吗？的作用吗？有：如何证实？有：如何证实？无：无：“长期应答者长期应答者”如何解释？如何解释？2.HBV2.HBV究竟能否在肝外组织细胞中复制？究竟能否在肝外组织细胞中复制？能：如何解释能：如何解释PBMCsPBMCs中不含中不含HBV cc

11、cDNAHBV cccDNA的现象？的现象？否：如何解释乙肝相关性肾病等肝外组织否：如何解释乙肝相关性肾病等肝外组织HBVHBV感感 染的事实？如何解释肝移植术后肝炎复发染的事实？如何解释肝移植术后肝炎复发 的现象？的现象？作用机制作用机制结结 论论 苦参素通过某种机制，发挥细胞的作苦参素通过某种机制，发挥细胞的作用，用，“直接直接”清除细胞内病毒或显著抑制清除细胞内病毒或显著抑制病毒复制；可以显著降低乙型肝炎病毒转病毒复制；可以显著降低乙型肝炎病毒转基因小鼠肝脏细胞内乙型肝炎病毒抗原表基因小鼠肝脏细胞内乙型肝炎病毒抗原表达。在作用机制上，苦参素对细胞核内达。在作用机制上，苦参素对细胞核内HB

12、V HBV cccDNAcccDNA有一定的清除作用。有一定的清除作用。作用机制作用机制四、抗肝脏纤维化作用的动物试验四、抗肝脏纤维化作用的动物试验 我们研究了氧化苦参碱对大鼠实验性我们研究了氧化苦参碱对大鼠实验性肝损伤及肝纤维化的影响。结果表明：肝损伤及肝纤维化的影响。结果表明：OMOM不仅可明显降低大鼠血清不仅可明显降低大鼠血清ALTALT和和TNF-TNF-水平水平，还可以降低，还可以降低IV-CIV-C、HAHA水平及肝内纤维组水平及肝内纤维组织含量，在一定范围内增加剂量可明显提织含量，在一定范围内增加剂量可明显提高疗效。高疗效。作用机制作用机制 大鼠血清大鼠血清-C-C、HAHA及纤

13、维组织含量变化及纤维组织含量变化组别组别 -C(ng/ml)HA(ng/ml)S-F-C(ng/ml)HA(ng/ml)S-F正常对照组正常对照组 15.33 15.33 6.22 98.67 6.22 98.67 19.95 0.91 19.95 0.91 0.64 0.64模型组模型组 91.50 91.50 25.72 306.00 25.72 306.00 30.89 30.89 12.74 12.74 2.98 2.98 OM 30mgOM 30mg组组 71.83 71.83 24.86 236.33 24.86 236.33 66.87 66.87 *9.839.83 2.10

14、2.10*OM 60mgOM 60mg组组 24.33 24.33 11.48 11.48*119.50 119.50 32.34 32.34 *3.79 3.79 0.64 0.64*:p0.05,*:p0.01,治疗组治疗组 vs 模型组模型组*:p0.05,*:p0.05*P0.05应用研究应用研究治疗后治疗后HBeAgHBeAg和和HBV DNAHBV DNA阴转率阴转率（近期疗效（近期疗效,ETR,ETR）n HBeAg HBV DNA OM 64 28/63(44.4%)*29/64(45.3%)*IFN-52 23/50(46.0%)*25/52(48.0%)*P0.05 *P0

15、.05应用研究应用研究关于抗病毒疗效的几个概念关于抗病毒疗效的几个概念EVR:early virologic response 抗病毒治疗开始后抗病毒治疗开始后1212周的病毒学应答反应周的病毒学应答反应ETR:end of treatment resonse 结束时的病毒血应答情况（时间？）结束时的病毒血应答情况（时间？）SVR:sustaind virologic response 治疗结束后治疗结束后2424周的病毒学检测结果周的病毒学检测结果 上海市仁济医院消化病研究所上海市仁济医院消化病研究所曾民德教授牵头，全市十家医院参曾民德教授牵头，全市十家医院参与，进行苦参素胶囊对慢性乙型肝与

16、，进行苦参素胶囊对慢性乙型肝炎后肝脏纤维化干预作用的临床研炎后肝脏纤维化干预作用的临床研究。究。应用研究应用研究二、苦参素对慢性乙型肝炎后肝脏二、苦参素对慢性乙型肝炎后肝脏 纤维化的干预作用纤维化的干预作用 病例选择：病例选择：经生化、乙肝标志物和肝穿刺证实的慢性经生化、乙肝标志物和肝穿刺证实的慢性 乙型肝炎病人，共乙型肝炎病人，共208208例。例。方法：方法：随机、双盲、对照、多医院（多中心）随机、双盲、对照、多医院（多中心）100100例肌注苦参素例肌注苦参素 5050例口服苦参素胶囊例口服苦参素胶囊 5050例肌注例肌注+口服胶囊口服胶囊 （8 8例作为可能的脱落病例准备）例作为可能的

17、脱落病例准备）200200例以口服安慰剂作对照例以口服安慰剂作对照 要求：要求：不用其他任何抗病毒药物不用其他任何抗病毒药物 20%20%的病人必须在治疗前后进行的病人必须在治疗前后进行2 2次肝穿刺次肝穿刺 每月复查肝功、每月复查肝功、B B超、血清肝纤维化指标超、血清肝纤维化指标应用研究应用研究 结果证实，苦参素注射组和服胶囊组结果证实，苦参素注射组和服胶囊组不仅均有抗乙肝病毒的作用，而且具有明不仅均有抗乙肝病毒的作用，而且具有明显的抗肝脏纤维化作用，表现在二次肝组显的抗肝脏纤维化作用，表现在二次肝组织活检证实肝脏炎症反应减轻，纤维化程织活检证实肝脏炎症反应减轻，纤维化程度减轻。度减轻。应

18、用研究应用研究1 1型糖尿病患者使用苦参素治疗后胰岛素型糖尿病患者使用苦参素治疗后胰岛素 使用量明显减少使用量明显减少乙肝相关性肾炎患者使用苦参素后肾损乙肝相关性肾炎患者使用苦参素后肾损 害明显减轻害明显减轻使用拉米夫定出现使用拉米夫定出现YMDDYMDD变异者使用苦参变异者使用苦参 素后素后ALTALT复常复常 特别说明：不具备普遍指导意义，循证特别说明：不具备普遍指导意义，循证医学医学3 3级（专家经验）。级（专家经验）。应用研究应用研究三、特殊病例简介三、特殊病例简介四、苦参素与其他抗病毒药物联合四、苦参素与其他抗病毒药物联合 应用的体会应用的体会 与膦甲酸钠联合应用（序贯疗法）与膦甲酸

19、钠联合应用（序贯疗法）与干扰素联合应用（联合，与干扰素联合应用（联合，联合联合序贯）序贯）与拉米夫丁联合应用：与拉米夫丁联合应用：由草药不诱发细菌耐药所想起的；由草药不诱发细菌耐药所想起的；拉米夫定与干扰素联合应用无效的启示。拉米夫定与干扰素联合应用无效的启示。应用研究应用研究第四部分第四部分临床应用的几个问题探讨临床应用的几个问题探讨1.慢性乙肝患者什么情况下选用苦参素疗慢性乙肝患者什么情况下选用苦参素疗 效更好？效更好？从严格意义上讲，任何药物对不同病情的疗效的从严格意义上讲，任何药物对不同病情的疗效的 好坏是相对的，我们放弃对抗病毒疗效可能在好坏是相对的，我们放弃对抗病毒疗效可能在101

20、0 以下患者的治疗，一味追求当前的以下患者的治疗，一味追求当前的4040以上疗效是以上疗效是 否有失公平？否有失公平？以血清病毒含量的多少，尤其是下限值更是缺乏以血清病毒含量的多少，尤其是下限值更是缺乏 严格依据的严格依据的 即使炎症比较轻微，对有经济实力者使用具有免即使炎症比较轻微，对有经济实力者使用具有免 疫调节作用抗病毒药可以减少肝癌的发生率疫调节作用抗病毒药可以减少肝癌的发生率问题探讨问题探讨1.慢性乙肝患者什么情况下选用苦参素疗慢性乙肝患者什么情况下选用苦参素疗 效更好？效更好？关于关于ALTALT在在“基线水平二倍以上基线水平二倍以上”的概念的提出的概念的提出与与 病情和病人的病情

21、和病人的需求的矛盾：需求的矛盾：ALTALT正常，肝脏的炎症持续存在正常，肝脏的炎症持续存在ALTALT不能很敏感地反映肝脏的不能很敏感地反映肝脏的损害和损害程度损害和损害程度在病程中，在病程中，ALTALT会经常轻度升高（会经常轻度升高（flareflare），），没有没有 被发现而已被发现而已问题探讨问题探讨 我们在用科学发展观指导医学科学的同我们在用科学发展观指导医学科学的同时，又陷入循证医学的泥潭甚至误区，以至时，又陷入循证医学的泥潭甚至误区，以至于可能犯了教条主义的错误。于可能犯了教条主义的错误。我们一定要接受循证医学的科学意义和我们一定要接受循证医学的科学意义和指导作用，但是我们又

22、必须正视一个问题：指导作用，但是我们又必须正视一个问题：循证医学的循证医学的“证证”可靠吗？如果可靠吗？如果“证证”不可不可靠，那么经验就显得非常重要，所幸的是寻靠，那么经验就显得非常重要，所幸的是寻证医学分级者们没有忽视专家经验，即使专证医学分级者们没有忽视专家经验，即使专家经验被排列最后！就慢性乙型肝炎的防治家经验被排列最后！就慢性乙型肝炎的防治而言，中国专家的发言权不能被忽视。而言，中国专家的发言权不能被忽视。问题探讨问题探讨1.慢性乙肝患者什么情况下选用苦参素疗慢性乙肝患者什么情况下选用苦参素疗 效更好？效更好？苦参素治疗乙型肝炎病毒感染没有绝对的适苦参素治疗乙型肝炎病毒感染没有绝对的

23、适应应 证，甚至没有绝对的禁忌证，因为它可以用于证，甚至没有绝对的禁忌证，因为它可以用于 肝衰竭的治疗肝衰竭的治疗 有趣的是，对其他抗病毒药物治疗无效的乙肝有趣的是，对其他抗病毒药物治疗无效的乙肝 患者，使用苦参素治疗可能有效，也可能无效患者，使用苦参素治疗可能有效，也可能无效问题探讨问题探讨2.2.苦参素治疗慢性乙型肝炎的疗程问题苦参素治疗慢性乙型肝炎的疗程问题 乙肝病毒基因在感染者体内的存在形式：乙肝病毒基因在感染者体内的存在形式：rcDNArcDNA：半寿期：半寿期121224hr24hr（病毒颗粒）（病毒颗粒）cccDNAcccDNA：6565天左右天左右 与染色体整合的与染色体整合的

24、DNADNA 三个值得思考的特殊问题：三个值得思考的特殊问题：(1)(1)病毒的起源与清除病毒的可能性；病毒的起源与清除病毒的可能性；(2)(2)病毒半寿期是确定抗病毒治疗时间的重要病毒半寿期是确定抗病毒治疗时间的重要“依依 据据”，但不是，但不是“根据根据”。“半半”和和“清除清除”的概念；的概念；(3)(3)一旦发生病毒基因整合染色体，病毒将一旦发生病毒基因整合染色体，病毒将“终终身身 与人同在与人同在”？问题探讨问题探讨 3 3个月作为一个个月作为一个“疗程疗程”的概念及其起源的概念及其起源 6 6个月作为基本疗程的依据个月作为基本疗程的依据 干扰素干扰素1 1年疗程的提出年疗程的提出

25、终身治疗的提出终身治疗的提出 苦参素的应用疗程：苦参素的应用疗程：苦参素作用机制的定位决定其苦参素作用机制的定位决定其“疗程疗程”：抗病毒？抗纤维化？消除炎症？其他？：抗病毒？抗纤维化？消除炎症？其他？问题探讨问题探讨2.2.苦参素治疗慢性乙型肝炎的疗程问题苦参素治疗慢性乙型肝炎的疗程问题3.3.苦参素苦参素与其他抗病毒药联合使用的与其他抗病毒药联合使用的问题问题与核苷类似药与核苷类似药联合联合使用使用 检索迄今检索迄今国内外公开发表的苦参素与国内外公开发表的苦参素与LAMLAM联联合或序贯治疗慢乙肝合或序贯治疗慢乙肝的论的论文文有有6868篇篇（未作（未作MetaMeta分析，总体上认为：分

26、析，总体上认为：(1)(1)提高提高ALT,AST,TBiLALT,AST,TBiL复常率复常率(2)(2)提高提高HBeAgHBeAg阴转率阴转率,HBeAg,HBeAg血清转换率血清转换率(3)(3)对于对于HBV-DNAHBV-DNA转阴转阴又协同又协同作用作用(4)(4)减少病毒反跳减少病毒反跳，减少减少YMDDYMDD变异变异(5)(5)长期疗效优于单用长期疗效优于单用LAMLAM(6)(6)不增加不良不增加不良反应反应的发生的发生问题探讨问题探讨与核苷类似药与核苷类似药序贯序贯使用使用(1)LAM(1)LAM使用使用6 61212个月后序贯使用苦参素个月后序贯使用苦参素,可一可一

27、定程度上减轻病毒复发和定程度上减轻病毒复发和YMDDYMDD变异变异,减轻拉减轻拉 米夫定耐药。米夫定耐药。(2)LAM(2)LAM停药后肝炎使用苦参素有一定疗效。停药后肝炎使用苦参素有一定疗效。(3)LAM(3)LAM引起的引起的YMDDYMDD变异，可以使用苦参素。变异，可以使用苦参素。问题探讨问题探讨3.3.苦参素苦参素与其他抗病毒药联合使用的与其他抗病毒药联合使用的问题问题与干扰素联合使用与干扰素联合使用 国内近年来已有十余篇文献报道苦参素与国内近年来已有十余篇文献报道苦参素与干扰素联合治疗慢乙肝的情况，但是实际上联干扰素联合治疗慢乙肝的情况，但是实际上联合使用的情况比较普遍，尤其是与

28、口服苦参素合使用的情况比较普遍，尤其是与口服苦参素胶囊联合，一般认为二者联合可以达到抗病毒胶囊联合，一般认为二者联合可以达到抗病毒作用提高，副作用（利用苦参素的升白作用）作用提高，副作用（利用苦参素的升白作用）减少的效果。减少的效果。3.3.苦参素苦参素与其他抗病毒药联合使用的与其他抗病毒药联合使用的问题问题问题探讨问题探讨（1 1）儿童）儿童（2 2）孕妇）孕妇（3 3）使用核苷类似药后出现）使用核苷类似药后出现YMDDYMDD变异并耐药者变异并耐药者（4 4）慢性乙型肝炎后肝硬化失代偿患者）慢性乙型肝炎后肝硬化失代偿患者（5 5）肝衰竭仍有病毒持续、高水平复制者）肝衰竭仍有病毒持续、高水平

29、复制者（6 6）肝衰竭高胆红素血症的治疗）肝衰竭高胆红素血症的治疗（7 7）乙肝基础上发生的药物性肝炎）乙肝基础上发生的药物性肝炎（8 8）乙肝患者实施器官移植术之后的抗病毒治疗）乙肝患者实施器官移植术之后的抗病毒治疗4.4.苦参素在特殊人群抗病毒治疗中的地位苦参素在特殊人群抗病毒治疗中的地位问题探讨问题探讨 上海仁济医院采用苦参素注射液治疗慢性丙型肝上海仁济医院采用苦参素注射液治疗慢性丙型肝炎炎1717例，每天例，每天600mg600mg，疗程，疗程3 3月，月，HCV RNAHCV RNA转阴转阴8 8例（例（47.1%47.1%），），ALTALT复常率第复常率第1 1、2 2月末也高于

30、对照组；月末也高于对照组；HCV RNAHCV RNA阴转率高于对照组的阴转率高于对照组的1/181/18（5.6%5.6%），血清），血清可溶性白介素可溶性白介素-2-2受体（受体（SIL-2RSIL-2R）水平和血清）水平和血清型胶型胶原（原（-C-C）水平比治疗前显著下降。表明苦参素有）水平比治疗前显著下降。表明苦参素有抑制抑制HCVHCV增殖、抗纤维化和调节宿主免疫的作用。增殖、抗纤维化和调节宿主免疫的作用。抗抗HIV?HIV?抗抗CMV?CMV?抗抗SARSSARS冠状病毒？冠状病毒？?（抗（抗HIVHIV药药物拉米夫定成为有效的抗物拉米夫定成为有效的抗HBVHBV药物给我们的启示药

31、物给我们的启示)。问题探讨问题探讨5.苦参素能否治疗其他病毒感染性疾病？苦参素能否治疗其他病毒感染性疾病？苦参素是纯度很高的单体。苦参素是纯度很高的单体。细胞、动物试验和临床应用均未发现明细胞、动物试验和临床应用均未发现明显显 的毒性作用，偶有胃肠道反应，个别病人的毒性作用，偶有胃肠道反应，个别病人 出现皮疹。出现皮疹。部分患者在使用过程中出现部分患者在使用过程中出现ALTALT一过性升一过性升 高。是毒副作用所致吗？高。是毒副作用所致吗？关于胆碱脂酶下降的问题。关于胆碱脂酶下降的问题。问题探讨问题探讨6.6.苦参素的毒副作用如何？苦参素的毒副作用如何？明确苦参素抑制病毒复制的分子基础最为迫切

32、明确苦参素抑制病毒复制的分子基础最为迫切改变化学结构及其提高疗效的可能性改变化学结构及其提高疗效的可能性剂量和疗效与毒性之间的关系需要进一步验证剂量和疗效与毒性之间的关系需要进一步验证我们已经积累了较为充分的治疗经验，但是需我们已经积累了较为充分的治疗经验，但是需 要对经验的结果作寻证医学分析要对经验的结果作寻证医学分析抗肝脏纤维化作用需要长期观察抗肝脏纤维化作用需要长期观察有防治肝癌的作用吗？直接？间接？有防治肝癌的作用吗？直接？间接？问题探讨问题探讨7.7.需要对苦参素进一步关注和研究的需要对苦参素进一步关注和研究的 有关问题有关问题7.7.需要对苦参素进一步关注和研究的需要对苦参素进一步关注和研究的 有关问题有关问题剂型和疗效的关系需要进一步对比剂型和疗效的关系需要进一步对比 普遍认为口服胶囊的抗病毒效果比液体剂型差普遍认为口服胶囊的抗病毒效果比液体剂型差 如何解决苦参素胶囊生物利用度不高的问题？如何解决苦参素胶囊生物利用度不高的问题？如何解决苦参素溶解度低的问题？如何解决苦参素溶解度低的问题？注射针剂的含量和总体积注射针剂的含量和总体积 静脉滴注的疗程及解决方案静脉滴注的疗程及解决方案普遍接受了吗？需要明确定位吗？普遍接受了吗？需要明确定位吗？问题探讨问题探讨