一般毒性作用及其试验与评价方法课件.ppt
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- 一般 毒性 作用 及其 试验 评价 方法 课件
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1、上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录第一节第一节 急性毒性作用及其试验与评价急性毒性作用及其试验与评价 第二节亚慢性毒性作用及其试验与评价方第二节亚慢性毒性作用及其试验与评价方法法第三节第三节 蓄积毒性作用及其试验与评价蓄积毒性作用及其试验与评价 第四节第四节 慢性毒性作用及其试验与评价慢性毒性作用及其试验与评价上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录外来化学物在一定剂量、一定接触时间和接触方式下对试验动物产生的综合毒效应称为一般毒性作用。一般
2、毒性作用。一般毒性作用根据接触毒物的时间长短又可分为急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性。上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录一、急性毒性的概念一、急性毒性的概念 二、急性毒性试验的目的二、急性毒性试验的目的 三、急性毒性试验方法的要点三、急性毒性试验方法的要点 四、急性毒性分级和评价四、急性毒性分级和评价 上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容
3、上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录一、急性毒性的概念一、急性毒性的概念 急性毒性是指机体(实验动物或人)一次或急性毒性是指机体(实验动物或人)一次或24h内多次接触外源化学物后在短期内所产生的毒性内多次接触外源化学物后在短期内所产生的毒性效应,包括一般行为和外观改变、大体形态变化效应,包括一般行为和外观改变、大体形态变化以及死亡效应。以及死亡效应。上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录1、急性接触的次数、急性接触的次数 (一次或多次)(一次或多次)24h内内2、中毒效应出现的时间、中毒效应出现的时间(一般为(一般
4、为7-28d)急性毒性效应一般是指机体接触化学物后,在急性毒性效应一般是指机体接触化学物后,在较短时间内观察到的毒性症状。较短时间内观察到的毒性症状。3、中毒效应的强度、中毒效应的强度急性毒性概念中的几个问题上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录1、测试和求出毒物的致死剂量以及其他急性毒、测试和求出毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数,通常以性参数,通常以LD50为最主要的参数;为最主要的参数;2、初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量剂量-反应(效应)关系和对人体产生损害的
5、危反应(效应)关系和对人体产生损害的危险性;险性;3、研究受试物在动物体内的动力学变化规律;、研究受试物在动物体内的动力学变化规律;4、为亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理、为亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量和观察指标选择的依据。试验提供接触剂量和观察指标选择的依据。二、急性毒性试验的目的二、急性毒性试验的目的上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录包括实验动物、染毒途径、染毒剂包括实验动物、染毒途径、染毒剂量、观察周期、观察指标的选择、量、观察周期、观察指标的选择、计算方法和评价等。计算方法和评价
6、等。一般来说,一个新化学物在研制初一般来说,一个新化学物在研制初期就要进行急性毒性试验。期就要进行急性毒性试验。如果急性毒性试验通不过,则后面如果急性毒性试验通不过,则后面的所有试验都不必进行了。的所有试验都不必进行了。上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录(一)实验动物的选择和要求(一)实验动物的选择和要求 尽量选择急性毒性反应与人近似的动物;尽量选择急性毒性反应与人近似的动物;易于饲养管理、试验操作方便的动物;易于饲养管理、试验操作方便的动物;繁殖生育力较强,数量较大能够保障供应;繁殖生育力较强,数量较大能够保障供
7、应;价格较低,易于获得的动物。价格较低,易于获得的动物。实验动物的选择包括物种和品系、年龄、体重、实验动物的选择包括物种和品系、年龄、体重、数量等方面,必须按照其规范要求进行。数量等方面,必须按照其规范要求进行。上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录1、实验动物的物种和品系、实验动物的物种和品系 急性毒性试验一般首先选择哺乳动物,急性毒性试验一般首先选择哺乳动物,选择两种或两种以上的动物。包括啮齿选择两种或两种以上的动物。包括啮齿类和非啮齿类。啮齿类以大鼠、小鼠为类和非啮齿类。啮齿类以大鼠、小鼠为最常用。非啮齿类以犬或
8、猴最常用。最常用。非啮齿类以犬或猴最常用。急性毒性试验所用大鼠的品系以急性毒性试验所用大鼠的品系以Sprague-Dawley(SD)、)、Wistar为主,为主,小鼠则以昆明种、小鼠则以昆明种、NIH、ICR为多。为多。昆明种小鼠昆明种小鼠(KM小鼠)小鼠)特特 点:体型小,产仔多,生点:体型小,产仔多,生长繁殖快,饲养管理方便,长繁殖快,饲养管理方便,对环境的适应性和对疾病的对环境的适应性和对疾病的抵抗力强。广泛应用于药理抵抗力强。广泛应用于药理毒力病理和细菌学研究,以毒力病理和细菌学研究,以及生物制品和药品的鉴定。及生物制品和药品的鉴定。NIH小鼠小鼠特特 点:体型小,产仔多,生点:体型
9、小,产仔多,生长繁殖快,饲养管理方便,对长繁殖快,饲养管理方便,对环境的适应性和对疾病的抵抗环境的适应性和对疾病的抵抗力强。广泛应用于药理毒力病力强。广泛应用于药理毒力病理和细菌学研究,以及生物制理和细菌学研究,以及生物制品和药品的鉴定。品和药品的鉴定。Wistar大鼠大鼠特特 点:点:抗病力强,自抗病力强,自发性肿瘤发病率低,发性肿瘤发病率低,多用于肿瘤、免疫、多用于肿瘤、免疫、药理、内分泌。药理、内分泌。SD大鼠大鼠特点特点:白色,产仔多,:白色,产仔多,生长发育较生长发育较Wistar大大鼠快,对疾病的抵抗鼠快,对疾病的抵抗力较强,尤以对呼吸力较强,尤以对呼吸道疾病的抵抗力强。道疾病的抵
10、抗力强。上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录2、实验动物的年龄和体重、实验动物的年龄和体重 通常要求刚成年的动物,且为健通常要求刚成年的动物,且为健康未受孕的动物。康未受孕的动物。通常大鼠通常大鼠180240g、小鼠、小鼠1825g、家兔、家兔22.5kg、豚鼠、豚鼠200250g、Beagle犬犬46kg、杂种犬、杂种犬815kg。(一)实验动物的选择和要求(一)实验动物的选择和要求上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录3、实验动物的性别、
11、实验动物的性别 通常要求为雌雄各半。通常要求为雌雄各半。但如有资料或预试验发现试验品但如有资料或预试验发现试验品对雌、雄动物毒效应有明显的性对雌、雄动物毒效应有明显的性别差异,则应单独分别试验并求别差异,则应单独分别试验并求出雌性和雄性动物各自的出雌性和雄性动物各自的LD50值。值。上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录4、实验动物的预检、实验动物的预检 应先进行动物的给药前检疫观察。应先进行动物的给药前检疫观察。大鼠、小鼠、豚鼠、兔的检疫期为大鼠、小鼠、豚鼠、兔的检疫期为1周,犬、周,犬、猴等适当地延长至猴等适当地延
12、长至23周。周。设定检疫期有两个主要目的:设定检疫期有两个主要目的:一是让外购来的实验动物要适应一段时间,减一是让外购来的实验动物要适应一段时间,减少环境和生理条件变化对试验结果的影响;少环境和生理条件变化对试验结果的影响;二是筛检健康等不符合试验要求的动物二是筛检健康等不符合试验要求的动物 上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录5、实验动物的给药前禁食处理、实验动物的给药前禁食处理 采用经口途径染毒,实验动物胃肠采用经口途径染毒,实验动物胃肠道内食物存留量对化学毒物的毒性道内食物存留量对化学毒物的毒性可产生较明显的干
13、扰,因此在试验可产生较明显的干扰,因此在试验给药前应作禁食处理。给药前应作禁食处理。大鼠在前一天傍晚下班时或晚间将大鼠在前一天傍晚下班时或晚间将饲料撤掉。饲料撤掉。小鼠由于其消化吸收和代谢速度较小鼠由于其消化吸收和代谢速度较快,可隔夜禁食也可禁食快,可隔夜禁食也可禁食4h以上。以上。上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录 6.试验动物的饲养环境试验动物的饲养环境 恒定的温度:恒定的温度:223湿度:湿度:3070%光照度:昼夜各半光照度:昼夜各半饲料合格、饮水合格、垫料合格饲料合格、饮水合格、垫料合格上一内容上一内容回
14、主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录不同的不同的LD50计算方法对动物组数的计算方法对动物组数的要求有所不同,一般为要求有所不同,一般为57组。组。大、小鼠等小动物每组数量通常为大、小鼠等小动物每组数量通常为不少于不少于10只,家兔每组不少于只,家兔每组不少于8只,只,犬等大动物每组不少于犬等大动物每组不少于6只。只。严格按照随机分组进行。严格按照随机分组进行。(二)实验动物分组与数量(二)实验动物分组与数量 上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录受试物的接受
15、、分样、保管、称量、配制以及受试物的接受、分样、保管、称量、配制以及在此过程中严格的质量保证是急性毒性试验成在此过程中严格的质量保证是急性毒性试验成功与否的重要环节。功与否的重要环节。受试物的化学结构、纯度、杂质成分、理化性受试物的化学结构、纯度、杂质成分、理化性质特别是挥发性、溶解性等均需了解。质特别是挥发性、溶解性等均需了解。计算试验所需受试物的总量,一次备齐全部实计算试验所需受试物的总量,一次备齐全部实验的用量。应以同一批号为宜。验的用量。应以同一批号为宜。上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录一般推荐,染毒最大
16、量为:一般推荐,染毒最大量为:经口经口20ml/kg(对空腹动物);(对空腹动物);经皮经皮2ml/kg(根据体表面积计算,限于染毒的(根据体表面积计算,限于染毒的准确性);准确性);静脉静脉1ml/kg(5min以上);以上);肌内注射肌内注射0.5ml/kg(一个部位);(一个部位);每眼每眼0.01ml;直肠直肠0.5ml/kg;吸入吸入2mg/L;鼻:猴或犬每鼻孔鼻:猴或犬每鼻孔0.1ml。上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录染毒途径(染毒途径(exposure routes)的选择需考虑:)的选择需考虑:1
17、.模拟人在生活和生产环境中实际接触受试物的模拟人在生活和生产环境中实际接触受试物的途径和方式途径和方式;2.有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较;3.受试物的性质和用途;受试物的性质和用途;4.各种受试物毒性评价程序的要求等。各种受试物毒性评价程序的要求等。(五)染毒方法(五)染毒方法上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录 最常用的染毒途径为最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经口、经呼吸道、经皮及注射途径。经皮及注射途径。吸收速率依次排列,一般是静脉注射吸吸收速率依次排列,一般是
18、静脉注射吸入肌内注射腹腔注射皮下注射经入肌内注射腹腔注射皮下注射经口皮内注射经皮。口皮内注射经皮。上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录1、经口(胃肠道)染毒、经口(胃肠道)染毒 灌胃灌胃 喂饲喂饲 吞咽胶囊吞咽胶囊 上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录2、经呼吸道染毒、经呼吸道染毒 研究生产条件下以气体、蒸气、粉研究生产条件下以气体、蒸气、粉尘、烟、雾等形式存在于车间空气尘、烟、雾等形式存在于车间空气中的工业毒物,评价环境空气污染中的工业毒
19、物,评价环境空气污染物,以吸入为给药途径的药物,常物,以吸入为给药途径的药物,常常采用经呼吸道染毒的途径。常采用经呼吸道染毒的途径。上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录3、经皮肤染毒、经皮肤染毒 经皮肤染毒的方式:先使用化学经皮肤染毒的方式:先使用化学法脱毛(常用脱毛剂为硫化钡加法脱毛(常用脱毛剂为硫化钡加滑石粉滑石粉1:4或硫化钠加淀粉或硫化钠加淀粉1:4)或机械法脱毛(剪剃去毛),将或机械法脱毛(剪剃去毛),将动物脊柱两侧背毛脱去,去毛面动物脊柱两侧背毛脱去,去毛面积常为体表面积的积常为体表面积的10。局部涂敷受
20、试物并以玻璃纸覆盖局部涂敷受试物并以玻璃纸覆盖固定一定时间接触染毒。固定一定时间接触染毒。上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录4、经注射途径染毒、经注射途径染毒 对注射药品或需作比较毒性观察对注射药品或需作比较毒性观察的药品进行急性毒性试验时,须的药品进行急性毒性试验时,须作经注射途径染毒。作经注射途径染毒。注射途径可分为静脉注射或滴注、注射途径可分为静脉注射或滴注、腹腔注射腹腔注射(ip)、肌内注射、肌内注射(im)、皮下注射皮下注射(sc)、皮内注射、皮内注射(id)、椎、椎管内注射等。管内注射等。上一内容上一内
21、容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录查阅文献查阅文献了解化学毒物的结构式、分子量、常温常压下的状态、了解化学毒物的结构式、分子量、常温常压下的状态、熔点、沸点、密度、闪点、挥发度、蒸气压、水溶性和脂熔点、沸点、密度、闪点、挥发度、蒸气压、水溶性和脂溶性等理化特性,生产批号及纯度,杂质成分与含量等。溶性等理化特性,生产批号及纯度,杂质成分与含量等。确定使用哪一种计算方法求确定使用哪一种计算方法求LD50,然后再设计剂量分组,然后再设计剂量分组。LD50的计算方法常用改良寇氏法、概率单位法、霍恩氏法的计算方法常用改良寇氏法、概率单位法
22、、霍恩氏法等。等。找出与受试化学毒物结构与理化性质近似的化学物的毒找出与受试化学毒物结构与理化性质近似的化学物的毒性资料,并以文献资料中相同的动物种系和相同接触途径性资料,并以文献资料中相同的动物种系和相同接触途径所测得的所测得的LD50(LC50)值作为受试化学物的预期毒性中值。值作为受试化学物的预期毒性中值。上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录一般来说,化学结构和性质比较近似的毒一般来说,化学结构和性质比较近似的毒物,毒性也比较近似。通过以上资料从而物,毒性也比较近似。通过以上资料从而对受试物毒力做出估计,以预期
23、毒性剂量对受试物毒力做出估计,以预期毒性剂量设计预实验方案。设计预实验方案。每个剂量组间的组距可大些,以便寻找出每个剂量组间的组距可大些,以便寻找出受试物的致死剂量范围。受试物的致死剂量范围。目的是找出目的是找出0及及100估计致死量。更确估计致死量。更确切地说是找到一个切地说是找到一个0死亡的最大剂量和死亡的最大剂量和100死亡的最小剂量的估值以决定实验中采死亡的最小剂量的估值以决定实验中采用的最大剂量用的最大剂量(Dm)和最小剂量和最小剂量(Dn),这在,这在测定中非常重要,是实验成败的关键。测定中非常重要,是实验成败的关键。预试验预试验上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一
24、内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录预试验预试验设定以此预期值作为待测化学物的中间剂量组,设定以此预期值作为待测化学物的中间剂量组,并在该剂量的上下各设计并在该剂量的上下各设计l2个剂量组作为预试验剂个剂量组作为预试验剂量;量;根据确定的剂量组进行染毒;根据确定的剂量组进行染毒;根据预试验的死亡资料确定组距。根据预试验的死亡资料确定组距。可根据以下公式计算出剂量分组:可根据以下公式计算出剂量分组:i=(lgLD90-lgLD10)(n-1)或:或:i=(lgLD100-lgLD0)(n-1)公式中公式中i为组距为组距(相邻的两个剂量组对数剂量之差相邻的两个剂量组对数剂
25、量之差);n为设计的剂量组数。为设计的剂量组数。一般来说、根据试验设计所选用的一般来说、根据试验设计所选用的LD50计算方法来确计算方法来确定组数。例如寇氏法、几率单位法一般设定组数。例如寇氏法、几率单位法一般设610个剂个剂量组;霍恩法固定设量组;霍恩法固定设4个剂量组。求得个剂量组。求得i值后,以最低值后,以最低剂量组剂量组(LD0或或LD10)的对数剂量加上一个的对数剂量加上一个i值,即是第值,即是第二个剂量组的对数剂量,依此类推直至最高剂量组,二个剂量组的对数剂量,依此类推直至最高剂量组,查各自的反对数即得出各组剂量的真实值。查各自的反对数即得出各组剂量的真实值。123456LgLD0
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