过滤工艺验证顿昕课件.ppt

1、过滤工艺验证过滤工艺验证顿昕顿昕2021Your content to play here,or through your copy,paste in this box,and select only the text.Your content to play here,or through your copy,paste in this box,and select only the text.Areas reviewed in process review 涉及内容涉及内容 Operator training过滤操作者培训过滤操作者培训 Filtration equipment assem

2、bly and use 过滤设过滤设备的管理备的管理 Documentation文件建立与管理文件建立与管理 Control of filter devices 过滤器管理过滤器管理 Process control and environmental Monitoring过滤过程控制与环境监控（包括人员和物料）过滤过程控制与环境监控（包括人员和物料）Sterilization of filters 过滤芯及过滤装置的灭菌过滤芯及过滤装置的灭菌 Water systems filtration水纯化及其中过滤系统管水纯化及其中过滤系统管理理 Validation of filters过滤器验证过

3、滤器验证Agenda提纲提纲Risk assessment in Filtration Process 过滤工艺中过滤工艺中的风险分析的风险分析 Filter application and Qualification 过滤器的应用过滤器的应用与确认与确认 Filter Integrity testing 过滤器完整性测试过滤器完整性测试 Filtration process Validation 过滤工艺验证过滤工艺验证 Filtration process review 过滤工艺审核过滤工艺审核除菌过滤除菌过滤 在无菌药品生产中的应用在无菌药品生产中的应用消毒剂消毒剂灭菌设备灭菌设备干热干

4、热灭菌灭菌水预水预处理处理纯蒸汽纯蒸汽发生器发生器高风险操作区域高风险操作区域混合混合灌装灌装其他其他VHP,EOVHP,EO发生器发生器压缩空气压缩空气无菌检测无菌检测清洗清洗设备设备蒸汽蒸汽灭菌灭菌最终最终灭菌灭菌冻干机冻干机认识我们使用的过滤器认识我们使用的过滤器认识我们使用的过滤器认识我们使用的过滤器认识我们使用的过滤器认识我们使用的过滤器过滤器确认过滤器确认根据过滤对象根据过滤对象根据亲水或疏水根据亲水或疏水根据过滤阶段根据过滤阶段根据孔径根据孔径 根据材质根据材质 选择过滤器形式选择过滤器形式1.选择过滤面积选择过滤面积 0.22m123451 根据过滤对象根据过滤对象 objec

5、tive of filtration反反 渗渗 透透超超 滤滤微微 滤滤粒粒 子子 过过 滤滤常见常见2 根据亲水或疏水根据亲水或疏水 Hydrophilic and Hydrophobicn材材 质质纤维素材料(NC)n尼龙(Nylon)n亲水聚偏二氟乙烯(PVDF)n聚谜砜（PES)n聚丙烯（PP)n应应 用用 水,缓冲液，培养基，药液选择过滤选择过滤方式方式2 根据亲水或疏水根据亲水或疏水 Hydrophilic and Hydrophobic3 根据过滤阶段根据过滤阶段 Filtration stage培养基预培养基预过滤及除过滤及除菌过滤菌过滤澄清过滤澄清过滤除菌过滤除菌过滤预过滤预

6、过滤大大/小容量注射剂小容量注射剂 LVP and SVP预过滤预过滤:Milligard(CWSS)最终过滤最终过滤:最终过滤最终过滤 Durapore HL(0.45 m)或或(0.22 m)预过滤预过滤除菌过滤除菌过滤NFF-BulkClarificationTFF-ConcentrationFermentorSeedFermentorNFF-ClarificationNFF-ClarificationSolventExtractionCrystallizerMixerNFF-SterilizationTFF-DepyrogenationNFF-SterilizationNFF-Solv

7、ent ClarificationAPI原料药原料药气气 体体 除除 菌菌澄澄 清清 过过 滤滤预预 过过 滤滤有机溶剂有机溶剂萃取萃取发发 酵酵除除 热热 源源结结 晶晶切向流浓缩切向流浓缩种子培养种子培养除除 菌菌 过过 滤滤预预 过过 滤滤预预 过过 滤滤混混 和和层层 析析/活性碳活性碳/溶剂沉淀溶剂沉淀孔径逐渐减小的孔径逐渐减小的过滤系列过滤系列在过滤系列开始在过滤系列开始是最大的过滤容是最大的过滤容量量在过滤系列终端在过滤系列终端是最大的过滤截是最大的过滤截留率留率 澄澄 清清 预预 滤滤 除除 菌菌根据过滤阶段根据过滤阶段 Filtration stagen可能有纤维脱落可能有纤

8、维脱落n截留率小于截留率小于95%n厚度厚度(3-30毫米毫米),通常通常有吸附有吸附n较大的承污能力较大的承污能力n例如例如-玻璃纤维玻璃纤维,线绕式线绕式,压板式压板式n压力承载范围压力承载范围根据过滤阶段根据过滤阶段 Filtration stage:clarificationn可以给出公称空径，均匀可以给出公称空径，均匀n较薄较薄(小于小于1毫米毫米),较小吸附较小吸附n给出颗粒减少的比例给出颗粒减少的比例(95-99.9%)n例如例如-纤维素酯涂纤维或聚纤维素酯涂纤维或聚酯片酯片n多空聚合物铸造而成，可多空聚合物铸造而成，可以控制孔径，均匀的多，以控制孔径，均匀的多，可以预测截留情况

9、可以预测截留情况根据过滤阶段根据过滤阶段 Filtration stage:prefiltrationn坚强，硬不易碎，更薄坚强，硬不易碎，更薄n曲折的通道曲折的通道n65%-75%开孔率开孔率n大小排除颗粒截流与流速大小排除颗粒截流与流速和压力无关和压力无关n无菌过滤器必须具有大于无菌过滤器必须具有大于99.99999%截流截流0.22um的意义的意义根据过滤阶段根据过滤阶段 Filtration stage:Sterilizing filtration除菌过滤举例：除菌过滤举例：PVDF过滤膜过滤膜1 单层：极低吸附单层：极低吸附2 高开孔滤：高流速高开孔滤：高流速3 耐受多次蒸汽灭菌耐受

10、多次蒸汽灭菌4 单独包装单独包装制造工艺制造工艺生产环境生产环境(Class 100.000十万级十万级环境环境)(Class 10.000)最终装配最终装配,检测及包装检测及包装完整性检测完整性检测 100%完整性检测完整性检测生产技术与控制生产技术与控制 全自动全自动 无缝结合无缝结合 温差实验及细菌挑战温差实验及细菌挑战Durapore ManufacturingQuality Control Release Tests 过滤器的质量保证过滤器的质量保证4 根据孔径根据孔径澄清过滤澄清过滤深层过滤深层过滤”膜膜”0.1um,0.3um,0.5um,1.0um,3.0um,10um,25u

11、m,50um,100um,预过滤预过滤表面过滤表面过滤”膜膜”0.2um,0.2+0.5um,0.5+1.2um,除菌过滤除菌过滤绝对过滤膜绝对过滤膜0.1um,0.22um,0.45um,5 根据过滤膜材质根据过滤膜材质亲水膜材质：亲水膜材质：纤维素材料纤维素材料(NC)尼龙尼龙(Nylon)亲水聚偏二氟乙烯亲水聚偏二氟乙烯(PVDF)聚谜砜（聚谜砜（PES)聚丙烯（聚丙烯（PP)疏水膜材质：疏水膜材质：聚丙烯（聚丙烯（PP)疏水聚偏二氟乙烯疏水聚偏二氟乙烯(PVDF)聚四氟乙烯（聚四氟乙烯（PTFE)6 根据滤器结构根据滤器结构收集收集10分钟内，特定压力下过滤数据分钟内，特定压力下过滤数

12、据Cumulative volume(V)累积体积累积体积Time(t)时间时间time(min.)Traditional Flow Decay0246810120102030405060t/V(min/L)Vm axVm ax7 根据过滤面积根据过滤面积过滤器确认过滤器确认根据过滤对象根据过滤对象根据亲水或疏水根据亲水或疏水根据过滤阶段根据过滤阶段根据孔径根据孔径 根据材质根据材质 根据过滤器形式根据过滤器形式1.根据过滤面积根据过滤面积 0.22m12 345Agenda Risk analysis in Filtration Process 过滤工艺中的风过滤工艺中的风险分析险分析 Fi

13、lter application and Qualification 过滤器的应用过滤器的应用与确认与确认Filter Integrity testing 过滤器完整性测试过滤器完整性测试 Filtration process Validation 过滤工艺验证过滤工艺验证 Filtration process review Integrity Testing Theory完整性测试理论完整性测试理论 讲座目录讲座目录为什么要对除菌滤器进行完整性测试？为什么要对除菌滤器进行完整性测试？完整性测试的方法有哪些？完整性测试的方法有哪些？为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验？为什么可以用起泡点的

14、方法代替细菌挑战试验？什么时候进行完整性检测？什么时候进行完整性检测？起泡点测试原理是什么？起泡点测试原理是什么？扩散流测试原理是什么？扩散流测试原理是什么？自动完整性测试仪自动完整性测试仪为什么要进行完整性测试为什么要进行完整性测试?u除菌工艺需要：除菌工艺需要：u滤器性能滤器性能u过滤线的设计与滤器灭菌过滤线的设计与滤器灭菌u完整性测试标准的确定完整性测试标准的确定u法规要求及贸易需要法规要求及贸易需要u出口认证（出口认证（FDA，COS,EDMF)uSDA检查检查法规中认可的两类完整性测试方法法规中认可的两类完整性测试方法分类分类测试名称测试名称测试实施者测试实施者破坏性破坏性细菌挑战测

15、试细菌挑战测试制造商制造商非破坏性非破坏性起泡点测试，扩起泡点测试，扩散测试散测试制造商及制造商及使用使用者者什么可以用起泡点来代替挑战试验？什么可以用起泡点来代替挑战试验？破坏性和非破坏性测试破坏性和非破坏性测试两者必须建立关联两者必须建立关联应该在什么时候做完整性测试应该在什么时候做完整性测试?灭菌前？灭菌前？灭菌后，过滤前使用前？灭菌后，过滤前使用前？过滤后？过滤后？什么时候检测完整性？什么时候检测完整性？FDA对无菌过滤工艺的指南对无菌过滤工艺的指南 It is important that the integrity testing be conducted after filtra

16、tion to detect any filter leaks or perforations that might have occurred during the filtration 什么时候检测完整性？什么时候检测完整性？(续续)PDA Technical Report n 26 PDA技术报告技术报告26号号“.“一般认为一般认为过滤前后过滤前后的常规性完整性检测是现行的常规性完整性检测是现行GMP的的要求要求.EU GMP.”对于已灭对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在菌的滤器的完整性检测应该在使用前和使用后立即执行使用前和使用后立即执行,例如泡点例如泡点,扩散流及压力保持试验扩散流

17、及压力保持试验.应该在什么时候做完整性测试应该在什么时候做完整性测试?起泡点是气体从湿润的起泡点是气体从湿润的最大膜孔快速流出的压力最大膜孔快速流出的压力起泡点显示过滤结构内起泡点显示过滤结构内保持液体的力的大小保持液体的力的大小最传统的非破坏性测试最传统的非破坏性测试起泡点测试原理起泡点测试原理压力压力P P2 2空气空气WaterWaterd d 起泡点等式起泡点等式起泡点可表达为起泡点可表达为:4.k.cos BP=-d 这里这里k=形状校正因子形状校正因子 =表面张力表面张力 =接触角接触角d=孔径孔径P P1 1P2P2AirAirWaterWaterd d 起泡点合格标准起泡点合格

18、标准 不同孔径标准不同不同孔径标准不同 CVVL PVDF 0.1um 23摄氏度摄氏度 水水=70psi 不同材质标准不同不同材质标准不同 CCGL 带正电荷带正电荷PVDF 0.22um 23摄氏度摄氏度 水水=39psi 不同润湿液体不同不同润湿液体不同 CVGL PVDF 0.22um 23摄氏度摄氏度 水水=50psi 70/30 IPA=18.5 psi测试起泡点的方法测试起泡点的方法 冲洗冲洗 加压加压增加压力直到连续起泡在下游出现增加压力直到连续起泡在下游出现扩散流检测原理扩散流检测原理施施 加加 压压 力力P0PLALP P1 1P P2 2AirAirWaterWaterd

19、 d 扩散流测试方法扩散流测试方法上上 游游 压压 力力压缩空气压缩空气下游监测气下游监测气流速度流速度HydroCorr TestResistance to water intrusion水浸入法测试水浸入法测试02.6bar02.6barP atmP atm02.6bar02.6bar01020Time (min.)Install dry cartridge装上装上干的滤芯干的滤芯Fill upstream w/water在上在上游充满水游充满水apply pressureand hold加压并保持加压并保持Measure pressureDecay测量压力衰减测量压力衰减Pressure

20、 causes pleats to compact-resulting in apparent water flow压力导致折叠式滤膜进一步压力导致折叠式滤膜进一步压缩压缩现象是有一定的水流现象是有一定的水流完整性测试失败处理措施完整性测试失败处理措施替换过滤柱并且替换过滤柱并且退回膜去分析退回膜去分析再湿润过滤器，使再湿润过滤器，使用两倍于初次湿润用两倍于初次湿润压或冲洗量或浸泡压或冲洗量或浸泡时间或者使用高压时间或者使用高压差在过滤器两边差在过滤器两边再测试再测试过滤器是否过滤器是否通过测试通过测试完整性测试评完整性测试评估是否改变估是否改变否否是是使用前使用前是否边是否边缘失败缘失败是是

21、否否你能否重装你能否重装过滤柱过滤柱用标准程序重装用标准程序重装和冲洗过滤器和冲洗过滤器记录价值和程序记录价值和程序能能否否再测试再测试是是否否使用后使用后测试在使用前还是使用后测试在使用前还是使用后是否边是否边缘失败缘失败冲洗过滤器，使冲洗过滤器，使用两倍冲洗量或用两倍冲洗量或者浸泡时间者浸泡时间再测试再测试过滤器是否过滤器是否通过测试通过测试冲洗过滤器冲洗过滤器，使用两倍，使用两倍于初次湿润于初次湿润压或者使用压或者使用高压在过滤高压在过滤器两边器两边记录价值和程序记录价值和程序完整性测试评完整性测试评估是否接近规估是否接近规范值范值70/30异丙醇润异丙醇润湿，检测湿，检测是是否否是是否

22、否否否是是AgendaRisk analysis in Filtration Process 过滤工艺中的风险过滤工艺中的风险分析分析 Filter application and Qualification 过滤器的应用过滤器的应用与确认与确认 Filter Integrity testing 过滤器完整性测试过滤器完整性测试Filtration process Validation 过滤工艺验证过滤工艺验证 Filtration process review过滤验证总结过滤验证总结法规部门的要求法规部门的要求过滤器验证流程过滤器验证流程为什么使用者要对过滤器进行验证？为什么使用者要对过滤器

23、进行验证？过滤器验证包括那些项目？过滤器验证包括那些项目？再验证周期及条件再验证周期及条件US GMP 21 CFR Parts 210&211 美国美国GMP Appropriate written proceduresshall be established and followed.Such procedures shall include validation of any sterilization process必须建立和跟进相应的证明性文件必须建立和跟进相应的证明性文件.,，这些文件，这些文件中包括所有的除菌工艺的验证文件中包括所有的除菌工艺的验证文件EU GMP Annex 1

24、 Sterile Medicinal Products 欧盟欧盟GMP 无菌药品附录无菌药品附录 All sterilization processes should be validated所有除菌工艺必须进行验证所有除菌工艺必须进行验证Filter Validation is Required Worldwide by GMP世界各国法规要求进行过滤器验证世界各国法规要求进行过滤器验证Filter Validation is Required Worldwide by GMP世界各国法规要求进行过滤器验证（续）世界各国法规要求进行过滤器验证（续）Australian TGA GMP 澳大利

25、亚澳大利亚 TGA GMP Filtration processes used as the sterilizing step for products should be validated出于除菌目的过滤工艺应该验证出于除菌目的过滤工艺应该验证Health Canada GMP 加拿大加拿大GMP Documented evidence is available establishing validation and validity of each sterilization process每步除菌工艺必须要有验证其有效性的证明每步除菌工艺必须要有验证其有效性的证明性文件性文件Filte

26、r Validation in Regulatory and Industry Guidelines 法规及行业指南对过滤验证的要求法规及行业指南对过滤验证的要求FDA Aseptic Processing Guidelines(1987&2004,www.fda.gov)FDA无菌工艺指南无菌工艺指南 Correlate filter performance with filter integrity testing Include microbiological challenges to simulate worst case production conditions 与过滤器完整性相

27、关的性能测试应包括：模拟生产条件，与过滤器完整性相关的性能测试应包括：模拟生产条件，在最苛刻生产环境下进行微生物挑战试验。在最苛刻生产环境下进行微生物挑战试验。PDA Technical Report 26(1998,www.pda.org)“Early,careful screening of potential filter types and configuration can result in fewer technical and regulatory problems,fewer delays,more efficient product processing,and great

28、er sterility assurance”更早地，更细致地选用过滤器的规格和类型可减少技术和更早地，更细致地选用过滤器的规格和类型可减少技术和法规方面的问题，避免延误，更有效的生产，更好的无菌法规方面的问题，避免延误，更有效的生产，更好的无菌保障保障Filter Validation in Regulatory and Industry Guidelines 法规及行业指南对过滤验证的要求（续）法规及行业指南对过滤验证的要求（续）ISO/DIS 13408-2 Aseptic Processing(2003,www.iso.ch)ISO/DIS 无菌工艺无菌工艺 Filter Pre-se

29、lection shall take into account chemical and physical characteristics of the filter,as established by the filter manufacturer.Bacterial retention performance of filters shall be validated in a fluid-specific manner or for fluid groups under worst case conditions in production.选择过滤器前向生产商确认，仔细考虑过滤器的物理

30、，选择过滤器前向生产商确认，仔细考虑过滤器的物理，化学性能。化学性能。细菌截留性能验证：细菌截留性能验证：）需要在生产过程中可能遇到的最差的条件下进行，）需要在生产过程中可能遇到的最差的条件下进行，）使用产品或模拟液进行验证。）使用产品或模拟液进行验证。Other Sources of Guidance其它相关指南其它相关指南FDA 483 and warning letters FDA 483 FOI Show regulatory trend法规发展方向法规发展方向Site Lack of Validation for缺陷常发生在：缺陷常发生在：Filter Compatibility w

31、ith product过滤器与产品间的过滤器与产品间的兼容性兼容性 Filter Extractables过滤器的析出物过滤器的析出物 Actual Filtration Process Conditions used实际过滤实际过滤操作条件操作条件 Filter Integrity Testing Methods/Fluids过滤器完整性过滤器完整性测试方法测试流体测试方法测试流体 Equivalency of alternate filters过滤器的一致性过滤器的一致性过滤器验证流程过滤器验证流程Protocol方案方案VMP验证验证总总体体计计划划AccessQuestionnaire

32、调查调查表表Report报报告告ValidationMaster file 验证验证总总文件文件除菌过滤器验证流程除菌过滤器验证流程定定义义工工艺艺条件及流程条件及流程确定操作条件,指定验证方案完整性完整性检测检测方法方法析出物，兼容性，析出物，兼容性，吸附吸附微生物挑微生物挑战战试验试验，毒性，毒性压压力，流速，力，流速，温度温度验证验证指南指南产产品使用品使用说说明明最差条件最差条件Validation Guide 验证验证指南指南过滤器验证项目Biological生物性能生物性能 Microbial Retention微生物截留微生物截留 Customized to客客户定制户定制Flo

33、w Rate流速流速Throughput产量产量Process temperature操操作温度作温度Pressure压力压力System Size系统系统尺寸大小尺寸大小Physical物理性能物理性能 Integrity完整性完整性 Product/water BP ratio产品水起泡点产品水起泡点 Diffusion ratio扩散扩散流流 Binding吸附吸附4000350030002500200015001000W avenum ber cm-1FTI R Ref er ence Spect r um ofPol ycar bonat e Chemical化学性能化学性能wCom

34、patibilitywExtractables兼容性析出物兼容性析出物Compatibility Testing兼容性测试兼容性测试化学兼容性验证化学兼容性验证ABCABC酸和碱酸和碱汽油汽油LNR乙酸乙酸(5%)RRR甘油甘油RRR硼酸硼酸RRR己烷己烷LNR浓盐酸浓盐酸RRR双氧水双氧水(3%)RRR氢氟酸氢氟酸RNN异丁醇异丁醇RRR浓硝酸浓硝酸NNN异丙酸乙酯异丙酸乙酯RNR浓硫酸浓硫酸NNR异丙醇异丙醇RRR氨水氨水(6N)NRR煤油煤油LNR浓氢氧化钠浓氢氧化钠NRR甲醇甲醇RRR溶剂溶剂二氯甲烷二氯甲烷LNR丙酮丙酮NNR甲乙酮甲乙酮LNRA-Durapore CVGL滤滤柱柱B

35、-硅胶硅胶O形圈形圈C-不不锈钢过滤锈钢过滤器外壳器外壳化学兼容性化学兼容性Filter/Product Compatibility Testing过滤器与产品兼容性测试过滤器与产品兼容性测试Is the filter membrane compatible with the drug product?滤膜与产品兼容吗？滤膜与产品兼容吗？Static soak in actual drug product for process time 将滤膜浸泡在料液中。浸将滤膜浸泡在料液中。浸泡时间不短于生产时间泡时间不短于生产时间Inspect for visible changes 察看有无可见的变

36、化察看有无可见的变化Evaluate for physical change in检测物理性能的变化：检测物理性能的变化：Water Flow Rate水流速水流速 Membrane Weight滤膜重量滤膜重量 Product Bubble Point产品起泡点产品起泡点Extractables Evaluation析出物评估Filter Extractables Evaluation过滤器析出物评估过滤器析出物评估Filter Extractables evaluation is mentioned in both PDA Technical Reports 15 and 26.在注射剂管

37、理委员会的在注射剂管理委员会的15及及26号报告中描述了过滤器析出物评估方法。号报告中描述了过滤器析出物评估方法。Knowledge of Extractables level is important in relation to:了解析出物水平有利于：了解析出物水平有利于：Filter flush volume determination决定过滤器预先冲决定过滤器预先冲洗体积洗体积 Small volume applications-where dilution of extractables is minimal决定过滤器能否用于小体积过决定过滤器能否用于小体积过滤（无法冲淡和稀释析出物

38、）滤（无法冲淡和稀释析出物）Direct filling-where extractables levels are highest in first vials filled直接灌装（这时第一瓶的析出物含直接灌装（这时第一瓶的析出物含量最高）量最高）Filter Extractables Evaluation过滤器析出物评估（续）过滤器析出物评估（续）2 methods to consider:考虑使用两种方法：考虑使用两种方法：Determination of Extractables in Actual Drug 在实际药物中的析出物在实际药物中的析出物Use Model Solvent

39、 Stream Approach用溶剂来模拟，检测析出物用溶剂来模拟，检测析出物析出物检测析出物检测滤器析出物验证滤器析出物验证:NVR,TOC,HPLC,FTIR0.0000.0050.0100.0150.0200.0250.0300.0350.0400.0450.050012345678910111213141516A A U U F FS S 2 21 14 4 n nm mWater controlDrug productWater extractIntegrity testing完整性测试产品起泡点测试产品起泡点测试原理及必要性原理及必要性:方法方法:成功标准成功标准CV5%案例案例

40、:Binding Studies吸附研究Why Binding Studies?为什么对吸附进行研究为什么对吸附进行研究A filter should neither add nor remove any ingredients from a fluid.一个滤器既不应该对流一个滤器既不应该对流体添加成分，也不应减少流体中的成分。体添加成分，也不应减少流体中的成分。Durapore is a low-binding membrane.Druapore是低吸附膜。是低吸附膜。However,preservatives and proteins still may bind in small qu

41、antities.然而，防腐剂和蛋白仍然而，防腐剂和蛋白仍会有少部分损失会有少部分损失Why Binding Studies?为什么对吸附进行研究（续）为什么对吸附进行研究（续）When the concentration of an ingredient is critical,it is important to understand how filtration my affect concentration in the final product.当流体中的成分浓度很关键时，了解滤器对产品当流体中的成分浓度很关键时，了解滤器对产品的吸附程度就显得非常重要了。的吸附程度就显得非常重要了

42、。Microbial Retention Testing 微生物截留试验What is a Sterilizing-Grade Filter?什么是除菌级过滤器？什么是除菌级过滤器？Defined by ASTM F838-83(1993)给出定义给出定义A filter which,when challenged with the bacterium Brevundimonas diminuta,at a minimum concentration of 107 cfu per cm2 of filter surface area,will produce a sterile effluen

43、t.除菌级过滤器是指符合以下标准的过滤器：用每除菌级过滤器是指符合以下标准的过滤器：用每平方厘米平方厘米107CFu的缺陷性假单胞菌进行挑战这一的缺陷性假单胞菌进行挑战这一滤器，下游液体无菌。滤器，下游液体无菌。Basic Schematic of a Filter Retention Test Direct Inoculation直接培养的细菌截留试验程序直接培养的细菌截留试验程序Actual drug productinoculated with B.diminuta在药品中加入缺陷性在药品中加入缺陷性假单孢菌假单孢菌Sterilizing-Grade Test Filter 除菌级过滤器

44、除菌级过滤器(47 mm Durapore0.22 m disc)MicrobialAssay Filter集菌集菌滤滤器器(47 mm MEC)Plate MEC47 mm discon TSAIncubate 7 days,Inspect for Growth培养培养7天，天，观观察有无菌生察有无菌生长长Waste再再验证验证周期及条件周期及条件再验证周期及条件：再验证周期及条件：1 process parameters工艺参数：工艺参数：A pressure 压力压力 B flow rate流速流速 C temperature温度温度 D others其他其他2 过滤器：过滤器：A ma

45、terials材质材质 B type型号型号 C filtration area面积面积过滤验证总结过滤验证总结法规部门的要求法规部门的要求过滤器验证流程过滤器验证流程为什么使用者要对过滤器进行验证？为什么使用者要对过滤器进行验证？过滤器验证包括那些项目？过滤器验证包括那些项目？再验证周期及条件再验证周期及条件Processdesign过滤设计过滤设计FilterSterilisation过滤过滤器的器的灭灭菌菌TesterIQ OQ检测仪检测仪的的安装运行确安装运行确认认Bioburden Sterility 生物生物负负荷的降低荷的降低Bacteriaretention细细菌截留菌截留Ph

46、ysical characteristic物理性物理性质质Adsorption吸附性吸附性Productspecific产产品完整性品完整性测试测试,标标准及准及 方法方法FilterintegrityTest过滤过滤器的器的完整性完整性检测检测Compatibility兼容性兼容性Filterintegrity testoperator certification滤滤器操作者器操作者资资格格证书证书灭灭菌菌过过程程设计设计,标标准操作程序的培准操作程序的培训训Steritest school无菌培无菌培训训微生物方法微生物方法验证验证airsurfacesfluids灭灭菌菌过过程程设计设计

47、,标标准准操作程序的制定操作程序的制定,灭灭菌菌验证验证Filterabilitystudies过滤线过滤线的的设计设计Engineering施工施工,生物生物负负荷的确荷的确认认预过滤预过滤Extractables析出物析出物TrainingEducation培培训训Filterperformance过滤过滤器性能器性能Agenda Risk analysis in Filtration Process 过滤工艺中的风险分析过滤工艺中的风险分析 Filter application and Qualification 过滤器的应用与确认过滤器的应用与确认 Filter Integrity t

48、esting 过滤器完整性测试过滤器完整性测试 Filtration process Validation 过滤工艺验证过滤工艺验证 Filtration process reviewCheck list 检查清单检查清单 Operator training过滤操作者培训过滤操作者培训 Have operators been trained in filter use sterilization,integrity testing?是否对过滤器的使用者是否对过滤器的使用者进行了过滤器灭菌，完整性监测的培训？进行了过滤器灭菌，完整性监测的培训？Is this training documente

49、d?这些培训有相关记录吗？这些培训有相关记录吗？Is this training adequate for the functions required?这些培训足够吗？这些培训足够吗？Examples of observations观察到的例子：观察到的例子：Operator training is not documented对操作者的培训对操作者的培训没有记录没有记录 Operators not formally trained in integrity test操作者操作者不熟悉完整性的检测不熟悉完整性的检测Control of filter devices 过滤设备的管理过滤设备的管

50、理 Is filter inspected on arrival?过滤器到货后是否经过检查？过滤器到货后是否经过检查？Is filter stored to prevent mix ups/contamination?过滤器过滤器的储存是否有防止发生混淆的措施？的储存是否有防止发生混淆的措施？Is filter Certificate of Quality filed;where?过滤器是否有质过滤器是否有质量证书？放在哪里？量证书？放在哪里？Are old/obsolete filters in use?是否一些淘汰的废弃的过滤是否一些淘汰的废弃的过滤器仍在使用？器仍在使用？Examples