孟德尔遗传分析课件.ppt

1、第二章孟德尔遗传问题：问题：n什么是孟德尔遗传方式？n如何确定单基因还是多基因遗传？n如何确定常染色体遗传？n如何证明是遗传还是非遗传的性状？n DNA多态符合孟德尔遗传方式吗？n如何确定显性和隐性性状？n非孟德尔遗传方式的原因是什么？本章内容本章内容n孟德尔定律的发现n孟德尔遗传定律n孟德尔遗传的数据处理n单基因遗传病n主要参考书：遗传学刘祖洞 著 Priniciples of Geneticschapter 3中英文名词定义杂合体(heterozygote)基因座上含有两个不同的等位基因的个体纯合体(homozygote)基因座上含有两个相同的等位基因的个体回交(back cross)杂交

2、的子一代与亲代的交配形式测交(test cross)杂合个体与纯合隐性个体的交配形式性状(character)生物在形态、结构和生理功能等方面的特征显性(dominant)杂合子个体表现出来的性状隐性(recessive)杂合子个体被掩盖的性状等位基因(allele)同源染色体相对位置上决定同一性状的两个基因表型(phenotype)生物个体性状的表现型基因型(genotype)生物个体的基因组成第一节第一节 孟德尔定律的发现孟德尔定律的发现 1694年 J.R.Camerarius 显花植物杂交。1822年 T.A.Knight 豌豆杂交。1831年 R.Brown发现了细胞核。1841年

3、A.Kolliker 发现了生殖细胞。1849年 Grtner 发表植物杂交的实验与观察。1856年 G.Mendel 开始豌豆杂交。1865年 G.Mendel在布隆自然科学协会报告。1866年 G.Mendel的论文“植物杂交实验”发表。1900年 Hugo de Vries,Carl Correns和Eric von Tschermak-Seysenegg 重新发现孟德尔遗传定律。n Gregor Johann Mendel（18221884）父母是摩脱维亚（Moravia）当时属中欧的哈布斯堡王朝的农民。在乡间的成长教给了他许多种植和饲养动物的知识，并激发了他对自然的兴趣。在21岁时，

4、孟德尔离开了农场，进入了Brnn市的一个天主教修道院（现在Brno属于捷克共和国）。1847年，他被任命为牧师，并取得了教名Gregor。以后，他在当地的高中教书，并于18511853年间，就读于维也纳大学。随后他返回Brnn，在那里作为一个教士终老，也在此完成了最后令他举世闻名的遗传学实验。1822年：出生于奥地利的农民家庭；1847年：成为牧师；1851-1853年：维也纳大学学习，师从多普勒、埃汀豪生和翁格尔；接触到了达尔文的进化论和盖尔特纳等人的植物杂交工作；1854-1867年：进行豌豆杂交实验；1865年：在自然科学协会汇报杂交实验结果；1866年：发表“植物杂交实验”论文（Exp

5、eriments in Plant Hybridization）孟德尔Gregor Johann Mendel 在孟德尔时期，他的杂交论文并没有引起人们的重视。直到1900年，三位科学家（荷兰的Hugo de Vries,德国的Carl Correns,澳大利亚的Eric von Tschermak-Seysenegg）再一次发现了植物杂交的遗传规律，在他们寻找数据进行佐证时，同时发现孟德尔早在35年前就已经报道了这些数据和规律。很快，在英国生物学家贝特森的竭力促进下，孟德尔的理论终于在20世纪初被生物学界接受。从此，生物学界也诞生了遗传学“genetics”一词，该词来源于希腊词汇，意为“产

6、生”。孟德尔被称为“遗传学之父”。1909年，丹麦科学家约翰逊又提出了“gene”一词。随后，在向中国生物学家介绍遗传学进展时，谈家桢先生将gene一词翻译为“基因”。孟德尔遗传定律的问世和遗传学的产生花的颜色花的颜色种子的颜色种子的颜色种子的形状种子的形状成熟豆荚的形状成熟豆荚的形状未成熟豆荚的颜色未成熟豆荚的颜色茎的高度茎的高度花的位置花的位置问题：为什么选择豌豆作为杂交实验材料？孟德尔遗传试验孟德尔遗传试验 杂合体的一对等位基因杂合体的一对等位基因在形成配子时互相不影响地在形成配子时互相不影响地分到雌雄配子中去的规律。分到雌雄配子中去的规律。孟德尔分离定律孟德尔分离定律Law of se

7、gregation豌豆杂交实验的子二代结果如何得到分离定律：孟德尔假设如何得到分离定律：孟德尔假设1.遗传性状由遗传因子决定，遗传因子是成对存在的。2.形成生殖细胞的过程中，成对因子发生分离，在成熟的生殖细胞中只具有成对因子中的一个（份）遗传因子。3.生殖细胞的结合是随机的，每对因子分别来自雌雄亲代的生殖细胞。4.遗传因子有不同形式，即显隐性之分。假设验证 测交实验n对于基因型未知的显性个体，测交是常用的鉴定个体基因型的方法。F1 代 红花基 因 型 Cc cc配 子 C c c基 因 型 Cc cc测交一代 红花 白花比 例 1 ：1 孟德尔自由组合定律孟德尔自由组合定律Law of ind

8、ependent assortment 非同源色体上的非等位基因在形成配子时，各自独立地分开和组合，在杂交时各种基因型的配子随机结合，形成可以预测比例的表型和基因型的群体。孟德尔分离比的条件孟德尔分离比的条件1.杂合体的两种配子在形成配子时数目是相等的。2.两种配子结合是随机的。3.子二代基因型个体存活率是相等的。4.显性是完全的。孟德尔定律的巧合孟德尔定律的巧合n为什么孟德尔没有看到多基因调控的性状？n为什么孟德尔没有看到连锁的性状？n孟德尔只做了7对性状的研究吗？n孟德尔研究的7对性状分布在豌豆的五条染色体上，且分布在同一条染色体上的基因之间的距离很远。因此，从这些基因的研究中看不到连锁现

9、象。问题：假如我们用人来进行自由组合定问题：假如我们用人来进行自由组合定律的研究律的研究在一条染色体上我们挑选在一条染色体上我们挑选到两个基因连锁的概率会有多大？在全到两个基因连锁的概率会有多大？在全基因组中呢？基因组中呢？1）人1号染色体250Mb，含3380个基因。2）遗传学距离1cM约等于1Mb。假设：基因在染色体上平均且连续地分布。且不考虑着丝点的位置。在1号染色体上随机挑选两个基因，它们存在连锁关系的概率是多少？nChromosome 1:250Mb,3380genes;Chromosome 2:234Mb,2204genes nChromosome 3:198Mb,1760gene

10、s;Chromosome 4:191Mb,1361genesnChromosome 5:181Mb,1536genes;Chromosome 6:171Mb,1959genesnChromosome 7:159Mb,1764genes;Chromosome 8:146Mb,1247genesnChromosome 9:141Mb,1435genes;Chromosome 10:136Mb,1305genesnChromosome 11:135Mb,2051genes;Chromosome 12:134Mb,1629genesnChromosome 13:115Mb,649genes;Chrom

11、osome 14:107Mb,1453genesnChromosome 15:103Mb,1202genes;Chromosome 16:90Mb,1318genesnChromosome 17:81Mb,1714genes;Chromosome 18:78Mb,517genesnChromosome 19:59Mb,1992genes;Chromosome 20:63Mb,857genesnChromosome 21:48Mb,425genes;Chromosome 22:51Mb,835genesnChromosome X:155Mb,1606genes;Chromosome Y:59Mb

12、,397genes n如图所示,假设随机选择的两个连锁基因的位置为x和y。那么两者满足如下关系：nx（0，250Mb）ny=x 50 且 y（0，250Mb）n因此，连锁的两个基因（红点区域）占全部基因组合（大正方形区域）的比例为9/25。n孟德尔遗传中基因型和表型比例的计算方法 1.棋盘法 2.分支法n孟德尔遗传中的概率统计（二项式展开法）n孟德尔遗传中实际数值和理论数值之间的适合程度（适合度测验）第二节第二节 孟德尔遗传的数据处理孟德尔遗传的数据处理杂交基因对数与基因型和表现型的关系杂交基因对数与基因型和表现型的关系思考：基因型的分离比例是？思考：基因型的分离比例是？n 二项式展开的概率统

13、计 等位基因的不同组合及其出现的理论概率可采用二项式展开公式进行计算。问题：杂合体AaBbCc自交，子一代中杂合体概率是多少，纯合体概率是多少？n如Aa aa，得到两个如下基因型子代的概率是？1）两个Aa；2）一个Aa和一个aa；3）两个都是aa；第一个子代 第二个子代 概率 2Aa Aa Aa 1Aa+1aa Aa aa 1Aa+1aa aa Aa 2aa aa aa n符合（+）的二项展开式n如果有三个子代，则符合（+）的二项展开式23n子代中某一种基因型组合出现的概率，可用通项公式计算：nr 代表子代中某基因型或表现型出现的次数；nn r 代表子代中另一基因型或表现型出现的次数；n设：p

14、 为 某一基因型或表型出现的概率，q 为另一基因型或表型出现的概率，p+q=1。n为子代数目。二项式展开的公式为：12 23 3(1)(1)(2)()2!3!nnnnnnnnnnnp qp np qp qp qq !()!rnrnp qrnr案例：案例：二项式展开的概率统计二项式展开的概率统计Aaaa产生产生20个子代个子代 （1/2+1/2）Aaaa时时20个子代中有个子代中有K个为显性时的机率个为显性时的机率p 20K=0P=0.000001K=11P=0.16K=1P=0.00002K=12P=0.12K=2P=0.0002K=13P=0.074K=3P=0.001K=14P=0.037

15、K=4P=0.005K=15P=0.015K=5P=0.015K=16P=0.005K=6P=0.037K=17P=0.001K=7P=0.074K=18P=0.0002K=8P=0.12K=19P=0.00002K=9P=0.16K=20P=0.000001K=10P=0.176合计合计1.000课堂练习：n如果一个表型正常，等位基因是杂合的男子与一个纯合隐性基因的病女子结婚，生有5个孩子，其中5个子女都是无病的机会是多少，3病2正常的机会是多少？nAaAa，如果A对a显性完全，预期在n 个个体中表型的概率是二项式展开为 (+)nnn显著性评价：适合度测验显著性评价：适合度测验实验数据与理论

16、数据适合程度的检测。实验数据与理论数据适合程度的检测。用卡平方测验方法计算适合度。用卡平方测验方法计算适合度。2 的定义：（实测值-预期值)2 n （Oi-Ei)2 2=预期值 i=1 Ei2测验的计算方法 首先根据实际观察数值和理论数值计算2值，然后查2表，如对应的概率值落在5%区间内，表示为差异显著，实际值和理论值不相符；如果落在95%的大区间内表示为差异不显著，实际值和理论值相符。自由度(df)，统计学上是指独立变量的个数。在这里指的是当各项预期值决定后，实际数字有几项能自由变动。考虑一对等位基因的F2代分离，则df=1，因为一个表型的比例定了，就意味着另一种表型的比例也定了。如果是两对

17、等位基因的F2代分离，则df=4-1=3。例题：利用 2测验检验如下的自交结果是否符合孟德尔遗传（即9:3:3:1）?查2表：值为0.47，自由度等于3时，P值大于90。结论：与假设无显著差异，符合理论比例。问题：Aa个体和aa个体杂交产生了20个子代，实际观察到5个Aa，15个aa。是否符合孟德尔遗传比例?适合度检验适合度检验 （15-10)2 （5-10)2 X2 =10 10 =5.00 显著水平：卡平方表 P为0.020.05 统计学规定在小于5%区间为差异显著。第三节第三节 单基因遗传病单基因遗传病n由一个基因表达差异引起的性状趋势的遗传方式称作单基因遗传。n单基因遗传特征：1）有显

18、隐性关系；2）后代有可预测的基因型和表型理论比例；一个基因决定了一个性状，但高等生物的一个性状往往不是由一个基因所决定，而是一系列基因共同/相互作用的结果的。我们在考察某个性状决定基因的遗传方式时，是以其它基因相同/正常为前提条件，进行目的基因的遗传分析。家系（家系（pedigree）根据遗传亲缘关系绘制出来根据遗传亲缘关系绘制出来的家族成员系谱图。的家族成员系谱图。人类遗传病的分类n单基因遗传病(孟德尔遗传病)常染色体显性遗传病(Autosomal Dominant,AD)常染色体隐性遗传病(Autosomal Recessive,AR)性染色体(X)显性遗传病(X-linked Domin

19、ant,XD)性染色体(X)隐性遗传病(X-linked Recessive,XR)n多基因遗传病（复杂疾病分析章节）n染色体病（染色体畸变章节）n 基因突变的特性基因突变的特性（1）随机性）随机性（2）突变的多方向性和复等位基因）突变的多方向性和复等位基因一个基因可能存在多种突变体一个基因可能存在多种突变体（3）稀有性）稀有性（4）可逆性）可逆性基因突变基因突变n 基因突变的类型基因突变的类型（1）碱基置换突变）碱基置换突变（2）移码突变（由碱基插入或删除引起）移码突变（由碱基插入或删除引起）n诱发基因突变的因素诱发基因突变的因素 常见的诱变剂有：常见的诱变剂有：1）物理诱变物理诱变X-射线

20、射线 -射线射线 紫外线紫外线 2）化学诱变化学诱变苯、亚硝酸盐、苯、亚硝酸盐、3）生物诱变生物诱变病毒病毒基因突变基因突变血红蛋白血红蛋白链基因突变链基因突变基因突变基因突变血红蛋白血红蛋白链基因突变链基因突变n人类中遗传病的情况人类中遗传病的情况n显性性状显性性状n软骨发育不全症软骨发育不全症Achondroplasia（矮小）（矮小）n短指（趾）症短指（趾）症Brachydactyly（短指（趾）（短指（趾）n先天性夜盲症先天性夜盲症Congenital night blindnessnEhler-Danlos综合症（一种结缔组织失调）综合症（一种结缔组织失调）nHuntingtons舞

21、蹈病（一种神经系统的失调）舞蹈病（一种神经系统的失调）nMarfan综合症（高的，瘦长的身材）综合症（高的，瘦长的身材）n神经纤维瘤神经纤维瘤Neurofibromatosis（在身体上长有肿瘤样赘生（在身体上长有肿瘤样赘生物）物）n苯硫脲苯硫脲(PTC)尝味尝味Phenylthiocarbamide tastingn额前的额前的V形发尖形发尖Widows peakn蓬松的卷发蓬松的卷发Woolly hair显性基因的遗传:人类多指人类多指显性基因的遗传:软骨发育软骨发育不全症不全症视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤(Retinoblastoma)Most common cancer of infa

22、nts and children.Survival 90%with early diagnosis and treatment.Individuals at greater risk of developing other cancers.RetinoblastomaSporadic（散发性）：2岁后随年龄增大而增加，多为单眼。Inherited（遗传性）：兄弟姐妹及后代患癌，出生后随年龄增大直线上升，双眼多。AD：Huntingtons disease (亨廷顿舞蹈病)n患者神经系统逐渐退化，神经冲动弥散，动作失调，出现不可控制的颤搐，并能发展成痴呆，甚至死亡。HD高发于美洲和欧洲，中年发病

23、居多。nHD最早是由美国医师George Huntington于1872年报道。n致病基因huntingtin定位于4p16.3，内部有一个三联体密码子(CAG)的串联重复。患者携带的突变基因内(CAG)的数目从正常人的11-36增加到40以上，且重复数越高的患者发病越早，症状越严重。nEctrodactylia (缺指/趾症)nPolycystic Kidney Disease（多囊肾）nHereditary nonpolyposis colorectal cancer（多发性家族性结肠息肉）nMarfan Syndrome（马方综合症）nHereditary multiple exosto

24、ses（遗传性多发性骨软骨瘤）常染色体显性遗传病的遗传特征：n隐性性状n白化病（缺少黑色素）n黑尿症（一种氨基酸代谢病）nAtaxia telangiectasia（一种神经系统疾病）n囊性纤维化Cystic fibrosis（一种呼吸系统疾病）nDuchenne氏肌营养不良n半乳糖血症（一种碳水化合物代谢病）n Glycogen storage diseasen苯丙酮尿症（一种氨基酸代谢病）n镰形细胞贫血症（一种血红蛋白病）nPhenylketonuria（苯丙酮尿症）nAlbinism（白化病）ngalactosemia(半乳糖血症)nprogeny(早老症)常染色体隐性遗传病的遗传特征：

25、AR：Cystic fibrosis (囊性纤维化囊性纤维化)n外分泌腺的功能紊乱，粘液腺增生，分泌液粘稠，不同器官病变程度不一。主要见于肺胰及肠道可发生慢性阻塞性肺病胰功能不全及肝硬化。目前CF患者的平均寿命为37岁。白种人突变基因的携带频率为 3%-10%。n1856年 Bristowe首次在伦敦病理学会上首次报告了囊性肾病合并囊性肝病的病例。n致病基因定位于7q31.2，编码囊性纤维化跨膜转运调节因子(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductive Regulator，CFTR)。n常见CFTR基因的突变的是三碱基缺失508，突变导致CFTR正常转运功能

26、出现障碍。XD：Vitamin D resistant rickets （抗维生素D佝偻病）n又称原发性低磷酸盐血症性佝偻病、低磷酸盐血症性佝偻病。患者由于磷酸盐再吸收障碍，肾小管磷重吸收率明显降低，尿磷大量丢失，血磷降低。重症患者可表现为严重骨骼畸形、侏儒症、剧烈骨痛等。n致病基因PHEX(磷酸盐调节基因)定位于Xp22，编码一个749个氨基酸的蛋白质，参与磷酸盐，骨矿物质和维生素D的代谢。nHereditary nephritis（遗传性肾炎）nPseudohypertrophic muscular dystrophy（假肥大型肌营养不良症）X连锁显性遗传病的遗传特征：n已报道的PHEX突

27、变类型达百余种，大多都能导致蛋白质丧失正常的生物学功能。n问题：携带PHEX突变的杂合型女性的症状相对于携带突变的男性较轻，一般仅表现为低血磷，而没有佝偻。同样携带一个拷贝的突变基因，为什么表现型不一样？XR：Hemophilia（血友病）（血友病）n先天性出血性疾病，患者常常自发性出 血或某处破裂流血不止，尤以关节腔、肌肉、皮下粘膜及泌尿系统最易出血，此病患者最后会因流血过多而死亡。n致病原因是由于凝血因子(FVH，Xq28)或IX(FIX，Xq26-27.3)基因突变导致人体内凝血因子或水平降低或缺乏，从而导致出血，并根据凝血因子的不同分为血友病A和B。n Glucose-6-phosph

28、ate dehydrogenase deficienly（葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症）n Ectodermal dysplasia I（无汗性外胚叶发育不良症）n Red-green color blindness（红绿色盲）X连锁隐性遗传病的遗传特征：伴伴Y遗传疾病遗传疾病n基因只能随Y染色体传递，由父传子，子传孙，如此世代相传。n蹼趾男人（美国的斯柯菲尔德家庭）n长毛耳男人（印第安人中发现的较多）？课堂练习？人类孟德尔遗传病数据库人类孟德尔遗传病数据库 第四节第四节 等位基因的其他几种显隐性关系等位基因的其他几种显隐性关系n并显性(codominance,镶嵌显性):显性和隐性

29、的性状同时表现出来的现象。n不完全显性（incomplete dominance）：）：显性性状不能完全掩盖隐性性状的现象。1.共显性共显性/并显性并显性(codominance)杂合子中显性和隐性性状同时表现出来的现象。杂合子中显性和隐性性状同时表现出来的现象。等位基因的其他几种显隐性关系等位基因的其他几种显隐性关系 A B AB AB B B异色瓢虫（异色瓢虫（Harmonia axyridisHarmonia axyridis）色斑遗传的研究色斑遗传的研究黑缘型鞘翅：前缘呈黑色黑缘型鞘翅：前缘呈黑色S SAUAU基基因因 均色型均色型 ：后缘呈黑色：后缘呈黑色S SE E基因基因F F1

30、 1杂种（杂种（S SAUAUS SE E）：翅的前缘和）：翅的前缘和 后后缘都为黑色缘都为黑色 双亲的性状可以在后代的同一双亲的性状可以在后代的同一个体的不同的部位表现出来现个体的不同的部位表现出来现象。象。镶嵌显性（镶嵌显性（Mosaic dominanceMosaic dominance）谈家桢先生谈家桢先生1944年年在贵州湄潭发现了瓢在贵州湄潭发现了瓢虫鞘翅色斑变异的镶虫鞘翅色斑变异的镶嵌显性遗传现象。嵌显性遗传现象。Morphological variation within a species is apparent in the color patterns of the wi

31、ng covers(elytra)of the ladybeetle Harmonia axyridis.2.不完全显性不完全显性(incomplete dominance)杂合子中显性性状不能完全掩盖隐性性状的现象。杂合子中显性性状不能完全掩盖隐性性状的现象。表现度（表现度（expressivity）n表现度：某一特定基因在不同个体间，对它控制的性状的不同表现程度。即基因的表现型变化的程度。Lobe mutation in Drosophila.例如：蓝色眼白的基因，不同个体间，例如：蓝色眼白的基因，不同个体间，表现程度不一，表现程度不一，眼白：有的很淡的蓝色，有的很浅的蓝色，表现度眼白：有

32、的很淡的蓝色，有的很浅的蓝色，表现度依赖于基因型，内部和外部环境，可以是稳定的，依赖于基因型，内部和外部环境，可以是稳定的，也可以是变化的。也可以是变化的。例：秃顶在男性中属于显性遗传，杂合子个体也表现出秃顶；但在女性中秃顶只有在纯合个体中才表现出来，且程度较轻，只是头发稀少。（遗传因素）例：PKU患者如果从小注意控制苯丙氨酸的摄入，可以很好地改善临床症状。（环境因素）因此，表现度受到遗传和环境两种因素的影响，是个体发育过程中体内、外环境相互作用的结果。外显率（外显率（penetrance）n外显率：在特定环境的一个群体中，个体基因型实际表现值与理论表现值的比率。例：人成骨不全（例：人成骨不全

33、（Osteogenesis imperfecta）遗传病，表现为三种主要）遗传病，表现为三种主要的病征：蓝色巩膜，多发性骨折和耳的病征：蓝色巩膜，多发性骨折和耳聋，常染色体显性遗传，几乎是聋，常染色体显性遗传，几乎是100外显率。外显率。不完全外显的常染色体显性遗传不完全外显的常染色体显性遗传致死基因（致死基因（lethal gene）致死基因：导致个体致死基因：导致个体死亡的基因。死亡的基因。Y等位基因控制黄色毛色，显性，纯和致死YY和Yy都应表现出黄色毛色，但YY个体在胚胎阶段即发生死亡杂合子子交后代的性状分离比试2:1，而不是孟德尔分离比3:1。偏离正常分离比的因素：个体发育上的差异 受

34、精能力的差异 产生配子数目的差异 不完全显性或共显性 致死基因与外显率多基因遗传多基因遗传(polygenic inheritance)n又称多因素遗传(multifactorial inheritance)是由多个基因的累加效应引起的遗传性状，一般与环境因素共同作用。所导致的疾病称多基因遗传病(简称多基因病)或多因素遗传病。因有遗传因素在内，故发病呈家族倾向，但不符合孟德尔遗传规律，即同胞中的患病率远比1/2或1/4低，大约只有110。n常见多基因病：先天性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度肌无力、先天性巨结肠、气道食道瘘、先天性

35、腭裂、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、睾丸下降不全、脑积水等。多基因病遗传特征多基因病遗传特征1.多基因遗传指的是受两对以上的受累等位基因调控的遗传 现象。2.不同等位基因之间没有显、隐性的区别。3.多基因病中的致病基因中有一些起主要作用，称为主效基因，其他基因对表型的影响较小，称为微效基因。微效基因具有累加效应，若干个基因共同作用可对表型产生明显影响。4.除了遗传因素对多基因病起作用，环境因素也具有明显作用。在这种情况下，遗传因素对疾病的影响程度被称作“遗传易感性”。本章小结本章小结n单基因遗传；n显隐性明显；n具有可以预测的后代比例；n正反交结果相同；n家系传递清晰。注：虽然等效的多基因遗传以及伴性遗传也符合孟德尔遗传的一些特征，但是通常不归于此类中。