天然药物的研究开发091130课件.ppt

1、浙江省企业技术难题浙江省企业技术难题(08年第一批年第一批)（科技处发布）（科技处发布）浙江泰康生物科技有限公司浙江泰康生物科技有限公司：从薰衣草中提取功效成分；从薰衣草中提取功效成分；衢州天圣植物提制有限公司衢州天圣植物提制有限公司：从枳实中提取和分离鲸鱼胺；从枳实中提取和分离鲸鱼胺；浙江久红酒业有限公司浙江久红酒业有限公司：杨梅天然色素提取技术；杨梅天然色素提取技术；江山市竹木加工产业科技创新中心江山市竹木加工产业科技创新中心：竹材三剩物提取香料。竹材三剩物提取香料。尖峰天然产物研究开发有限公司尖峰天然产物研究开发有限公司主打产品：葡萄籽提取物 获得专利：用苹果皮渣提取苹果多酚的生产工艺

2、从蔷薇科植物的根皮枝叶及榨汁废料中提取根皮苷的工艺 从黑豆皮中提取花色苷的方法 从橄榄提取液中提取羟基酪醇的方法 原花青素B2的提取方法 含有矢车菊素3-O-葡萄糖苷的有效部位及制备方法及应用 矢车菊素3-0-葡萄糖苷的提取方法孟昭礼孟昭礼 莱阳农学院莱阳农学院 蚂蚁不上银杏树蚂蚁不上银杏树 获获5项国家发明专利。项国家发明专利。“银果银果”生产技术于生产技术于2019年以年以500万元万元转让转让给山东京蓬生物药业股份有限公司。给山东京蓬生物药业股份有限公司。“仿生安仿生安”,2019年年5月月6日日,以以600万元万元的总的总价转让给江苏省大丰市江苏腾龙实业集团。价转让给江苏省大丰市江苏腾

3、龙实业集团。sipo.gov/sipo2019/zljs/人工模拟化合物人工模拟化合物1-对羟基苯基丁酮及其合成方法和用途对羟基苯基丁酮及其合成方法和用途 人工模拟化合物邻丙烯基苯酚及其合成方法和用途人工模拟化合物邻丙烯基苯酚及其合成方法和用途 涂国全涂国全 江西农业大学江西农业大学南昌霉素中试南昌霉素中试 300万元万元梅岭霉素专利技术梅岭霉素专利技术220万元万元转让给山东胜利股份有限公司转让给山东胜利股份有限公司基础研究基础研究isis.nsfc.gov/portal/proj_search.asp国家自然科学基金委员会国家自然科学基金委员会 Bacterial Protection o

4、f Beetle-Fungus MutualismScience,2019,322,63.Published on Oct.3第十一章第十一章 天然药物的研究开发天然药物的研究开发一、天然药物的研究开发形式一、天然药物的研究开发形式1、研究文献资料或调研民间用药或通过现代、研究文献资料或调研民间用药或通过现代药理学筛选研究，发现药理学筛选研究，发现某种动物、植物或微生某种动物、植物或微生物具有药用价值物具有药用价值，然后将其开发成新药。，然后将其开发成新药。2、根据动植物、根据动植物亲缘关系亲缘关系，寻找含有某类药用，寻找含有某类药用成分的动植物，将其开发成新药。成分的动植物，将其开发成新药。

5、例如：从三颗针中发现黄连素例如：从三颗针中发现黄连素三颗针三颗针3、将临床疗效明确的、将临床疗效明确的经典方、经验方经典方、经验方或药效学或药效学研究证明具有开发价值的研究证明具有开发价值的中药复方中药复方开发成新药，开发成新药，或对现有剂型进行改造（或对现有剂型进行改造（目前最多！目前最多！）。如：）。如：口服液改为片剂、注射剂等。口服液改为片剂、注射剂等。4、将有效成分业已明确的药用、将有效成分业已明确的药用有效部位有效部位开发成开发成新药。新药。地奥心血康地奥心血康：为薯蓣科植物黄山药及穿龙薯为薯蓣科植物黄山药及穿龙薯蓣的根茎提取物，防治心绞痛。蓣的根茎提取物，防治心绞痛。银杏叶制剂银杏

6、叶制剂：治疗心脑血管疾病。治疗心脑血管疾病。5、通过研究具潜在药用价值的、通过研究具潜在药用价值的先导化合物先导化合物的构效关系，按国际惯例将其开发为新药。的构效关系，按国际惯例将其开发为新药。例如：蒿甲醚、例如：蒿甲醚、-甲基地高新等。甲基地高新等。先导化合物先导化合物：有一定的生物活性，但因其活性不：有一定的生物活性，但因其活性不够显著或毒副作用较大，无法将其开发成新药的够显著或毒副作用较大，无法将其开发成新药的具有潜在药用价值的化合物。具有潜在药用价值的化合物。二、天然药物研究开发的三个阶段二、天然药物研究开发的三个阶段 1 1、临床前研究、临床前研究 选定研究对象；选定研究对象；收集原

7、料收集原料 筛选活性筛选活性 分离追踪活性成分、确认结构分离追踪活性成分、确认结构 动物试验动物试验急性毒性试验急性毒性试验长期毒性试验长期毒性试验 特殊毒性试验特殊毒性试验（致畸、致癌、致突变）（致畸、致癌、致突变）药代动力学试验药代动力学试验处方及工艺研究处方及工艺研究临床及生产用临床及生产用药品质量研究药品质量研究 原料及制剂原料及制剂 稳定性研究稳定性研究生物利用度生物利用度或溶出度试验或溶出度试验 制剂工业制剂工业 化研究化研究资源调查研究资源调查研究栽培研究栽培研究 组织培养组织培养人工合成人工合成 原料保障原料保障 供应研究供应研究2、临床试验研究临床试验研究 期临床试验期临床试

8、验：初步临床药理学及人体安全性评价试验。初步临床药理学及人体安全性评价试验。期临床试验期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及随机盲法对照临床试验。对新药有效性及 安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。3、试生产阶段试生产阶段 期临床试验期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照 原则，进一步评价有效性、安全性。原则，进一步评价有效性、安全性。三、天然药物中三、天然药物中生物活性成分生物活性成分的研究方法的研究方法（一（一)天然药物及中药中天然药物及中药中原生原生生物活性成分生物活性成分的研究的研究（二（二

9、)天然药物及中药中天然药物及中药中前体前体活性成分活性成分的研究的研究（三（三)血清血清化学与化学与血清血清药理学药理学（四（四)天然药物中生物活性成分研究需要注意的几个问题天然药物中生物活性成分研究需要注意的几个问题 1 1特别注重知识产权的保护。特别注重知识产权的保护。2 2活性测试方法选择的正确与否是活性追踪分离能否取活性测试方法选择的正确与否是活性追踪分离能否取得成功的关键。得成功的关键。试验模型可以有试验模型可以有整体动物、器官、组织、细胞、整体动物、器官、组织、细胞、酶或受体以及体内生物活性物质酶或受体以及体内生物活性物质等。等。追踪分离成分用追踪分离成分用体外体外的方法。的方法。

10、但是但是有时这种体外活性测试方法所得结有时这种体外活性测试方法所得结果与药物实际在体内的作用并不平行，故实践中也应果与药物实际在体内的作用并不平行，故实践中也应予以注意予以注意。3 3确保供试材料具有活性是能够追踪到活性化合物的前提。确保供试材料具有活性是能够追踪到活性化合物的前提。这是追踪这是追踪分离活性化分离活性化合物的前提。合物的前提。为了确保活为了确保活性成分离工性成分离工作在可靠的作在可靠的基础上进行，基础上进行，对供试天然对供试天然药物或中药药物或中药有时须有时须采用采用多项指标、多项指标、体内外进行体内外进行测试加以确测试加以确认。认。例例 美国国立癌症研究中心筛选美国国立癌症研

11、究中心筛选抗肿瘤活性抗肿瘤活性植物或动物粗提取物方法植物或动物粗提取物方法植物粗提取物体外多项指标筛选抗肿瘤活性示有抗肿瘤活性有抗肿瘤活性无抗肿瘤活性体内筛选抗肿瘤活性确定抗肿瘤活性或作用机理有新颖性溶剂分配色谱分离示有新颖性浓缩物跟踪分离活性成分示有抗肿瘤活性体内复筛抗肿瘤活性有活性无活性(弃去)本方法的优点是：本方法的优点是：活性低或含量少的化合物不至于活性低或含量少的化合物不至于丢失丢失增加了检出新化合物的机会；增加了检出新化合物的机会；可能分离得到不同作用机制的化可能分离得到不同作用机制的化合物合物 J NATL CANCER I：15.6784.4.在众多生物活性中力求找出最本质的作

12、用在众多生物活性中力求找出最本质的作用 天然药物或中药在临床治疗上可能作用于多个靶点，因而具有多种疗效，即表现出多方面的活天然药物或中药在临床治疗上可能作用于多个靶点，因而具有多种疗效，即表现出多方面的活性。研究者应当力求找出其中最本质的作用，选择建立反映临床治疗作用特点、且效果与之平行的性。研究者应当力求找出其中最本质的作用，选择建立反映临床治疗作用特点、且效果与之平行的活性测试体系，才有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有效成分。活性测试体系，才有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有效成分。中药或天然药物名称 生理活性活性筛选体系 目标活性物质 乌头 (Aconitum spp.)强心强心、利

13、尿兴奋、镇痛镇痛Yagi-Hartung法（离体蛙心）去甲基乌药碱去甲基乌药碱（Higenamine)乌头碱类乌头碱类大黄（Rheum coreanum及R.palmatum的杂交种）健胃、缓泻缓泻 致泻活性(小鼠)番泻苷番泻苷 (sennoside)(sennoside)茵陈蒿 (Artemisia capillaris)利胆、抗炎 胆汁分泌促进作用 茵陈色原酮 (capillarisin)等 贝(日本产)(Babylonia japonica)口渴、视力减退、瞳孔散大瞳孔散大、言语障碍、便秘 atropine定量法（小鼠散瞳率试验)surugatoxin软紫草 (Arnebia euchr

14、oma)止血、抗炎抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌抗癌前列腺素PGE2生合成抑制活性 arteriolearnibinone arnebifuranone shikonins类类 5 5注意正确比较并判断各个馏分的活性注意正确比较并判断各个馏分的活性 分离过程中总是按分离过程中总是按“等剂量不等强度原则等剂量不等强度原则”对每一阶对每一阶段得到的馏分进行活性定量评估，并与母体作比较，追踪段得到的馏分进行活性定量评估，并与母体作比较，追踪活性最强馏分。一般，活性最强馏分。一般，如与母体比较，所得几个子体活性如与母体比较，所得几个子体活性强弱参差不齐，则示活性分离与物质分离平行，预示可能强弱参差不齐，则示

15、活性分离与物质分离平行，预示可能得到良好的分离效果；得到良好的分离效果；如某个子体活性显著增强，则示分如某个子体活性显著增强，则示分离过程中可能除去了某种拮抗作用物质；离过程中可能除去了某种拮抗作用物质；如果所得各个子如果所得各个子体活性均明显减弱，则提示活性成分可能分解、流散、或体活性均明显减弱，则提示活性成分可能分解、流散、或因吸附剂发生不可逆吸附所致，或因该药的活性原本为多因吸附剂发生不可逆吸附所致，或因该药的活性原本为多组分的综合作用组分的综合作用(相加或相乘相加或相乘)，故分离后反而导致活性的，故分离后反而导致活性的减弱或丧失。减弱或丧失。具体问题宜作具体分析，并在查明原因后采具体问

16、题宜作具体分析，并在查明原因后采取相应对策处理。取相应对策处理。母体母体 A B C 例一例一 青蒿素的构效关系研究青蒿素的构效关系研究 例二例二 紫杉醇的发现紫杉醇的发现 1971年：提取分离，结构确定，活性确认1975-76年：在多种瘤株上实验有效；1977年：临床前研究；1979年：作用机理探明；1982年：期临床实验；1985-86年：期临床实验(卵巢癌)；1986年：紫杉醇侧链的全合成；1988年：紫杉醇半合成；1990-93年：侧链合成方法的改进；1992年：FDA批准；1994年：首次全合成。红豆杉茎12kg浓缩物95%乙醇提取氯仿-甲醇萃取水层(弃去)氯仿30管液滴逆流层析8-18管(14g,T/C=30%,23mg/kg)400管液滴逆流层析170-189管(2.4g,T/C=16%,15mg/kg)析出Taxol(0.5g,T/C=24%,5mg/kg)加苯研磨10974321HOCOCH3OOCOC C C OOHH HNHCOOCH3COOOHOHOHH