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类型组胺酸脱羧酶课件.ppt

  • 上传人(卖家):三亚风情
  • 文档编号:3281772
  • 上传时间:2022-08-16
  • 格式:PPT
  • 页数:32
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    关 键  词:
    组胺 脱羧酶 课件
    资源描述:

    1、NHNNH2NHNNH2COOH组胺酸脱羧酶Histamine释放组胺H1受体H3受体H2受体与不同受体结合组胺储存酞茂异喹支气管和胃肠道平滑肌痉挛,毛细血管扩张,管璧通透性增加,腺体分泌增多导致红肿激活腺苷酸环化酶,产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵,分泌胃酸和胃蛋白酶分布在中枢,参与血压、心率和体温的控制Histidine 第一节第一节 抗过敏药(抗过敏药(Antiallergic drugs)v 2005年世界变态反应组织年世界变态反应组织(WAO)公布了对公布了对30个国家进行个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果的过敏性疾病流行病学调查结果:在这些国家的在这些国家的12亿总人

    2、亿总人口中口中,22%(2亿亿5千万人千万人)患有患有IgE介导的过敏性疾病。介导的过敏性疾病。v 美国过敏性疾病的发病率约为美国过敏性疾病的发病率约为2040,已成为美国,已成为美国第六大慢性疾病。第六大慢性疾病。v 欧洲季节性过敏性鼻炎(花粉症)在欧洲的发病率约为欧洲季节性过敏性鼻炎(花粉症)在欧洲的发病率约为1020v 英国英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应,的人在一生的某个时期会发生过敏反应,1/5的人的人患有花粉症;患有花粉症;1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰;的学龄儿童受到哮喘的困扰;1/6的儿童的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病,特别是湿疹。得过与过敏反应有关的皮肤病,特别

    3、是湿疹。v 在在15年内,全球患过敏疾病的人数将占人口的年内,全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。v 世界卫生组织(世界卫生组织(WHO)把该类疾病列为)把该类疾病列为“21世纪重点研世纪重点研究和预防的疾病究和预防的疾病”。抗过敏药分类:抗过敏药分类:1.抗组胺药抗组胺药2.过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂3.皮质激素类药物皮质激素类药物4.调节免疫类调节免疫类5.其它类:白三烯拮抗剂,缓激肽拮抗剂其它类:白三烯拮抗剂,缓激肽拮抗剂 2受体激动剂受体激动剂肥粒大细细胞胞抗原IgE组胺其它过敏介质磷脂酶H1受体过敏反应OONPiperoxanNNCH3CH3CH3一一.抗组胺药抗组胺药N

    4、-phenyl-N,N,N-Triethyl1,2-ethylenediamine电子等排原理电子等排原理生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的基团或取代基,会产生大致相似或相关的或相反的生物基团或取代基,会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。活性。外层电子具有相同的数目和排布外层电子具有相同的数目和排布XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R1o乙二胺类乙二胺类NNNCH3CH3曲吡那敏(曲吡那敏(Tripelennamine)NNOCOOHClCetirizine*NNCH3CH3CH3见效快,效果强,而且作用时间最长,非镇静,第二代见效快

    5、,效果强,而且作用时间最长,非镇静,第二代西替利嗪西替利嗪(仙特明)(仙特明)XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R1P331o氨基醚类氨基醚类ONCH3CH3苯海拉明苯海拉明 DiphenhydramineNNNNOOH3CCH3ClONHCH3CH3.盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明性质:性质:1.溶液呈弱酸性溶液呈弱酸性2.苯海拉明纯品对光稳定苯海拉明纯品对光稳定3.在碱性溶液中稳定,酸性条件下易被水解,生成二苯甲醇在碱性溶液中稳定,酸性条件下易被水解,生成二苯甲醇(不溶于水)和(不溶于水)和-二甲氨基乙醇,水溶液混浊。二甲氨基乙醇,水溶液混浊。4.被过氧化氢氧化,生成二苯甲酮,苄醇,苯甲酸

    6、及酚类物被过氧化氢氧化,生成二苯甲酮,苄醇,苯甲酸及酚类物质质5.被过氧化氢和三氯化铁反应,生成被过氧化氢和三氯化铁反应,生成2,3,5,6-四氯对苯醌,四氯对苯醌,再水解得到再水解得到2,5-二氯二氯-3,5-二羟基对苯醌二羟基对苯醌共轭,紫外吸收共轭,紫外吸收6.叔胺,与生物碱试剂反应叔胺,与生物碱试剂反应用途:苯海拉明为氨基醚类用途:苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗也用于晕动病的治疗 与与8-氯氨茶碱成盐,得茶苯海明氯氨茶碱成盐,得茶苯海明o三环类三环类NSCH3NCH3H3C异丙嗪异丙嗪 PromethazineNCH3SNC

    7、H3O酮替芬酮替芬 KetotifenNCOOC2H5NCl氯雷他定氯雷他定(克敏能)(克敏能)(Loratadine)NHNCl地氯雷他定(地氯雷他定(Desloratadine)赛庚啶赛庚啶 Cyproheptadineo丙胺类丙胺类NCH3CH3NCl氯苯那敏氯苯那敏(Chlorphenamine)阿司咪唑阿司咪唑(息斯敏息斯敏)(Astemizole)NNH3C曲普利啶(曲普利啶(Triprolidine)几何异构体,反几何异构体,反1000顺顺NHOHOCH3CH3CH3特非那定(敏迪)特非那定(敏迪)(Terfenadine)NNNHNOCH3FNNNFH3CNNHO咪唑斯汀咪唑斯

    8、汀(皿治林皿治林)(MizolastineMizolastine)马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐性质:性质:1.味苦,与其它酸成盐可改善味觉味苦,与其它酸成盐可改善味觉2.手性碳原子,手性碳原子,S(+)=2(+),急性毒性低。急性毒性低。90R(-)=(+),药用药用(+)3.吸收迅速,排泄缓慢,作用持久吸收迅速,排泄缓慢,作用持久4.代谢:代谢:N-去甲基去甲基用途:用途:马来酸氯苯那敏为丙胺类马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药,受体拮抗剂。用作抗过敏药,副作用小,适用于小儿。副作用为

    9、嗜睡,口渴和多尿等。副作用小,适用于小儿。副作用为嗜睡,口渴和多尿等。又名扑尔敏又名扑尔敏化学名:化学名:NCH3N.H3COHOHHHOOCl*o抗组胺药构效关系抗组胺药构效关系1.Ar1和和Ar2为苯环或芳杂环,芳杂环上可以有甲基或卤为苯环或芳杂环,芳杂环上可以有甲基或卤原子取原子取 代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键两个碳原子键合后合后,成为三环类抗过敏药物成为三环类抗过敏药物2.XN(乙二胺类乙二胺类)、O(氨基醚类氨基醚类)、或、或 C(丙胺类丙胺类)3.n通常为通常为2,芳环与叔氮原子距离为,芳环与叔氮原子距离为0.50.6 n

    10、m 4.4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。P310P3105.5.大多数大多数H1受体拮受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异构体之间的活性和毒副作用都有差异:手性中心近芳环端:右旋体活性高手性中心近芳环端:右旋体活性高手性中心近氨基端:差别不大手性中心近氨基端:差别不大几何异构体:反式(几何异构体:反式(E)活性比顺式()活性比顺式(Z)大)大Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R2o抗组胺药副作用抗组胺药副作用o心脏毒性(二代,如阿斯咪唑)心脏毒性(二代,如阿斯咪唑)抗组胺药临床应用

    11、抗组胺药临床应用转氨酶升高转氨酶升高皮疹皮疹体重增加体重增加嗜睡(一代)嗜睡(一代)癫痫癫痫过敏性休克过敏性休克发音不清发音不清o以以80年代为界限:年代为界限:o第一代嗜睡:第一代嗜睡:氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪o第二代长效、非镇静:阿斯咪唑、氯雷他定第二代长效、非镇静:阿斯咪唑、氯雷他定、西替利嗪、西替利嗪o第三代:第三代:咪唑斯汀,咪唑斯汀,具有独特的抗组胺和抗其他炎症介具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用质的双重作用 o与某些抗生素(如红霉素、罗红霉素)、与某些抗生素(如红霉素、罗红霉素)、咪唑类(酮康咪唑类(酮康唑)唑)抗真菌药合用时更

    12、易发生不良反应抗真菌药合用时更易发生不良反应1.开瑞坦片开瑞坦片(氯雷他定,先灵葆雅氯雷他定,先灵葆雅)31.662.息斯敏片(息斯敏片(西安扬森西安扬森,阿司咪唑阿司咪唑)29.193.仙特明片(比利时联合化工集团仙特明片(比利时联合化工集团,二盐酸西替利嗪片二盐酸西替利嗪片)7.034.皿治林缓释片(皿治林缓释片(西安杨森西安杨森 咪唑斯汀)咪唑斯汀)5.555.欣民立胶囊欣民立胶囊(葛兰素史克(葛兰素史克 阿伐斯汀)阿伐斯汀)3.836.西可韦片(苏州东瑞制药有限公司,盐酸西替利嗪)西可韦片(苏州东瑞制药有限公司,盐酸西替利嗪)3.007.敏迪片敏迪片(江苏联环药业股份有限公司(江苏联环

    13、药业股份有限公司(扬州制药厂扬州制药厂)特非那定)特非那定)2.738.富马酸酮替酚片富马酸酮替酚片 2.089.扑尔敏片扑尔敏片 1.9210.喜舒敏片(北京紫竹药业喜舒敏片(北京紫竹药业 氯苯那敏氯苯那敏)1.78临床常用抗组胺药临床常用抗组胺药为预防性抗过敏药为预防性抗过敏药 ,用于预防过敏用于预防过敏性支气管哮喘的发作。性支气管哮喘的发作。不良反应有:可出现咽部和支气管不良反应有:可出现咽部和支气管刺激症状、咳嗽及恶心刺激症状、咳嗽及恶心 ,甚至诱发甚至诱发哮喘发作。哮喘发作。注意事项:本品起效后可减少给药注意事项:本品起效后可减少给药次数次数 ,如需停药如需停药 ,需逐渐减量需逐渐减

    14、量 ,绝绝对不能突然停药。对不能突然停药。也是也是H1H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。多用于哮喘的预防和治疗多用于哮喘的预防和治疗不良发应:主要有嗜睡倦怠不良发应:主要有嗜睡倦怠 ,胃肠胃肠道反应等道反应等 ,长期服用可增强食欲长期服用可增强食欲 ,进而体重增加。进而体重增加。色甘酸钠色甘酸钠(咽泰咽泰 )(Cromolyn SodiumCromolyn Sodium)酮替芬(酮替芬(KetotifenKetotifen)二二.过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂为强效抗变态反应和抗炎药物。用于变态反应引起的慢为强效抗变态反应和抗炎药物。用于变态反应引起的慢性皮肤炎症性皮肤炎症 ,慢性或中度花粉症

    15、等。慢性或中度花粉症等。不良反应有不良反应有 :长期使用可引起皮肤变薄和色素沉着长期使用可引起皮肤变薄和色素沉着 ,儿儿童长期使用可影响生长发育。童长期使用可影响生长发育。三三.皮质激素类药物皮质激素类药物葡多安:是一种强抗氧化剂葡多安:是一种强抗氧化剂 ,可可有效预防过敏体质有效预防过敏体质 ,本品无副作用。本品无副作用。维生素:当人体接触维生素:当人体接触过敏过敏物质时物质时 ,维维生素可发挥抗组胺作用生素可发挥抗组胺作用 ,从而减轻或从而减轻或避免避免过敏过敏反应。该药不能过量服用。反应。该药不能过量服用。四四.调节免疫类调节免疫类Ach:乙酰胆碱 His:组胺 G:胃泌素:胃质子泵底

    16、边膜H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物质子泵抑制剂第三步第二步第一步胃酸分泌过程药物作用部位顶端膜(腔面膜)Ach His GCa+cAMP Ca+K+H+K+Cl-HClss第二节第二节 抗溃疡药(抗溃疡药(Antiulcer drugs)咪唑类:西咪替丁咪唑类:西咪替丁呋喃类:盐酸雷尼替丁呋喃类:盐酸雷尼替丁噻唑类:法莫替丁,尼扎替丁噻唑类:法莫替丁,尼扎替丁哌啶甲苯类:罗沙替丁哌啶甲苯类:罗沙替丁奥美拉唑奥美拉唑抗溃疡药按照作用机制抗溃疡药按照作用机制1)H2受体拮抗剂受体拮抗剂2)质子泵抑制剂质子泵抑制剂3)前列腺素类:抗酸前列腺素类:抗酸H2受体拮抗剂的发展受体拮抗剂的发展合理药物设计合理药

    17、物设计Rational drug designHNNNH2HistamineHNNCH3NH2H2激动剂:位阻大,限激动剂:位阻大,限制了侧链的自由旋转制了侧链的自由旋转HNNNH3生理生理pH7.4pH7.4提示:寻找拮抗剂,应该降提示:寻找拮抗剂,应该降低侧链氮原子的电子密度低侧链氮原子的电子密度N脒基组胺脒基组胺脒基脒基胍基胍基激动激动/拮抗拮抗HNNH2HNHNN提示:寻找拮抗剂,咪唑环和提示:寻找拮抗剂,咪唑环和侧链末端氮原子应该离远些侧链末端氮原子应该离远些HNNNHNH2HNSKF91486拮抗活性拮抗活性6-8倍,弱激动作用倍,弱激动作用HNNNHNHSCH3SKF9158侧链

    18、无碱性,激动(侧链无碱性,激动(-),弱拮抗),弱拮抗HNNNHNHSCH3布立马胺(布立马胺(burimamide)高选择性,高选择性,H2受体拮抗剂受体拮抗剂不可口服不可口服1.侧链侧链3位氨基与受体的激动剂键位氨基与受体的激动剂键合部位结合合部位结合2.末端氨基与受体的拮抗部键合末端氨基与受体的拮抗部键合部位结合部位结合3.咪唑键合部位咪唑键合部位4.降低碱性可以提高拮抗活性降低碱性可以提高拮抗活性HNNNH2HNNCH3NH2H2受体选择性受体选择性降低咪唑环碱性降低咪唑环碱性HNNNHNHSCH3SCH3甲硫米特甲硫米特metiamide活性活性 10倍倍肾脏损伤和粒细胞缺乏症肾脏损

    19、伤和粒细胞缺乏症毒性根源毒性根源HNNHH2NHNNHNCNHNNHO2NNHNNSNHNHNCH3CH3CN西咪替丁(西咪替丁(cimetidine)咪唑类:第一个咪唑类:第一个西咪替丁西咪替丁甲氰咪胍甲氰咪胍 NHNSHNCH3NHNCNCH3化学名:化学名:N-氰基氰基-N-甲基甲基-N-2-(5-甲基甲基-1H-4-咪唑基)咪唑基)-甲基硫基乙基胍甲基硫基乙基胍1251234中性中性性质:性质:1咪唑环:弱碱性,饱和水溶液咪唑环:弱碱性,饱和水溶液pH10 2胍:胍:强酸条件下强酸条件下pH1高温高温100加热加热2小时,氰基失去小时,氰基失去 3代谢:代谢:S氧化,咪唑环甲基羟基化氧

    20、化,咪唑环甲基羟基化 4对细胞色素对细胞色素P450有抑制作用有抑制作用 第二代第二代H2受体拮抗剂,抑制胃酸分泌作用是西受体拮抗剂,抑制胃酸分泌作用是西米替丁的米替丁的10倍,副作用低倍,副作用低呋喃类呋喃类ONCH3SHNNO2CH3HNH3C雷尼替丁雷尼替丁ranitidine N-甲基甲基-N-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃呋喃基基甲基甲基硫硫代代乙乙基基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺乙烯二胺 性质:性质:1潮解后色变深。潮解后色变深。2反式,顺式无活性反式,顺式无活性 3.在注射用含氨基酸的营养液中,置室温在注射用含氨基酸的营养液中,置室温24小时内保持稳小时内保持

    21、稳定。定。4.代谢:代谢:N氧化,氧化,S氧化和氧化和N去甲基失活。去甲基失活。用途:用途:为为H2受体拮抗剂,用于治疗胃及十二指肠溃疡等。其副受体拮抗剂,用于治疗胃及十二指肠溃疡等。其副作用较西米替丁小,无抗雄激素的副作用,与其它药物的相作用较西米替丁小,无抗雄激素的副作用,与其它药物的相互作用小。具有高效、速效、长效的特点。互作用小。具有高效、速效、长效的特点。法莫替丁法莫替丁 法莫替丁药理作用是西咪替丁的法莫替丁药理作用是西咪替丁的30-100倍,倍,是雷尼替丁的是雷尼替丁的6-10倍。倍。胍基增加了与受体的结合力胍基增加了与受体的结合力噻唑类噻唑类哌啶甲苯类哌啶甲苯类H H2 2受体拮

    22、抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1.碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环2.平面、极性的基团,在生理平面、极性的基团,在生理pH值条件下离子化程度很值条件下离子化程度很低,能和受体形成一个以上的氢键低,能和受体形成一个以上的氢键3.上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的链联接。链的长度为组胺侧链的2倍即倍即4个原子。链的个原子。链的长度与拮抗性有关长度与拮抗性有关4.中间连接链也可以被刚性环所取代中间连接链也可以被刚性环所取代质子泵抑制剂的发展质子泵抑制剂的发展H H+K K+ATP

    23、酶又称为质子泵。分布在胃壁细胞中,酶又称为质子泵。分布在胃壁细胞中,该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步,具有排出氢离子、该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步,具有排出氢离子、氯离子重吸收钾离子的作用,向胃腔分泌浓度很高的胃酸。氯离子重吸收钾离子的作用,向胃腔分泌浓度很高的胃酸。质子泵抑制剂直接抑制质子泵抑制剂直接抑制H H+K K+ATP酶。可以治疗各种原因酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。引起的消化性溃疡。奥美拉唑奥美拉唑5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-2-吡吡啶基)啶基)-甲基甲基亚磺酰基亚磺酰基-1H-苯并咪唑苯并咪唑NHNH3COSONCH3OCH3C

    24、H3苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环亚磺酰基亚磺酰基HNNOCH3SONH3COCH3CH31.水(水(-)2.具有弱碱性和弱酸性具有弱碱性和弱酸性3.S具有手性,药用(具有手性,药用(+)S-异构体异构体4.为前药。在体内胃壁细胞内在氢离子的影响下,重排形成活性形式为前药。在体内胃壁细胞内在氢离子的影响下,重排形成活性形式NHNOCH3SONH3COCH3CH3NHHNOCH3SONH3COCH3CH3HNOCH3NH3COCH3CH3NSNHHNOCH3SOHNH3COCH3CH3HNOCH3NH3COCH3CH3NHSSH,K-ATP酶HNOCH3NH3COCH3CH3NHSHNOCH3NH

    25、3COCH3CH3NSSmiles重排H+H2OH+/K+-ATP谷胱甘肽谷胱甘肽Smiles重排肝 O前药循环,奥美拉唑循环前药循环,奥美拉唑循环5.在水溶液中不稳定,在强酸性水溶液中快速分解在水溶液中不稳定,在强酸性水溶液中快速分解6.机理:抑制机理:抑制H+/K+-ATP酶有抑制作用酶有抑制作用7.副作用小,耐受性好。临床用途同副作用小,耐受性好。临床用途同H2受体拮抗剂。因其抑制胃酸分泌受体拮抗剂。因其抑制胃酸分泌的作用强而且持久,在动物实验中发现可导致胃癌,临床不易长期服用。的作用强而且持久,在动物实验中发现可导致胃癌,临床不易长期服用。8.奥美拉唑的临床应用:奥美拉唑的临床应用:幽门螺杆菌幽门螺杆菌三联:次枸橼酸铋三联:次枸橼酸铋 +甲硝唑甲硝唑+阿莫西林(克拉霉素)阿莫西林(克拉霉素)根治率根治率7394四联:奥美拉唑四联:奥美拉唑 三联三联 根治率根治率96.498.1临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于H2受体受体拮抗剂拮抗剂Thank you!

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