系统生物学在医学研究中应用课件.ppt

1、系统生物学在医学研究中的应用 复杂疾病的理解 疾病基因预测 疾病相关子网络的确定 疾病生物标志物的确定 网络药理学 中医药的研究对复杂疾病的理解 癌症等复杂疾病本身属于基因网络病，单或多分子角度不能很好的理解这类疾病，在网络水平却可以发现之前不能发现的现象和规律。例如：2005 年左右，各类癌症基因组测序项目开始实施，癌症基因组测序的结果表明癌症基因突变的异质性非常高，即使对同一种癌症，不同病人发生遗传变异的基因也有很大区别。癌症基因组测序的目的是发现癌症基因组的共性，从而理解、预防、诊断和治疗癌症。但结果并不符合人们的期望。后来，从系统的角度猜测，虽然在基因层面上不同癌症病人的基因突变异质性

2、较高，但在网络层面这些突变基因可能有共性的规律。基于这一思想，有学者以细胞信号传导网络为模型研究了癌症突变基因在该网络上的分布。结果确实在一定程度上证实了之前的猜测，癌症病人突变基因虽然很不一样，但在网络水平上，这些突变基因具有非常强的规律，有热点突变网络区域的存在。对复杂疾病的理解 复杂疾病不仅和遗传因素有关，而且还受到了极强的环境因素的影响。这些疾病的发生发展和环境因素密不可分，因而，其预防、诊断和治疗亦如此，受遗传因素和环境因素相互作用的影响。例如：Cao 等人在一项研究中发现家庭生活环境因素对于肿瘤生长具有显著影响，并确定了和肿瘤生长相关的环境因素和遗传因素相互作用网络 疾病基因预测

3、疾病基因确定一直是医学研究中的热点问题。除了高通量技术外，比如 GWAS,microarray 等，生物信息学也在其中扮演了重要角色。这些预测方法基本思想都是通过新基因和位置基因的某种相似度，比如序列相似度、表达谱相似度，及其他诸如通过疾病的相似度、基因功能注释相似度和文献挖掘等。系统生物学思想和方法也被应用到疾病基因的预测。其预测算法多种多样，但基本思想基本思想是功能相似基因，其关联的疾病也相似。也就是基于现有的基因和疾病关联数据，或者其他数据，通过网络信息，预测新基因和已知疾病关联基因的关系，从而预测新基因和疾病的关系。对于非编码 RNA，比如 miRNA，其思想和方法也大概如此。疾病相关

4、子网络的确定 在一个大的分子网络中，确定出和疾病密切相关的子网络也是系统生物学在医学研究中的重要应用。这类研究或基于实验确定的有明确物理作用的分子网络，如蛋白相互作用网络、细胞信号传导网络，或者基于通过高通量数据构建出的网络，如基因共表达网络，文献挖掘的基因网络，涉及的科学问题也是种类繁多，诸如疾病发展阶段、药物反应、非编码 RNA 网络等疾病生物标志物的确定 疾病生物标志物是可以反应某种疾病相关状态的，并且是能够测量的来自检测对象身体、组织、细胞或体液的生物特征。生物标志物在疾病风险预测、疾病诊断、病情监测、疗 效判断和预后评估起着重要作用。一个好的生物标志物对于降低疾病发病风险、疾病早期诊

5、断以及疾病有效治疗起着至关重要的作用，因此筛选高敏感性和高特异性的疾病生物标志物是当前医学研究中最重要的科学问题之一。疾病生物标志物的确定 传统的分子生物标志物是基于单分子或多分子的，并没有充分考虑分子之间的相互作用，而分子之间的相互作用实际上是在复杂疾病中起重要作用的。各种分子之间的相互作用都有可能和疾病相关，因此，各种水平的分子相互作用都可能成为疾病的网络生物标志物，比如转录调控关系，蛋白质相互作用关系，基因共表达网络，疾病相似网络等。虽然疾病网络生物标志物的研究正处于起步阶段，但是考虑到复杂疾病的网络本质，网络生物标志物筛选方法是新兴的具有潜力的疾病生物标志物筛选方法。网络药理学 药物对

6、于疾病的治疗具有重要意义。将系统生物学或网络生物学概念、方法和技术应用到药物相关研究，就形成了系统药理学或网络药理学这一新兴研究方向，网络药理学正在成为药物发现未来的重要工具。在药物研发的许多方面发挥了重要作用。网络药理学在药物靶点筛选、药物新的适应证预测（老药新用）、挖掘药物研发规律等方面获得了较多应用。比如 2007 年的一 项研究通过对 FDA 批准药物的药物-靶点网络研究揭示了 FDA 批准药物和靶点的诸多规律和性质，比如在网络上，药物靶点和疾病基因有距离越来越近的趋势，这可能是一种药物的理性设计，所带来的好处是可能有利于药物更好的发挥作用。Wang 等人在考察了药物靶点和疾病基因网络

7、距离和药物不良反应关系后发现，网络距离的缩短并不总是带来好处，在网络距离过于小的情况下，药物不良反应程度显著增加，这提示我们，从不良反应的角度讲，在筛选药物靶点时网络距离过大和过小均引起较大不良反应。中医药研究 中医药理论是一个复杂的系统，其最具特色的就是：整体观，动态观，辨证观，这些与系统生物学的研究思路一致，系统生物学与中医药复杂的理论体系有诸多相似之处，系统生物学的研究促使研究人员从整体上，系统上和信息水平上阐明中医药理论，建立中药药效评估，实现数据基础之上的中医药的现代化，系统阐明中医药理论。利用系统生物学方法可能解读出中医药复杂理论体系的科学内涵，目前系统生物学已应用于中医药各个领域

8、的研究。主要包括：中医基础理论研究和中药研究等两个大的方向中医药研究中医基础理论研究 中医作为我国传统医学，一直以来都没有完备的科学理论来解释它的作用原理，这在一定程度上阻碍了中医的健康发展和应用，主要还是缺乏相应的研究手段和方法，但是最近有一些研究人员开始利用系统生物学的方法尝试解读中药的一些基础理论，是基础理论研究的一种新的尝试。如：“肺与大肠相表里”理论是中医脏腑表里学说的重要组成部分之一，现代研究证实肺与大肠存在某种物质及功能的联系，认为肺与大肠有共同的发育学基础，相互影响的气体排泄途径，而且神经系统，免疫系统，神经-内分泌-免疫网络系统均参与了肺肠相关的物质基础，但其生理及病理的功能

9、关系上尚存在模糊性，有研究者提出从系统生物学角度阐明肺与大肠相表里的代谢组学变化，希望能找出“肺与大肠表里”的物质基础和内涵。中医药研究中药研究 中药复方是依据中医“七情合和”的基本用药原则和“药有个性之特长，方有合群之妙用”的用药理念，按照君，臣，佐，使关系配制而成的，“君臣佐使”“升降浮沉”等理论凝聚着历史的智慧，但却不能用现代科学的语言诠释清楚。中药研究的科学实践表明单纯分析还原的研究方法难以解读中药的复杂作用内涵。而系统生物学能够从整体 角度反映生物体的功能水平，这与中药治病的整体观相一致，运用系统生物学方法研究中药对认识中药的整体药效作用，中药活性成分，中药毒副作用等都具有重要的科学

10、意义，目前利用系统生物学方法在中药研究中已取得了不少研究成果。中医药研究中药研究 作用于单靶点的高选择性的药物在治疗多基因疾病及影响多个组织或细胞的疾病如肿瘤，糖尿病等常难达到预期效果或毒性很大，而那些多组分，多靶点，超过单一药效的药物成为了新药研发的重点，中药治病正是通过多途径，多环节，多靶点产生整合调节而发挥治疗作用的，但也同时因为这种特点，使得在研究其作用机理时比较困难。例如：生脉散是有效经方，相关研究确定了生脉散有18种血中移行成分，但这些血中移行成分的靶标是什么？它们之间又是如何相互配合共同发挥出最终的生理活性？单纯分析还原的方法难以解答这些焦点问题。有研究者应用计算机系统生物学方法

11、预测生 脉散的靶标，发现生脉散的血中移行成分在体内有广泛的分子靶标群，这是其良好临床疗效的基石，同时发现人参与55个基因相关，五味子与1个基因相关，没有基因与麦冬相关，人参的4种血中移行成分不但可直接作用于实验证实的靶标，还能影响相关靶标发挥广泛的生物学效应，五味子的10种血中移行成分只能通过影响相关靶标而发挥间接的治疗作用，这项研究为生脉散的分子作用机制研究提供了有用的线索。系统生物学在医学研究中的发展 有关系统生物学的应用也面临着一些局限，也是未来发展的关键。1“系统”的精髓在于要素和要素的相互作用网络，系统生物学研究结果依赖于数据的完整性，而目前生物医学数据的完整性还远不能保障。但实际上这是当前生物医学研究的共同难题。2 当前的系统生物学对动态性研究不够。系统的另一大特点是其动态性，没有事物是静止不变的，其有空间动态性、时间动态性，而当今的系统生物学对动态性研究远远不够。3 由于系统的复杂性，系统生物学需要发展出更多方法来有效的处理未来更多更复杂的数据，更深度，更精细的分析系统中各要素的关系谢谢