糖尿病药物及胰岛素治疗课件.ppt

1、胰岛素脉冲分泌探讨胰岛素脉冲式分泌 胰岛素呈脉冲式分泌，涵盖空腹状态和餐后状态 快速脉冲和慢速脉冲是胰岛素脉冲式分泌的两种形式脉冲式分泌：快速脉冲及慢速脉冲快速分泌脉冲波动图快速分泌脉冲波动图贾伟平贾伟平 等，中华内分泌代谢杂志等，中华内分泌代谢杂志 2004；20(4)：附录：附录4a-3-4Malene Hollingdal,Diabetes 2000;49:13341340正常人正常人慢速脉冲分泌慢速脉冲分泌,主要介导外周组织对葡萄糖的利用主要介导外周组织对葡萄糖的利用快速脉冲分泌主要抑制肝糖的输出快速脉冲分泌主要抑制肝糖的输出快速脉冲和慢速脉冲的关系 糖刺激使快速脉冲幅度迅速增加，抑制

2、肝糖输出从而有效控制餐后血糖 快速脉冲振幅的节律性变化形成慢速脉冲的节律 慢速脉冲提供了胰岛素背景浓度,反映胰岛细胞分泌活动的总趋势 二者相辅相成，各有分工Simon C,et al.Diabetes 2002,51:S258-261.快速脉冲式分泌Lang,DA et al.N Engl Med 1988特点：振幅小、周期短特点：振幅小、周期短(510分钟分钟)慢速脉冲式分泌Simon C et al.Diabetes 2001,51(Supp 1):S258-261.特点：振幅大、周期长（特点：振幅大、周期长（50-120min）脉冲式分泌提高降糖效率Matthews et al.Diab

3、etes 1983总量相等的胰岛素总量相等的胰岛素,当以脉冲式分泌时当以脉冲式分泌时,其降糖效率较持续恒速分泌提高其降糖效率较持续恒速分泌提高30%.30%.胰岛素脉冲式分泌是重要的评估方法 脉冲式分泌反映糖代谢规律、胰岛细胞功能 可用于精确评价糖尿病治疗效果，也是评估胰岛细胞功能的重要方法贾伟平等贾伟平等.中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志 2005,21:286-288.2型糖尿病患者胰岛素脉冲式分泌异常 快速脉冲幅度减低，规律性减退 慢速脉冲规律性减退International Textbook of Diabetes Mellitus.John Wiley&Sons,Inc.2004

4、 Edition 3,Volume 1.2型糖尿病胰岛素分泌模式的变化Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.198850040030020010000600120018002400胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分泌泌pmol/min时间时间0600500400300200100006001200180024000600胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分泌泌pmol/min时间时间l脉冲分泌提高胰岛素降糖效率 “脉冲分泌”较“持续恒速分泌”降糖效率提高30%l模拟或恢复脉冲分泌是T2DM治疗的重要目标 T2DM患者脉冲的规律紊乱，振幅降低脉冲分泌的生理意义Kenneth S.Polonsk

5、yKenneth S.Polonsky，et al.Horm Res 1998;49:178184et al.Horm Res 1998;49:178184于浩泳，贾伟平等于浩泳，贾伟平等,中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志2005;21(3):285-2872005;21(3):285-287 正常胰岛素分泌 脉冲式脉冲式 进餐后呈双相分泌进餐后呈双相分泌 2型糖尿病患者 脉冲波的振幅显著降低脉冲波的振幅显著降低 早期早期 一相分泌消失，早相分泌减少或消失一相分泌消失，早相分泌减少或消失+二相分泌升高及峰值后移二相分泌升高及峰值后移 病情进一步发展病情进一步发展，二时相分泌渐减，二时相分泌

6、渐减 2型糖尿病早期 细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸有反应）刺激反应不同，表明早期病人细胞功能损伤的可逆性（包括第一时相的恢复）2型糖尿病胰岛素分泌模式改变的过程Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答 两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素脉冲分泌搏动小而不规则 胰岛素分泌逐年减少2型糖尿病患者胰岛素分泌特点0 05 5100100时间时间 (分钟分钟)第一时相第一时相第二时相第二时相基础基础葡萄糖刺激葡萄糖刺激生理性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌定定 义义第

7、一时相胰岛素分泌早时相胰岛素分泌静脉高糖刺激0-10min口服葡萄糖0-30minAndrea Caumo and Livio Luzi.Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:371-385.时间（分）时间（分）胰岛素浓度(pmol/l)胰岛素浓度(pmol/l)正常正常第一时相早时相第一时相胰岛素分泌的测定第一时相胰岛素分泌的测定方法方法操作操作优势优势/局限局限高糖钳夹技术高糖钳夹技术0-10min0-10min胰岛素曲线胰岛素曲线下面积下面积受受IRIR影响影响操作复杂，临床少操作复杂，临床少用用IVGTTIVGTT采用采用3 3、4 4、5min

8、5min血血样测定平均胰岛素样测定平均胰岛素增幅，计算急性胰增幅，计算急性胰岛素应答（岛素应答（AIRAIR）无法判定晚期无法判定晚期IGTIGT或糖尿病人群或糖尿病人群细细胞功能胞功能精氨酸刺激试验精氨酸刺激试验2-5min2-5min胰岛素均值胰岛素均值与与FINSFINS的差值的差值适用于各种人群的适用于各种人群的筛查，尤其是糖尿筛查，尤其是糖尿病患者病患者赵昱赵昱,等等.中国糖尿病杂志中国糖尿病杂志 2008;16:317-318.Andrea Caumo and Livio Luzi.Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:371-385.早时相

9、胰岛素分泌的测定早时相胰岛素分泌的测定方法方法操作操作优势优势/局限局限OGTTOGTTI I3030/G G3030或或(I(I3030-I-I0 0)/(G)/(G3030-G-G0 0)较好反映早时相较好反映早时相不适用于胰岛素分泌不适用于胰岛素分泌曲线平坦的人群曲线平坦的人群(I I3030=0)=0)各种修正公式各种修正公式(FIns(FInsFPG)/(PG2h+PG1h-FPG)/(PG2h+PG1h-7.0)7.0)（其中（其中PG1hPG1h、PG2hPG2h为为OGTTOGTT血糖）血糖）高峰高峰/空腹胰岛素比值空腹胰岛素比值高高峰净增胰岛素峰净增胰岛素/高峰时间高峰时间H

10、OMAHOMA不能精确反应早时相不能精确反应早时相赵昱赵昱,等等.中国糖尿病杂志中国糖尿病杂志 2008;16:317-318.Andrea Caumo and Livio Luzi.Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:371-385.第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义义 抑制肝脏内源性葡萄糖产生抑制肝脏内源性葡萄糖产生 促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取 抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度 抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达抑制急性高糖导

11、致的细胞炎症因子高表达 第一时相第一时相(早时相早时相)胰岛素分泌消失的胰岛素分泌消失的后果后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖3.21%4.5%*9.7%*Urban population20 years old中国糖尿病患病率快速飙升中国糖尿病患病率快速飙升Yang WY,N Eng,2009,DATA ON FILE 中国糖尿病控制情况令人忧虑中国糖尿病控制情况令人忧虑HbA1c 5.8mmol/l、餐后2h血糖6.66mmol/l）全胰切除或坏死性胰腺炎导致胰岛素水平绝对缺乏引起的继发性糖尿病显著消瘦

12、的病人胰岛素应用的适应征胰岛素应用的适应征按糖尿病分型按糖尿病分型需用胰岛素治疗者需用胰岛素治疗者p1 1型糖尿病型糖尿病 全部需用胰岛素全部需用胰岛素p2 2型糖尿病型糖尿病 部分需用胰岛素部分需用胰岛素 p特殊类型糖尿病特殊类型糖尿病 全部需用胰岛素全部需用胰岛素p妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病 全部需用胰岛素全部需用胰岛素2 2型糖尿病需用胰岛素者型糖尿病需用胰岛素者p口服药不耐受口服药不耐受p口服药物控制不佳口服药物控制不佳p急性并发症：急性并发症：DKA、NKHDC、LAp严重慢性并发症：严重慢性并发症：DN、DR、DFp应激状态：手术，分娩，感染，创伤，情感应激状态：手术，分娩，感染，创

13、伤，情感p合并症：心脑血管意外、消耗性疾病，肝肾功能不合并症：心脑血管意外、消耗性疾病，肝肾功能不全全 中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南20072007 胰岛素的起始治疗胰岛素的起始治疗l 1 1型糖尿病患者型糖尿病患者l 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者l在在生活方式生活方式和和OHAOHA联合治疗的基础上联合治疗的基础上仍仍未达标者，未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗即可开始加入胰岛素的联合治疗l一般经过一般经过最大剂量口服降糖药治疗最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋后糖基化血红蛋白白(HbAHbA1c1c)仍大于仍大于 7.0%7.0%时，就应该开始启动胰岛素时，就应该

14、开始启动胰岛素治疗。治疗。中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南20072007胰岛素的起始治疗胰岛素的起始治疗 p对新诊断的与对新诊断的与 1 1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物应该把胰岛素作为一线治疗药物p在糖尿病病程中在糖尿病病程中(包括新诊断的包括新诊断的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者)，出现，出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗新诊断新诊断的的 2 2 型糖尿病患者型糖尿病患者伴有明显高血伴有明显高血糖糖时可以使用胰岛素强化治疗时可以使用胰岛素强化治

15、疗中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南20072007特殊情况下胰岛素的应用特殊情况下胰岛素的应用立即启动胰岛素治疗的指征立即启动胰岛素治疗的指征空腹血糖水平大于13.9mmol/L随机血糖大于16.5mmol/LHbAlc大于10%存在酮症或酮症酸中毒有口渴、多尿、体重下降的症状武晓泓，刘超.中国实用内科杂志，2007，27（15）：1174.胰岛素的分类胰岛素的分类 动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素 人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰岛素：大肠杆菌、酵母 胰岛素类似物 超短效胰岛素 Lispro Aspart 慢作用长效胰岛素 Detemir Glargin常用常用胰岛素种类胰岛素

16、种类动物胰岛素来源有限制动物胰岛素来源有限制1470每年每年每年每年1 型糖尿病型糖尿病动物胰岛素的缺点动物胰岛素的缺点v 与人体胰岛素结构不同，容易产生抗体与人体胰岛素结构不同，容易产生抗体v 纯度较差，易引起过敏反应纯度较差，易引起过敏反应v 容易引起注射部位脂质营养不良：萎缩或肥胖容易引起注射部位脂质营养不良：萎缩或肥胖v 规格少，不能满足患者的需求规格少，不能满足患者的需求重组重组DNA技术技术获取大肠杆菌质粒质粒作为DNA载体胰岛素基因插入质粒胰岛素基因重组DNA重组DNA随细胞复制人胰岛素的适应症人胰岛素的适应症v 口服降糖药治疗未达标口服降糖药治疗未达标v 肝、肾功能严重受损肝、

17、肾功能严重受损v 急、慢性并发症急、慢性并发症v 1型糖尿病患者型糖尿病患者v 妊娠糖尿病妊娠糖尿病所有需要胰岛素治疗的患者：所有需要胰岛素治疗的患者：常规常规中效中效人胰岛素人胰岛素70/30人胰岛素人胰岛素 作用时间作用时间4:0025507516:0020:00 24:004:00BreakfastLunchDinnerPlasma Insulin U/ml)最佳血糖控制方案最佳血糖控制方案 胰岛素强化治疗方案胰岛素强化治疗方案(MDI)(MDI)8:0012:008:00Time基础胰岛素基础胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素4:0025507516:0020:00 24:004:00Brea

18、kfast LunchDinnerPlasma Insulin U/ml)预混胰岛素预混胰岛素(1(1天天2 2次次)简化胰岛素强化治疗方案作为起始方案简化胰岛素强化治疗方案作为起始方案8:0012:008:00Time胰岛素不断研发进步的趋势 胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌模式 人胰岛素正在逐渐的替代动物胰岛素人胰岛素正在逐渐的替代动物胰岛素 胰岛素类似物正在逐渐替代人胰岛素胰岛素类似物正在逐渐替代人胰岛素14 70每年每年动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物B链A链SSSSSS优泌林SSSSSA-chainB-chain112130B28位赖氨酸，B29位脯氨酸B29PROB28LYSS

19、胰岛素类似物的时代胰岛素类似物的时代B28PROB29LYSSSS SSSA-chainB-chain112130B28位赖氨酸，B29位脯氨酸B29PROB28LYS 胰岛素类似物胰岛素类似物（赖脯胰岛素）（赖脯胰岛素）简单改变，起效更快简单改变，起效更快常规人胰岛素赖脯胰岛素赖脯胰岛素分子构造赖脯胰岛素分子构造Slieker LJ et al.Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research.New York:Plenum Press;1994:25-32.B B链末端的弯曲阻止胰岛素单体间的交联链末端的弯曲阻止胰岛素单体间

20、的交联常规人胰岛素10-3 M 10-3 M10-5 M10-8 M常态毛细血管膜优泌乐10-3 M10-3 M10-3 M常态过渡状态达峰时间1 hr达峰时间2-4 hr六聚体二聚体单体单体Ciszak E et al.Structure 1995;3:615-622.赖脯胰岛素和常规人胰岛素分解过程赖脯胰岛素和常规人胰岛素分解过程比较比较达峰时间延迟，作用时间延长达峰时间延迟，作用时间延长基本保持一致基本保持一致不同剂量的赖脯胰岛素不同剂量的赖脯胰岛素(s.c.)在正常人的效应在正常人的效应Woodworth et al.Diabetes.1993;42(Suppl.1):54A.赖脯胰岛

21、素赖脯胰岛素起效快起效快达峰早达峰早持续短持续短精确模拟精确模拟生理性人胰岛素分泌生理性人胰岛素分泌餐时注射餐时注射灵活方便灵活方便胰岛素类似物作用的三大特点胰岛素类似物作用的三大特点胰岛素治疗的不良反应胰岛素治疗的不良反应 常见 低血糖反应 胰岛素性水肿：胰岛素促进肾小管对钠、水的重吸 收。不必治疗，46周自行恢复。眼屈光不正：晶状体和玻璃体内渗透压变化，注意 不要使血糖升降幅度太大。体重增加 罕见 皮下脂肪萎缩或肥大：轮换注射部位 胰岛素过敏：杂质、鱼精蛋白锌。停用或脱敏 胰岛素抗药性胰岛素的保存：胰岛素的保存：胰岛素应放在冰箱冷藏室（2-8）。旅行、出差时，胰岛素应随身携带，若胰岛素已经装入笔中，最好不放入冰箱，否则影响 笔的使用。已经打开的胰岛素可室温保存一个月。胰岛素应用的注意事项胰岛素应用的注意事项谢 谢！