肝硬化及非病毒性肝炎的治疗课件.ppt

1、肝硬化及非病毒性肝炎的治疗56th AASLD 2005,San Francisco，USA第1页，共53页。2肝硬化的治疗肝硬化的治疗抗病毒治疗抗病毒治疗并发症的治疗并发症的治疗 腹水腹水 肝性脑病肝性脑病 低钠血症低钠血症 上消化道出血上消化道出血 自发性细菌性腹膜炎自发性细菌性腹膜炎等待肝移植等待肝移植第2页，共53页。3严重肝病抗病毒治疗严重肝病抗病毒治疗蛋白酶抑制物类似物免疫调节剂第3页，共53页。4非氮质血症肝硬化中度腹水的治疗非氮质血症肝硬化中度腹水的治疗背景背景对利尿剂通常合理的用法是：分步序贯治疗对利尿剂通常合理的用法是：分步序贯治疗即：醛固酮拮抗剂逐渐增加剂量，即：醛固酮拮

2、抗剂逐渐增加剂量，无效者再加用速尿并逐渐增加剂量至无效者再加用速尿并逐渐增加剂量至160mg/日日这种治疗的缺点：治疗腹水时起效需要较长时间这种治疗的缺点：治疗腹水时起效需要较长时间Abstract ID:63095,56th AASLD 2005,San Francisco,USA第4页，共53页。5非氮质血症肝硬化中度腹水的治疗非氮质血症肝硬化中度腹水的治疗研究设计研究设计Abstract ID:63095,56th AASLD 2005,San Francisco,USA69例随机随机分步序贯治疗：分步序贯治疗：坎利酮（坎利酮（Kanrenoate，醛固酮受体拮抗剂），醛固酮受体拮抗剂）

3、200mg/日日 始始400mg/日日无效者加用无效者加用速尿速尿255075mg 2/日日A 组组37例例B组组31例例开始就联合治疗：开始就联合治疗：坎利酮坎利酮200mg/日速尿日速尿25mg 2/日日无效者：无效者：坎利酮坎利酮400mg/日速尿日速尿50mg 2/日日无效者：无效者：坎利酮坎利酮400mg/日速尿日速尿75mg 2/日日第5页，共53页。6非氮质血症肝硬化中度腹水的治疗非氮质血症肝硬化中度腹水的治疗结果结果Abstract ID:63095,56th AASLD 2005,San Francisco,USAA 组,n=37（分步序贯治疗）B组,n=31（开始就联合治疗

4、）P值有效率86.5%93.5%0.05需要调整剂量的患者比例43.2%29%0.05腹水开始减少的平均时间21.7日15.6日0.002达到有效剂量需要的时间16.0日10.7日 300ng/mlAbstract ID:66401,56th AASLD 2005,San Francisco,USA64例例随机随机组组 132例例组组 232例例可乐定：可乐定：0.075mg 2/日日安慰剂安慰剂加用：安体舒通加用：安体舒通 200mg/日日第第8日日第第10日日调整利尿剂调整利尿剂直至有效后直至有效后出院，出院，门诊随访门诊随访有效：有效：5日内日内每日体重每日体重减轻减轻200克克第一次住

5、院第一次住院第二次住院第二次住院可乐定对肝硬化腹水患者利尿剂作用和交感神经系统活性的影响第8页，共53页。9可乐定对肝硬化腹水患者利尿剂作可乐定对肝硬化腹水患者利尿剂作用的影响用的影响结果结果:Abstract ID:66401,56th AASLD 2005,San Francisco,USA组1，n32(安慰剂安体舒通)组2，n32(可乐定安体舒通)P 值达到利尿剂有效的时间32日23日0.01利尿剂平均每日需要量安体舒通 284mg速尿 15mg安体舒通 200mg 0.01利尿剂引起的并发症组2 的高钾血症和肾功能不全少于组1距离再次因腹水加重而入院25日42日 0.05第9页，共53

6、页。10可乐定对肝硬化腹水患者利尿剂作可乐定对肝硬化腹水患者利尿剂作用的影响用的影响Abstract ID:66401,56th AASLD 2005,San Francisco,USA结论：结论：在利尿剂基础上加用可乐定能较早的产生利尿作用在利尿剂基础上加用可乐定能较早的产生利尿作用 减少利尿剂用量减少利尿剂用量 减少利尿剂并发症减少利尿剂并发症第10页，共53页。11门脉高压的介入治疗门脉高压的介入治疗介入治疗方法：介入治疗方法：TIPS（经颈静脉肝内门体分流术）（经颈静脉肝内门体分流术）TIPSS（经颈静脉肝内门体分流支架植入术）（经颈静脉肝内门体分流支架植入术）第11页，共53页。12

7、顽固性腹水顽固性腹水TIPS术后心血管顺应性的改变术后心血管顺应性的改变研究对象研究对象23 例肝硬化顽固性腹水准备行例肝硬化顽固性腹水准备行TIPS手术者手术者（酒精性：（酒精性：18例，病毒性肝炎例，病毒性肝炎 2例，其他例，其他3例）例）研究方法研究方法在在TIPS之前：之前：ECG，二维超声心动，放射性核素血管造影（，二维超声心动，放射性核素血管造影（RNA)TIPS之后：第之后：第3，6，12个月复查个月复查TIPS术前的门、体静脉压力差：术前的门、体静脉压力差：16.6mmHgTIPS术后的门、体静脉压力差：术后的门、体静脉压力差：4.26.3 mmHgAbstract ID:66

8、343,56th AASLD 2005,San Francisco,USA第12页，共53页。13顽固性腹水顽固性腹水TIPS术后心血管顺应性的改变术后心血管顺应性的改变研究结果研究结果Abstract ID:66343,56th AASLD 2005,San Francisco,USATIPS之前3个月6个月12个月P值心率，平均动脉压，QT间期 无统计学差异心室壁厚度 后壁(mm)8.88.69100.05 左室质量(g)125146171172 0.01心脏收缩、舒张功能 无统计学差异血流动力学 心脏指数2550411738313857 0.01 体循环阻力214510991117107

9、20.01动脉顺应性1.93.22.93.2 0.01第13页，共53页。14顽固性腹水顽固性腹水TIPS术后心血管顺应性的改变术后心血管顺应性的改变结论结论 尽管后负荷下降，左室后壁厚度和左室质量仍有轻度增加尽管后负荷下降，左室后壁厚度和左室质量仍有轻度增加 在在TIPS之后，高动力循环状态的恶化持续至一年之后，高动力循环状态的恶化持续至一年虽然虽然TIPS之后心脏质量增加，但是之后心脏质量增加，但是舒张功能并没有恶化舒张功能并没有恶化动脉顺应性的增加，动脉顺应性的增加，可能是避免心功能恶化的代偿机制。可能是避免心功能恶化的代偿机制。Abstract ID:66343,56th AASLD

10、2005,San Francisco,USA第14页，共53页。15背景背景TIPSS是解决门脉高压的一种重要手段之一是解决门脉高压的一种重要手段之一但是，但是，TIPSS的主要并发症是肝性脑病，发生率的主要并发症是肝性脑病，发生率1344大多数患者可通过保守治疗解决肝性脑病大多数患者可通过保守治疗解决肝性脑病少数患者不得不采取少数患者不得不采取缩窄或堵塞缩窄或堵塞TIPSS的手段的手段研究目的和方法研究目的和方法回顾性研究某医院回顾性研究某医院14年间年间738例例 行行TIPSS治疗后的患者治疗后的患者评价缩窄或堵塞评价缩窄或堵塞TIPSS之后的自然病史和结果之后的自然病史和结果由于肝性脑

11、病而缩窄或堵塞TIPSS之后的效果Abstract ID:63334,56th AASLD 2005,San Francisco,USA第15页，共53页。16结果一：需要进行缩窄或堵塞结果一：需要进行缩窄或堵塞TIPSS的患者比例的患者比例738例例TIPPS患者中患者中208例（例（28）发生肝性脑病（）发生肝性脑病（HE)，其中，其中35例例（总数的（总数的5）在）在术后中术后中位时间位时间10个月个月（762个月）因顽固性个月）因顽固性HE进行了进行了TIPSS缩窄（缩窄（2例）和堵塞例）和堵塞（33例）。例）。结果二：结果二：35例行缩窄或堵塞例行缩窄或堵塞TIPSS患者的基础情况患

12、者的基础情况由于顽固性肝性脑病而缩窄或堵塞TIPSS之后的效果Abstract ID:63334,56th AASLD 2005,San Francisco,USA食管静脉曲张破裂出血（食管静脉曲张破裂出血（30）顽固性腹水（顽固性腹水（4）酒精性肝病（酒精性肝病（21）病毒性肝炎（病毒性肝炎（3）原发胆汁性肝硬化（原发胆汁性肝硬化（4）其他其他(5)A(11)B(49)C(40)无无(25)有有(10)第16页，共53页。17结果三：结果三：35例行缩窄或堵塞例行缩窄或堵塞TIPSS患者的结果患者的结果TIPSS缩窄缩窄/堵塞后堵塞后HE再发：再发：2例例TIPSS缩窄缩窄/堵塞后堵塞后食管

13、静脉曲张再发：食管静脉曲张再发：2例（其中例（其中1例再次行例再次行TIPSS）TIPSS缩窄缩窄/堵塞后堵塞后腹水复发：腹水复发：2例例TIPSS缩窄之前缩窄之前/之后进行内窥镜治疗：之后进行内窥镜治疗：13/16例例肝病原因死亡：肝病原因死亡：21例，肝移植：例，肝移植：4例例TIPSS缩窄到死亡缩窄到死亡/肝移植的肝移植的中位生存时间：中位生存时间：3个月个月TIPSS缩窄后症状无缩窄后症状无/有改善者的中位生存时间：有改善者的中位生存时间：77/278日（日（p0.05).由于顽固性肝性脑病而缩窄或堵塞TIPSS之后的效果Abstract ID:63334,56th AASLD 200

14、5,San Francisco,USAA无无结论支架的缩窄或堵塞可用于TIPSS之后的顽固性肝性脑病患者 很难预测何种患者将对支架的缩窄或堵塞手术的反应好 由于食管静脉曲张出血而行TIPSS的患者，应在进行支架缩窄之前进行内窥镜治疗。第17页，共53页。18利福昔明利福昔明(Rifaximin)治疗肝性脑治疗肝性脑病的荟萃分析病的荟萃分析(meta-analysis)利福昔明：利福霉素衍生物，非氨基糖苷类肠道抗生素，意大利利福昔明：利福霉素衍生物，非氨基糖苷类肠道抗生素，意大利阿尔法韦士曼股份公司）阿尔法韦士曼股份公司）Abstract ID:67917,56th AASLD 2005,San

15、 Francisco,USA第18页，共53页。19利福昔明利福昔明(Rifaximin)治疗肝性脑治疗肝性脑病的荟萃分析病的荟萃分析(meta-analysis)分析结果分析结果Abstract ID:67917,56th AASLD 2005,San Francisco,USA对比药物利福昔明 不可吸收的双糖利福昔明 其他抗生素研究的数量65肝性脑病改善的几率利福昔明略高于双糖，但无统计学显著性（p=0.075)福昔明略高于其他抗生素，但无统计学显著性（p=0.09)降低血氨浓度利福昔明显著优于双糖(p135mmol/L(n=497)顽固性腹水62（29）50（18%）65（13%）肝肾综

16、合征36（17）26（9）28（6）肝性脑病81（38）65（24）77（15）自发性细菌性腹膜炎32（15）27（10）35（7）食道静脉曲张破裂出血30（14）26（9）50（10）第23页，共53页。24肝硬化患者低钠血症的流行病学研究肝硬化患者低钠血症的流行病学研究Abstract ID:61661,56th AASLD 2005,San Francisco,USA结论在肝硬化腹水患者中低钠血症是常见症状 肝性脑病、顽固性腹水、低钠血症和肝肾综合症和自发性细菌性腹膜炎相关 腹水感染可能促使低钠血症的发生 低钠血症在肝性脑病中可能有致病作用第24页，共53页。25Tolvaptan治疗低

17、钠血症治疗低钠血症（SALT 2研究）研究）研究背景研究背景低钠血症常伴发于肝病晚期和腹水，是肝病死亡的独立预测因素低钠血症常伴发于肝病晚期和腹水，是肝病死亡的独立预测因素Tolvaptan：血管加压素：血管加压素II受体拮抗剂，促进游离水的清除，同时升高血清钠，受体拮抗剂，促进游离水的清除，同时升高血清钠，而很少影响神经激素的活性。而很少影响神经激素的活性。Abstract ID:72456,56th AASLD 2005,San Francisco,USA第25页，共53页。26研究对象研究对象Tolvaptan治疗低钠血症治疗低钠血症（SALT 2研究）研究）结论 Tolvaptan提供

18、了一种通过药物提高血钠水平的方法Abstract ID:72456,56th AASLD 2005,San Francisco,USA第26页，共53页。27人工肝支持系统人工肝支持系统生物人工肝支持（生物人工肝支持（BAL）体外白蛋白透析（体外白蛋白透析（ECAD）体外解毒装置体外解毒装置第27页，共53页。28LPON诱导诱导C3A肝细胞线粒体的超肝细胞线粒体的超微结构改变并提高代谢微结构改变并提高代谢背景：背景：生物人工肝支持系统的理想细胞尚存在争议生物人工肝支持系统的理想细胞尚存在争议很难获得原代肝细胞很难获得原代肝细胞细胞系的代谢能力很有限细胞系的代谢能力很有限以前的研究表明：在含有

19、以前的研究表明：在含有LPON的基质中培养的细胞，活力更强的基质中培养的细胞，活力更强研究目的：研究目的：细胞培养方法：细胞培养方法：Abstract ID:67774,56th AASLD 2005,San Francisco,USA第28页，共53页。29LPON诱导诱导C3A肝细胞线粒体的超肝细胞线粒体的超微结构改变并提高代谢微结构改变并提高代谢分析方法：分析方法：与底物共同孵育与底物共同孵育2小时，以评价代谢和氧化磷酸化功能小时，以评价代谢和氧化磷酸化功能 电子显微镜观察细胞的超微结构电子显微镜观察细胞的超微结构 以蛋白印迹法（以蛋白印迹法（Western blotting）分析线粒体

20、外膜的）分析线粒体外膜的VDAC和内膜的和内膜的COX蛋白蛋白研究结果：对线粒体超微结果的影响研究结果：对线粒体超微结果的影响Abstract ID:67774,56th AASLD 2005,San Francisco,USA第29页，共53页。30LPON诱导诱导C3A肝细胞线粒体的超肝细胞线粒体的超微结构改变并提高代谢微结构改变并提高代谢结论结论Abstract ID:67774,56th AASLD 2005,San Francisco,USA糖异生作用（对照组的）半乳糖清除（对照组的）尿素生成（对照组的）LP(10/1Mm)220130 87N(4mM)178 130 130LPN(

21、10/1/4mM)205128126LPON(10/1/4/4mM)185 170 128LPON(10/1/4/2mM)185140114结果：对代谢的影响第30页，共53页。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）第31页，共53页。32酒精性肝损伤的易感因素酒精性肝损伤的易感因素乙醇含量（乙醇含量（5%还是还是50%?）性别（男还是女？）性别（男还是女？）频度（高还是低？）频度（高还是低？）人种（白人还是黑人？）人种（白人还是黑人？）第32页，共53页。33流行病学流行病学在西方国家是最常见的肝病，发病率为人口的在西方国家是最常见的肝病，发病率为人口的2%8在亚太地

22、区，肥胖、在亚太地区，肥胖、II型糖尿病（型糖尿病（DM）和）和NASH的发病率也在上升的发病率也在上升在亚洲在亚洲NASH患者中，肥胖、伴有内脏脂肪蓄积的腹部脂肪增加、患者中，肥胖、伴有内脏脂肪蓄积的腹部脂肪增加、II型糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征很常见型糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征很常见美国的研究发现，自美国的研究发现，自1999年以后，肥胖（年以后，肥胖（BMI30）、）、NASH和原发性肝癌联合发生率在稳步上升，是否为一种新的三联症？和原发性肝癌联合发生率在稳步上升，是否为一种新的三联症？NAFLD患者中发生家族性肝病的危险性增加患者中发生家族性肝病的危险性增加Abstract I

23、D:66065,67593，62283，56th AASLD 2005,San Francisco,USA第33页，共53页。34高危因素高危因素肥胖（肥胖（BMI）中心性肥胖（腰围）中心性肥胖（腰围）高脂血症（高脂血症（TG、LDL）II型糖尿病型糖尿病高胰岛素血症高胰岛素血症NASH是否进展到肝纤维化阶段的预测是否进展到肝纤维化阶段的预测因素：透明质酸（因素：透明质酸（HA)Abstract ID:64978,65276，66848，67863，64868，56th AASLD 2005,San Francisco,USA第34页，共53页。35治疗治疗:Vit E对对NASH的治疗作用的

24、治疗作用Abstract ID:65007，56th AASLD 2005,San Francisco,USA背景：背景：NASH 是是NASLD最严重的形式，因为可进展到肝纤维化和肝硬化最严重的形式，因为可进展到肝纤维化和肝硬化维生素维生素E是抗氧化剂是抗氧化剂研究对象：研究对象：第35页，共53页。36治疗治疗:Vit E对对NASH的治疗作用的治疗作用结果：结果：Abstract ID:65007，56th AASLD 2005,San Francisco,USA组 1（n15）组 2 （n15）治疗Vit E 1200mg/日，及 糖尿病治疗药物只有糖尿病治疗药物治疗时间6个月6个月A

25、ST、ALT、GGT治疗后较治疗前显著下降（p0.001)治疗前后无变化结论第36页，共53页。37祛铁疗法对祛铁疗法对NASH患者的作用患者的作用Abstract ID:66994，56th AASLD 2005,San Francisco,USA背景：在NAFLD患者中常常可以检测到轻度的铁超负荷 初步的研究报道祛铁治疗可以改善肝功能和胰岛素抗性研究对象和治疗分组：126例例 经经4个月饮食治疗无效的个月饮食治疗无效的NAFLD患者患者 无血色病和无血色病和 I 型糖尿病型糖尿病67例例2个月一次静脉放血个月一次静脉放血饮食治疗饮食治疗59例例仅饮食治疗和锻炼仅饮食治疗和锻炼代谢评估：代谢

26、评估：HomaR指数，指数，甘油三酯、甘油三酯、HDL、脂联素、脂联素第37页，共53页。38祛铁疗法对祛铁疗法对NASH患者的作用患者的作用Abstract ID:66994，56th AASLD 2005,San Francisco,USA治疗6个月后的代谢评估结果静脉放血饮食治疗单纯饮食/锻炼P值铁蛋白下降421420.0001转铁蛋白饱和度下降1110.0001ALT下降2619=0.05Homa-R下降1.40.5=0.002第38页，共53页。39祛铁疗法对祛铁疗法对NASH患者的作用患者的作用Abstract ID:66994，56th AASLD 2005,San Franci

27、sco,USA结论第39页，共53页。脂肪肝的预后第40页，共53页。41单纯脂肪肝的长期预后单纯脂肪肝的长期预后丹麦研究者对丹麦研究者对NAFLD 和和AFLD（酒精（酒精性脂肪肝）共性脂肪肝）共417例例单纯脂肪肝单纯脂肪肝患者分患者分别随访别随访21年和年和13年后发现：年后发现：Abstract ID:63739,56th AASLD 2005,San Francisco,USA第41页，共53页。42NAFLD在在II型糖尿病患者中是死型糖尿病患者中是死亡的危险因素亡的危险因素研究目的：研究目的：在新诊断在新诊断II型糖尿病患者中，比较发生和未发生型糖尿病患者中，比较发生和未发生NA

28、FLD者的生者的生存情况存情况研究对象：研究对象：Abstract ID:67343，56th AASLD 2005,San Francisco,USA新诊断II型DM，以后又发生NAFLD新诊断II型DM，以后无NAFLDn116221平均随访时间10.95.2年诊断为DM的年龄57.7 13.1岁DM之后发生NAFLD 的时间0.9 4.6年第42页，共53页。43NAFLD在在II型糖尿病患者中是死型糖尿病患者中是死亡的危险因素亡的危险因素研究结果研究结果Abstract ID:67343，56th AASLD 2005,San Francisco,USA新诊断II型DM，以后又发生NA

29、FLD新诊断II型DM，以后无NAFLDP值平均年龄54.059.1=0.005性别比例女性 63女性45 0.001死亡的总体相关性与患有NAFLD显著相关、与年龄大显著相关、与缺血性心脏病显著相关结论第43页，共53页。原发性淤胆性肝硬化（PBC）第44页，共53页。45病因学探讨病因学探讨环境因素环境因素遗传因素遗传因素第45页，共53页。46美国进行的大规模高危因素的研究美国进行的大规模高危因素的研究Abstract ID:64653，56th AASLD 2005,San Francisco,USA 调查人群调查方法1032例确诊的例确诊的PBC患者患者23个三级肝病转诊中心个三级肝

30、病转诊中心随机电话拨打随机电话拨打1041例对照例对照性别、年龄、性别、年龄、种族、地理位置匹配种族、地理位置匹配第46页，共53页。47美国进行的大规模高危因素的研究美国进行的大规模高危因素的研究Abstract ID:64653，56th AASLD 2005,San Francisco,USA调查结果 PBC危险性显著升高的因素 遗传因素：一级亲属罹患PBC环境因素：泌尿道感染病史化学因素：既往吸烟的习惯女性使用雌激素替代治疗 PBC危险性轻微升高的因素 化学因素：使用指甲油 PBC危险性降低的因素 从未妊娠第47页，共53页。48英国进行的大规模高危因素的研究英国进行的大规模高危因素的

31、研究 调查人群调查人群Abstract ID:64883，56th AASLD 2005,San Francisco,USA组别第一组第二组第三组N3350例339例3942例来源英国PBC基金会的PBC成员不属于第一组的非选择性的区域PBC患者英国选民登记册中按年龄和性别分层的对照调查对象问卷回答率2287例(68%)其中53例由于未确认患病状况被剔除294例(87)2420例(61%)第48页，共53页。49英国进行的大规模高危因素的研究英国进行的大规模高危因素的研究调查方法调查方法研究结果研究结果Abstract ID:64883，56th AASLD 2005,San Francisc

32、o,USAPBC危险性显著增加的因素 化学因素：吸烟 环境因素：反复泌尿道感染史 化学因素：染发 遗传因素：妊娠搔痒 遗传因素：家族史与PBC危险性无关的因素 饮酒 烫发 曾经妊娠 子宫切除第49页，共53页。50治疗进展：治疗进展：FK 506开放、开放、II期对期对FK 506 治疗治疗PBC的前导性研究（的前导性研究（pilot study）背景背景 熊脱氧胆酸（熊脱氧胆酸（UDCA）是唯一批准用于治疗）是唯一批准用于治疗PBC的药物的药物 PBC仍会进展为肝硬化仍会进展为肝硬化 免疫抑制剂的治疗由于毒性而受到限制免疫抑制剂的治疗由于毒性而受到限制Abstract ID:65124，56

33、th AASLD 2005,San Francisco,USA第50页，共53页。51治疗进展：治疗进展：FK 506开放、开放、II期对期对FK 506 治疗治疗PBC的前导性研究（的前导性研究（pilot study）研究对象和方法研究对象和方法20例例 女性女性 PBC无肝硬化无肝硬化无肾衰竭无肾衰竭无严重高血压无严重高血压无其他伴随肝病无其他伴随肝病等等UDCA 15mg/kg/日日至少至少6个月个月入组入组（基线）（基线）UDCA 15mg/kg/日日FK 506 3mg/日日24个月个月Abstract ID:65124，56th AASLD 2005,San Francisco,USA第51页，共53页。52治疗进展：治疗进展：FK 506开放、开放、II期对期对FK 506 治疗治疗PBC的前导性研究（的前导性研究（pilot study）研究结果研究结果P0.06P0.05Abstract ID:65124，56th AASLD 2005,San Francisco,USA第52页，共53页。53治疗进展：治疗进展：FK 506开放、开放、II期对期对FK 506 治疗治疗PBC的前导性研究（的前导性研究（pilot study）Abstract ID:65124，56th AASLD 2005,San Francisco,USA结论第53页，共53页。