肌松药的临床思考课件.ppt

1、 n肌松药的临床思考肌松药的临床思考n和研究进展和研究进展 理想肌松药理想肌松药非去极化作用非去极化作用起效快起效快时效短时效短-可控性可控性恢复迅速恢复迅速无蓄积作用无蓄积作用无心血管副作用无心血管副作用无组铵释放无组铵释放能被完全拮抗能被完全拮抗药效高药效高代谢产物无药理学上的活性代谢产物无药理学上的活性目前最接近理想要求的肌松药目前最接近理想要求的肌松药顺阿曲库铵顺阿曲库铵 HofmmenHofmmen自行降解，自行降解，更适用于老年、心脏和脏器功能衰竭的病人更适用于老年、心脏和脏器功能衰竭的病人 及肝、肾移植手术。及肝、肾移植手术。罗库溴铵罗库溴铵 起效快，起效快，有特殊的拮抗药有特殊

2、的拮抗药sugammadex(Org 25969)sugammadex(Org 25969)起效快起效快n罗库溴铵罗库溴铵n目前起效最快的非去极化肌松药目前起效最快的非去极化肌松药 n几乎没有蓄积几乎没有蓄积n对受体的高度选择性对受体的高度选择性n无组胺释放无组胺释放 n主要经肝脏排泄主要经肝脏排泄Onset Profile at 1 ED95 琥珀胆碱琥珀胆碱 vs.vs.罗库溴铵罗库溴铵*Kopman et al:Anesthesiology.1999;90:42501020304050607080901000306090120150180Time(sec)RocuroniumSuccin

3、ylcholine%of Peak Effect琥珀胆碱琥珀胆碱罗库溴铵罗库溴铵优优8 8 1717良良1 13 3差差1 10 0失败失败0 00 0Onset Times Following a Single ED95 Dose 加快肌松药起效加快肌松药起效n选择起效快的肌松药n增加剂量9595 预给小剂量n先注肌松药n加深麻醉罗库溴铵单次大剂量起效、作用和恢复罗库溴铵单次大剂量起效、作用和恢复剂量剂量(mg/kg)0.6 0.9 1.2 (mg/kg)0.6 0.9 1.2 -起效起效(秒秒)89 75 55)89 75 55 作用时间作用时间(分分)37 53 73)37 53 73恢

4、复指数恢复指数(分分)14 22 24 )14 22 24 Adapted from Magorian et al.Anesthesiology 79 pp 913-8,1993 Adapted from Magorian et al.Anesthesiology 79 pp 913-8,1993 顺阿曲库铵顺阿曲库铵n优点：优点：l无剂量依赖的组胺释放，血流动力学稳定。无剂量依赖的组胺释放，血流动力学稳定。l主要经霍夫曼途径降解，对脏器功能依赖小。主要经霍夫曼途径降解，对脏器功能依赖小。l肌松效能强，约是阿曲库铵的肌松效能强，约是阿曲库铵的3-43-4倍。倍。l代谢产物代谢产物N-N-甲基罂

5、粟碱是阿曲库铵的甲基罂粟碱是阿曲库铵的1/101/10。l应用范围广，适于老年、心脏和肝肾功能异常应用范围广，适于老年、心脏和肝肾功能异常 等特殊患者。等特殊患者。n缺点：缺点：l起效时间较长起效时间较长(可加大剂量，速短起效时间可加大剂量，速短起效时间)。l需要冷藏。需要冷藏。组别组别 剂量剂量 T1最大阻滞最大阻滞 起效时间起效时间 气管插管条件气管插管条件 (mg/kg)(%)(min)优优 良良 中中 差差Cis I 0.1 98.21.9 5.11.3 5 2 1 0Cis II 0.2 99.52.3 2.81.01.0*#7 1 0 0Cis 0.4 100 1.60.4*#8

6、0 0 0Atc 0.5 98.72.6 4.61.2 6 1 1 0*p 0.05(Cis II组组,Cis组与组与CisI组相比组相比)#P0.05(Cis II组组,Cis组与组与Atc组相比组相比)P0.05(Cis组与组与Cis II组相比组相比)顺阿曲库铵的恢复顺阿曲库铵的恢复405060708090100注药前后1 min后2 min后3 min后4 min后5 min时间（m i n）HR（b pm）CisI组CisII组CisIII组Atc组注药前后注药前后HR的变化的变化 各组注药后与注药前无显著差异各组注药后与注药前无显著差异4681012141618注药前后1 min后

7、2 min后3 min后4 min后5 min注药时间(m i n)MAP(kp)CisI组CisII组CisIII组Atc组注药前后注药前后MAP的变化的变化 各组注药后与注药前相比无显著差异各组注药后与注药前相比无显著差异 单次剂量（2ED95）中短效肌松药后 PORC的发生率 例数 TOF 注射到记录的时间 0.7 0.9 (min)药物*526 16%45%12756 *阿曲库胺(n=79),维库溴胺(n=47),罗库溴胺(n=400)中短效肌松药与中短效肌松药与PORCPORC的关系的关系 例数例数 TOF0.7 手术时间手术时间(min)阿曲库铵阿曲库铵 682 42%(29-65

8、)60-95 维库溴铵维库溴铵 414 28%(25-52)107罗库溴铵罗库溴铵 346 18%(15-35)85-110Hayes et al,2001;Baillard et al,2002;McCaul et al,2002;Appelboam et al,2003;Kim et al,2002;Gtke et al,2002顺阿曲库铵与罗库溴铵多次给药后顺阿曲库铵与罗库溴铵多次给药后术毕残余肌松的发生率与持续时间术毕残余肌松的发生率与持续时间n 随机对照双盲多中心临床试验随机对照双盲多中心临床试验n残余肌松作用的发生率残余肌松作用的发生率 罗库溴铵组罗库溴铵组 (62/142(62/

9、142，44%)44%)顺阿曲库铵组顺阿曲库铵组 (99/175(99/175，57%)(p 0.05)57%)(p 0.05)n缝皮到拔管的时间缝皮到拔管的时间 罗库溴铵组罗库溴铵组 (28(28 28 min)28 min)顺阿曲库铵组顺阿曲库铵组 (18(18 19 min)19 min)n新斯的明拮抗后新斯的明拮抗后RocRoc与与CisCis没有区别没有区别 (Anaesthesia.2007,62,12-17)Anaesthesia.2007,62,12-17)TOF-Watch监测：个体差异监测：个体差异 过量过量 不足不足 残余作用残余作用 Kopman AF,Antagoni

10、sm of cisatracurium and ocuronium block at a tactile train-of-four count of 2:should quantitative assessment of neuromuscular function be mandatory?Anesth Analg.2004；98(1):102 拮抗的缺点 Org 25969n是一个以合成性环糊精为基质的宿主的分子是一个以合成性环糊精为基质的宿主的分子,呈水溶性。它能与甾体类肌松药以呈水溶性。它能与甾体类肌松药以1:11:1形成紧形成紧密复合物阻碍甾体类肌松药神经肌接头处的功密复合物阻碍甾

11、体类肌松药神经肌接头处的功能能,影响甾体类肌松药再分布影响甾体类肌松药再分布,加速甾体类肌松加速甾体类肌松药与烟碱样乙酰胆碱受体分离药与烟碱样乙酰胆碱受体分离,从而拮抗从而拮抗NMBNMB。不牵涉神经肌肉接头传导相关的酶、受体。不不牵涉神经肌肉接头传导相关的酶、受体。不需要用需要用M M受体阻断剂预处理受体阻断剂预处理,能够翻转深度能够翻转深度NMBNMB。A 为罗库溴铵，为罗库溴铵，B为为sugammadex。第三及第四幅图为罗库溴铵与第三及第四幅图为罗库溴铵与sugammadex以以1:1形成紧密复合形成紧密复合物的正、侧面图。物的正、侧面图。Sugammadex和罗库溴铵复合物，和罗库溴

12、铵复合物，内部白色球状物为罗库溴铵，外部内部白色球状物为罗库溴铵，外部红绿支架物为红绿支架物为sugammadex。n时效短时效短-可控性可控性n影响肌松药作用的因素影响肌松药作用的因素n 药物 肝肾功能影响 阿曲库铵阿曲库铵 不受肝肾影响不受肝肾影响 顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵 不受肝肾影响不受肝肾影响 泮库溴铵泮库溴铵 主要经肝代谢，经肾排主要经肝代谢，经肾排 维库溴铵维库溴铵 主要经肝代谢，主要经胆汁，部分经肾排主要经肝代谢，主要经胆汁，部分经肾排 罗库溴铵罗库溴铵 主要经肝代谢，主要经胆汁，部分经肾排主要经肝代谢，主要经胆汁，部分经肾排 哌库溴铵哌库溴铵 经肾排经肾排罗库溴铵罗库溴铵(0

13、.6 mg/kg)肝功能不全的影响肝功能不全的影响异氟醚麻醉异氟醚麻醉正常肝功能正常肝功能00806040200临临 床床 时时 效效(mln.)肝功能不全肝功能不全 Magorian et al Anesthesiology 75:A 1068,1991罗库溴铵罗库溴铵0.6mg/kg,T10.6mg/kg,T1恢复至恢复至25%25%分次追加罗库溴铵分次追加罗库溴铵0.15mg/kg0.15mg/kg肝移植中作用时间：肝移植中作用时间：无肝前期（无肝前期（65.065.022.222.2）minmin无肝期（无肝期（97.997.926.126.1）minmin，比无肝前延长比无肝前延长8

14、1.5%81.5%新肝期肝动脉开放前新肝期肝动脉开放前 （82.082.020.920.9）min min，比无肝前延长比无肝前延长39.5%39.5%肝动脉开放后肝动脉开放后 作用时间接近无肝前期作用时间接近无肝前期与1.1比较，*P0.05*P0.01罗库溴铵罗库溴铵(0.6 mg/kg)肾功能不全的肾功能不全的临床时效和追加剂量临床时效和追加剂量(0.15mg/kg)的影响的影响异氟醚麻醉异氟醚麻醉 正常正常 肾功能不全肾功能不全 起效时间起效时间(sec)126 182 初次剂量时效初次剂量时效 25%(min)28.0 25.6 第第1次追加剂量的时效次追加剂量的时效(min)15.

15、3 14.2 第第2次追加剂量的时效次追加剂量的时效(min)17.3 17.4 第第3次追加剂量的时效次追加剂量的时效(min)18.1 19.1 自主恢复指数自主恢复指数(min)17.1 19.0 拮抗恢复指数拮抗恢复指数(min)3.7 3.9 P0.05 比较第比较第2次和第次和第3次追加剂量的时效次追加剂量的时效 Khuenl-Brady et al.Anesthesia 48 pp 873-5,1993 顺阿曲库铵在肾衰患者中的肌松效应顺阿曲库铵在肾衰患者中的肌松效应020406080OnsetT1(25%)T1(75%)T1(90%)TOF70%RI肾衰正常肌松药时效肌松药时效

16、u肌松药在体内的再分布决定其时效。肌松药在体内的再分布决定其时效。u代谢和消除的影响相对较晚且作用较小，只有琥珀胆碱代谢和消除的影响相对较晚且作用较小，只有琥珀胆碱和米库氯铵例外。和米库氯铵例外。u肌松药时效与血浆浓度平行，但与胆汁和尿中排泄不平肌松药时效与血浆浓度平行，但与胆汁和尿中排泄不平行，罗库溴铵和维库溴铵由尿排泄在行，罗库溴铵和维库溴铵由尿排泄在7272小时内只占小时内只占3535u急性脏器功能衰竭很少影响肌松药的药效。急性脏器功能衰竭很少影响肌松药的药效。体温n低温减慢代谢：阿曲库铵低温减慢代谢：阿曲库铵 顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵n低温延迟排泄：泮库溴胺低温延迟排泄：泮库溴胺 维库

17、溴胺维库溴胺 酸酸-碱平衡碱平衡n呼酸:延长非去极化肌松药阻滞 对抗它的逆转 术后通气不足可以影响神经肌阻滞的恢复电解质电解质 非去极化肌松药非去极化肌松药低钾低钾 增强低钙低钙 增强高钙高钙 不确定高镁高镁 潜在增强 年龄年龄n新生儿：对非去极化肌松药敏感新生儿：对非去极化肌松药敏感 机理：神经肌接头未成熟机理：神经肌接头未成熟n老年人：没发现年龄相关关系老年人：没发现年龄相关关系020406080OnsetT1(25%)T1(75%)T1(90%)TOF70%RI肌松效应肌松效应时间(m in)时间(m in)OY老年人与青壮年顺式阿曲库铵肌松效应老年人与青壮年顺式阿曲库铵肌松效应 老年人

18、对肌松药的需求量和清除率老年人对肌松药的需求量和清除率 与青年组没有差异，但恢复速率延长与青年组没有差异，但恢复速率延长TOF 0.25至至0.8 青年组（青年组（min）老年（老年（min）顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵 28.38.0 31.710.0维库溴铵维库溴铵 38.513.2 60.326.1药物相互作用药物相互作用药物 去极化肌松药 非去极化肌松药抗生素 +抗惊厥药？-抗心律失常药 +胆碱酯酶抑制剂 +-吸入麻醉药 +氯胺酮？+硫酸镁 +局麻药 +(大剂量)n吸入麻醉药减少肌松药用量至少吸入麻醉药减少肌松药用量至少15%地氟烷七氟烷异氟烷和安氟烷 氟烷 N2O/阿片瑞芬与肌松药无协同

19、作用瑞芬与肌松药无协同作用n n 罗库溴铵作用时间罗库溴铵作用时间（XS）n成串刺激 T1（s）T4（s）TOF（s）n瑞芬0ng 34.310.7 42.213.7 39.910.1n瑞芬2ng 38.411.2 46.511.9 44.411.0n瑞芬5ng 39.510.6 46.811.2 44.411.2 罗库溴铵的恢复时间罗库溴铵的恢复时间（XS）成串刺激成串刺激T1（s）T4（s）TOF（s）瑞芬瑞芬0ng0ng组组11.3311.335.865.86 7.797.794.464.4611.6811.684.994.99瑞芬瑞芬2ng2ng组组14.1514.157.087.08

20、 10.5610.566.646.64 13.4413.447.937.93瑞芬瑞芬5ng5ng组组11.3411.342.462.46 10.8210.823.093.09 12.2012.202.612.61n短效短效+长效长效n长效长效+短效短效 肌松药之间相互作用肌松药之间相互作用伍用两种肌松药作用增强者有伍用两种肌松药作用增强者有v右旋筒箭毒碱十加拉碘铵右旋筒箭毒碱十加拉碘铵v二甲筒箭毒碱二甲筒箭毒碱+潘库溴铵潘库溴铵v右旋筒箭毒碱右旋筒箭毒碱+潘库溴铵潘库溴铵v维库溴铵维库溴铵+哌库溴铵哌库溴铵v维库溴铵维库溴铵+阿曲库铵阿曲库铵v美维松美维松+阿曲库铵阿曲库铵v美维松美维松+维库

21、溴铵维库溴铵v美维松美维松+罗库溴铵罗库溴铵伍用两种肌松药伍用两种肌松药未见作用增强者未见作用增强者v二甲筒箭毒碱十右旋筒箭毒碱二甲筒箭毒碱十右旋筒箭毒碱v潘库溴铵十维库溴铵潘库溴铵十维库溴铵v潘库溴铵十阿曲库铵潘库溴铵十阿曲库铵v右旋筒箭毒碱右旋筒箭毒碱+潘库溴铵潘库溴铵v维库溴铵十阿曲库按维库溴铵十阿曲库按疾病的影响疾病的影响疾病疾病 去极化去极化 非去极化非去极化肌萎缩性侧索硬化肌萎缩性侧索硬化 挛缩挛缩 高敏感高敏感 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 高敏感高敏感 高敏感高敏感烧伤烧伤 高钾高钾 耐药耐药脑性瘫痪脑性瘫痪 轻度高敏轻度高敏 耐药耐药偏瘫偏瘫 高钾高钾 患侧耐药患侧耐药外周神

22、经损伤外周神经损伤 高钾和挛缩高钾和挛缩 正常正常肌肉营养不良肌肉营养不良 高钾和恶性高热高钾和恶性高热 高敏感高敏感重症肌无力重症肌无力 耐药和耐药和相阻滞相阻滞 高敏感高敏感严重慢性感染严重慢性感染 高钾高钾 耐药耐药 组胺释放与肌松药不良反应组胺释放与肌松药不良反应组胺释放是所有肌松药共有的不良反应，可出现组胺释放是所有肌松药共有的不良反应，可出现与组胺释放有关的免疫调节（过敏反应）和化学与组胺释放有关的免疫调节（过敏反应）和化学调节（过敏样反应）调节（过敏样反应）在麻醉期间产生有生命危险的过敏或过敏样反应在麻醉期间产生有生命危险的过敏或过敏样反应发生率在发生率在1/250001/250

23、00至至1/10001/1000之间，其中肌松药引起之间，其中肌松药引起的占的占80%80%，这种严重不良反应的死亡率约为，这种严重不良反应的死亡率约为3.4-6%3.4-6%95(0.4mg/kg)95(0.4mg/kg)19991999年报道年报道1 1例行冠脉搭桥术患者在使用罗库溴铵诱导后例行冠脉搭桥术患者在使用罗库溴铵诱导后即出现心血管性虚脱（支气管痉挛和荨麻疹）即出现心血管性虚脱（支气管痉挛和荨麻疹）近年报道罗库溴铵引起的过敏反应呈递增趋势近年报道罗库溴铵引起的过敏反应呈递增趋势罗库溴铵罗库溴铵TCI的应用的应用nTCI技术也为肌松药提供了一种新的给药方式，尤其技术也为肌松药提供了一

24、种新的给药方式，尤其是在长时间和特殊手术中维持肌松。是在长时间和特殊手术中维持肌松。n优点：优点：能够维持血药浓度和生理效应恒定，节省药物。能够维持血药浓度和生理效应恒定，节省药物。可随时停药，迅速恢复。可随时停药，迅速恢复。理论上肌松药过量或蓄积、肌松残余等发生率低。理论上肌松药过量或蓄积、肌松残余等发生率低。对于长时间手术，应用中短效肌松药，不用反复多次对于长时间手术，应用中短效肌松药，不用反复多次给药，省时省力。给药，省时省力。n罗库溴铵其药动学特性符合三房室模型，适于罗库溴铵其药动学特性符合三房室模型，适于TCIn靶控输注罗库溴铵可安全用于临床靶控输注罗库溴铵可安全用于临床,在效应室靶

25、浓度在效应室靶浓度为为9 mg/L9 mg/L时诱导可以在时诱导可以在70 s70 s左右顺利进行气管插管左右顺利进行气管插管,应用应用4.5 mg/L4.5 mg/L效应室靶浓度可使效应室靶浓度可使60%60%的患者维持满意的患者维持满意的肌松效果。停药后恢复指数为的肌松效果。停药后恢复指数为(19.6(19.68.4)min8.4)min。由于仍未解决个体差异问题由于仍未解决个体差异问题,尚不能完全取代尚不能完全取代TOFTOF监监测给药。测给药。刘宇，岳云.首都医科大学学报，2006，27(5):590一593.n1.在缺乏肌松监测条件下，罗库溟按在缺乏肌松监测条件下，罗库溟按TCI用于

26、老年患用于老年患者具有现实可行性者具有现实可行性;n2.诱导插管时诱导插管时Ce设置在设置在3.3u g/m1，给药后，给药后90s左左右可顺利完成气管插管右可顺利完成气管插管;n3.术中维持术中维持Ce于于0.8u g/mI-，可以获得满意肌松，可以获得满意肌松;n4.TC I停止后，停止后，T,/Tc与与Ce具有良好线性关系，当具有良好线性关系，当Ce降至降至0.25一一0.35u g/ml时，时，T1/T。恢复至。恢复至25%左右，可考虑应用拮抗药加速肌松恢复。左右，可考虑应用拮抗药加速肌松恢复。n罗库溴铵采用罗库溴铵采用TCI在老年患者用药量虽然相应在老年患者用药量虽然相应减少减少,但

27、其恢复过程仍较青壮年组延长。但其恢复过程仍较青壮年组延长。n提倡以客观定量方法来测定神经肌肉传递功能提倡以客观定量方法来测定神经肌肉传递功能,并且拇内收肌并且拇内收肌TOF比值应大于比值应大于09,这对于老年这对于老年人来说更为重要。人来说更为重要。nTCI的系统性能一般要求偏离度的系统性能一般要求偏离度15、精、精确度确度30，即可应用于临床。本试验发现，即可应用于临床。本试验发现输注期间及输注停止后，输注期间及输注停止后，TCI系统的偏离度系统的偏离度分别为分别为3145和和3579，精确度分别，精确度分别为为3586和和4163，超出，超出TCI系统性系统性能要求的范围，能要求的范围，Szenohradszkay参数用于参数用于国人需要进一步优化。国人需要进一步优化。张凯，张卫.中国新药与临床杂志2009年1月，第28卷第1期