生长抑素的临床应用课件.ppt

1、生长抑素的生长抑素的临床应用临床应用注射用生长抑素时士太2目录v临床应用临床应用v生长抑素和奥曲肽的区别生长抑素和奥曲肽的区别3化学结构v14个氨基酸构成的环状肽链v化学结构内源性的生长抑素v生物学效应内源性的生长抑素 ala gly cys lysasnphe phe trp lys thr phe thr ser cysSS4药代动力学v半衰期短静脉注射t1/2=1.1 3 min对肝病人t1/2=1.2-4.8 min对慢性肾衰病人t1/2=2.6-4.9 minv快速代谢排泄在肝脏中通过肽链内切酶和氨基肽链酶裂解分子中的氮-端和环化部分，迅速代谢，经肾排泄5SS-R亚型的分布组织SSR

2、1SSR2SSR3SSR4SSR5胃+/-小肠+肝+肾+胰岛+结肠+/-大脑+垂体+生长抑素通过与其受体结合而发挥作用，目前已经知道SS-R有五种亚型，每一种亚型在不同的组织中含量不同，不同的亚型调控不同的功能。6v抑制胰液、肠液、胆汁、胃酸、胃蛋白酶及胃泌素分泌v松弛奥狄氏（oddi）括约肌v选择性降低内脏血流量，降低门脉压及曲张静脉压v增加食管下段括约肌张力，减少食管静脉丛血流v刺激网状内皮系统，减轻内毒素血症v抑制炎性细胞因子过度表达，减轻全身炎性反应v抑制血小板活化因子，减轻毛细血管渗漏综合症v调节细胞因子级联反应v减少组胺等应激性溃疡因素v减少胃肠蠕动，防止胃食管反流 等等作用机制7

3、临床应用急性胰腺炎急性食道/胃静脉曲张破裂出血（静脉曲张性消化道出血）胰腺手术后及ERCP术后并发症的预防和治疗急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎（非静脉曲张性消化道出血）胰、胆及肠瘘的辅助治疗糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗手术后炎性肠梗阻 等8目录v基本概况基本概况v生长抑素和奥曲肽的区别生长抑素和奥曲肽的区别急性食道/胃底静脉曲张破裂出血10降低门脉压力降低门脉压力生长抑素生长抑素SSTR-2SSTR-2SSTR-1增加血管收缩蛋白激酶增加血管收缩蛋白激酶-C钝化内皮因子钝化内皮因子-1，降低肝脏星状细胞活性降低肝脏星状细胞活性内脏血管收缩内脏血管收缩?减少门脉及其支流

4、的血流量减少门脉及其支流的血流量减少肝脏抵抗减少肝脏抵抗抑制胰高血糖素抑制胰高血糖素作用机理11选择性收缩内脏血管，减少血流量，降低门脉压，但不显著影响体循环动脉血压。抑制胃酸、胃蛋白酶分泌,防止胃液反流融化食管表面血痂再出血。增加食管下段括约肌张力，减少食管静脉丛血流。作用机理12单次推注生长抑素对肝门静脉压（HVPG）的即时影响单次推注生长抑素0.25mg后对病人肝静脉压力梯度（HVPG）的即时影响，以离开基线的百分比表示。Isabel Cirera，Hepatology 1995；22：106-11结论：单次推注生长抑素，可结论：单次推注生长抑素，可以使肝门静脉压力迅速下降，以使肝门静脉

5、压力迅速下降，并且降幅很深并且降幅很深13对肝门静脉压的持续控制40例采用硬化疗法的静脉曲张出血的病人，双盲随机分成安慰剂组（n=15）和生长抑素组（n=25）。24小时连续监测肝门静脉压力（HVPG）。试验餐后或输血后，生长抑素组病人的HVPG不升高。Gastroenterology 2001 Jul;121(1):110-117 结论：连续滴注生长抑素，结论：连续滴注生长抑素，能够持续稳定地降低肝门能够持续稳定地降低肝门静脉压力，并可防止诸如静脉压力，并可防止诸如进餐或输血诱导的继发性进餐或输血诱导的继发性门脉压力升高。门脉压力升高。14使用方式v首剂0.25mg静脉缓注约4分钟,继以0.

6、25mg/h持续静脉滴注，出血停止后（一般12-24小时）再维持48-72h，通常治疗时间是5天。v注意:生长抑素半衰期短,中断超过5分钟须再次首剂v用药初期重复2-3次给予冲击剂量0.25mg缓慢推注，每次间隔3-5分钟，可显著提高止血率急性胰腺炎16急性胰腺炎v急性胰腺炎（AP）常见的急腹症之一v发病率约为18.6/10万，20-30%患者临床经过凶险，总体病死率为 5-10%17作用机理v抑制胰液分泌，阻止胰腺自身消化v松弛oddi括约肌，使胰液引流更通畅v刺激网状内皮系统，减轻内毒素血症v抑制炎性细胞因子过度表达，减轻全身炎性反应v抑制血小板活化因子，减轻毛细血管渗漏综合症。18Mit

7、rovic M.,et al Proc.Gastro-Surgical Club.Madrid 1993:144-145结论：生长抑素可结论：生长抑素可显著降低并发症发显著降低并发症发生率和死亡率。生率和死亡率。80例重型胰腺炎病人用生长抑素和标准治疗双盲对照观察。19生长抑素减少重症胰腺炎的并发症并发症并发症生长抑素生长抑素组组对照组对照组改善率改善率休克31.9%40.0%20.0%呼吸衰竭5.8%13.3%57.0%肾功能衰竭4.4%13.3%67.0%败血症1.5%6.7%78.0%出血1.5%3.8%55.0%死亡18.8%23.3%19.0%改善率=(对照组-生长抑素组）/对照组J

8、ost JO.Chir Praxis 1985;35:P633-40 结论：生长抑素可显著降低并发症发生率和死亡率。结论：生长抑素可显著降低并发症发生率和死亡率。20研究目的：在ERCP下，oddi括约肌测压研究生长抑素对20例患者oddi括约肌运动功能的影响。研究对象：20例患者平均年龄51.3217.31岁，经ERCP检查6例胆总管结石，胆总管轻度扩张3例，3例肝门癌，8例无明显器质性病变。研究方法：分别于用药前及静注生长抑素0.25mg/min后进行oddi括约肌测压。许国铭 等胃肠病学 1996，1（11）17-1921用药前用药后P值胆管内压（mmHg）16.496.9915.539

9、.00NS括约肌基础压（mmHg）39.7931.2230.2323.12P0.01收缩频率（/min）8.714.416.574.65P0.01收缩幅度（mmHg）94.9226.3783.8230.12NS收缩间期（sec）4.231.314.511.22NS传播方式逆行50%逆行50%NS结论：生长抑素对结论：生长抑素对oddi括约肌的运动功能有明显抑制作括约肌的运动功能有明显抑制作用，可促进胆汁和胰液的排出。提示生长抑素对治疗急用，可促进胆汁和胰液的排出。提示生长抑素对治疗急性胰腺炎及性胰腺炎及ERCP术前用药有良好应用前景。术前用药有良好应用前景。许国铭 等 胃肠病学 1996，1（

10、11）17-1922目的：观察过往有急性胰腺炎发作的病人给予奥曲肽后对Oddis括约肌的动力学改变对象：6例3个月前患过急性胰腺炎的病人（38.89岁）方法：经2分钟基础测压后静脉注射奥曲肽0.05mg测压，把十二指肠压力定为零，测量Oddis括约肌的基础压，收缩频率和幅度结果：给药后收缩频率显著增加（5.5 2.2 vs 9.82.0次/分），5例病人出现急性胰腺炎Digestive Diseases and Sciences Vol 41 No.12 P2392-2396结论：奥曲肽会加快结论：奥曲肽会加快Oddis括约肌的收缩频率从而增括约肌的收缩频率从而增加加oddi括约肌压力，阻碍胆

11、汁和胰液的流出括约肌压力，阻碍胆汁和胰液的流出23急性胰腺炎 使用方式首剂0.25mg缓慢静脉推注5min，后以0.25mg/h的速度持续静脉滴注。ERCP术后并发症的预防25ERCP术后并发症v反复插管v注射造影剂压力过大v胰液胆汁反流引发急性胰腺炎。26v作用机理：抑制胰腺分泌松弛oddi括约肌，促进胰液胆汁排出，利于插管操作调节细胞因子级联反应ERCP术后并发症的预防27生长抑素有效预防ERCP术后高淀粉酶血症128例行ERCP患者随机分为两组P0.01P0.01李召申 许国铭 等,第二军医大学学报,5:426427,199728生长抑素有效预防ERCP术后急性胰腺炎1,212P0.05

12、P0.051 李召申 许国铭 等,第二军医大学学报,5:426427,1997 2 施云星 李永平 等,实用医学杂志,12:19021904,2007 29结论：结论：ERCP术前、术后使用生长术前、术后使用生长抑素可有效预防高淀粉酶血症及抑素可有效预防高淀粉酶血症及ERCP术后急性胰腺炎术后急性胰腺炎30ERCP术前30分钟以0.25mg/h滴注，维持12-24小时。使用方法急性胃或十二指肠溃疡出血 32v作用机理：抑制胃酸、胃蛋白酶、胰液及胆汁的分泌选择性降低内脏血流量减少组胺等应激性溃疡因素减少胃肠蠕动，防止胃食管反流 急性胃或十二指肠溃疡出血(非静脉曲张性消化道出血)33v使用方式首剂

13、0.25mg静脉缓注约4分钟,继以0.25mg/h静脉滴注并持续维持3天，止血后继续维持1-2天静脉滴注。急性胃或十二指肠溃疡出血(非静脉曲张性消化道出血)34使用方式 总结急性胰腺炎首剂0.25mg缓慢静脉推注5min，继以0.25mg/h的速度持续静脉滴注7-14天预防ERCP术后并发症ERCP术前30分钟以0.25mg/h滴注，维持12-24小时急性食道/胃底静脉曲张破裂出血首剂0.25mg缓慢静脉推注5min，继以0.25mg/h的速度持续静脉滴注5天急性胃或十二指肠溃疡出血胰、胆及肠瘘以0.25mg/h速度持续静脉滴注，直到瘘管闭合（2-20天），可用作全胃肠外营养（TPN）的辅助措

14、施35时士太的给药方式v标准方式首剂0.25mg静脉缓注约4分钟继以0.25mg/h持续静脉滴注维持治疗天数中断超过5分钟须再次首剂v改进方式用药初期重复3-5次给予冲击剂量0.25mg缓慢推注，每次间隔3-5分钟，其他不变，可显著提高止血率由85%至95%陶茂根，浙江临床医学，5:648，200836如何配置0.25mg冲击剂量v3mg/12=0.25mgv一般静滴：500mL生理盐水或5%葡萄糖配置，抽出40mL稀释作为冲击计量（每40mL可作为一次的冲击计量），余下的460mL可作为11h静脉滴注的药液。v微泵：3mg溶解到60ml生理盐水或5%葡萄糖中，微泵速度每小时60ml用5min

15、（即首剂推注），之后每小时5ml速度维持。37副作用及禁忌症静脉推注时偶尔出现恶心、呕吐、心悸等症状，减慢速度，症状自然消失注射速度超过0.05mg/min(3mg/h)时，容易恶心呕吐过敏者（极罕见）禁用孕妇及哺乳期妇女禁用无其它副作用。38使用注意事项v用药过程中断超过3分钟，建议重新推注首剂，以保持疗效持续，有可能时通过输液泵给药v用药初期可能引起血糖波动，尤其胰岛素依赖型糖尿病患者，必要时监测血糖v可延长环己烯巴比妥引起的睡眠时间，而且加剧戊烯四唑的作用，所以不应与这类药物合用。与其它药物相互作用未经测试，建议单独通道给药v儿童用药安全性资料尚未建立39目录v基本概况基本概况v临床应用

16、临床应用40生长抑素(Somatostatin)是环状的十四肽，与内源性生长抑素化学结构和构型完全一样。奥曲肽(Octreotide)是环状八肽，其前段的4个氨基酸与生长抑素14肽前端结构相似,故有生长抑素类似物之称。生长抑素和奥曲肽（生长抑素类似物）结构、作用部位和药生长抑素和奥曲肽（生长抑素类似物）结构、作用部位和药代动力学并不完全相同代动力学并不完全相同41受体亚型主要分布部位奥曲肽结合情况生长抑素结合情况SSTR1脑，皮质，扁桃体，胃肠道+SSTR2脑，皮质，垂体，肾上腺+SSTR3脑，小脑，垂体+SSTR4脑，小脑，胰腺，胰岛+SSTR5脑，下丘脑，视前庭，垂体+结合良好结合良好 +

17、结合欠佳结合欠佳 几乎不结合几乎不结合Patel Yc et al Endocrinol 1994;135:2814-2817奥曲肽对主要分布在胰腺和胃肠道的奥曲肽对主要分布在胰腺和胃肠道的SSTR1和和SSTR4作用微弱作用微弱42药代动力学v生长抑素半衰期短，起效快，清除快v奥曲肽半衰期长，起效慢，持继时间长43生长抑素注册适应症国内国外生长抑素1.1.严重急性食道静脉曲张出血严重急性食道静脉曲张出血2.2.严重急性胃或十二指肠溃疡出血，严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发急性糜烂性胃炎或出血性或并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎胃炎3.3.胰、胆和肠瘘的辅助治疗胰、胆和肠瘘的辅助治疗4.4.

18、胰腺术后并发症的预防和治疗胰腺术后并发症的预防和治疗5.5.糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗 1.1.急性上消化道出血急性上消化道出血2.2.急性胃或十二指肠溃疡出血急性胃或十二指肠溃疡出血3.3.急性胰腺炎急性胰腺炎4.4.胰胆肠瘘的辅助治疗胰胆肠瘘的辅助治疗 5.5.糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗6.6.骨关节炎、类风湿性关节炎的骨关节炎、类风湿性关节炎的治疗治疗奥曲肽1.1.肢端肥大症肢端肥大症2.2.缓解与功能性胃肠胰内分泌瘤有缓解与功能性胃肠胰内分泌瘤有关的症状和体征关的症状和体征3.3.预防胰腺手术后并发症预防胰腺手术后并发症4.4.与内窥

19、镜硬化剂等特殊手段联合与内窥镜硬化剂等特殊手段联合用于肝硬化所致的食管用于肝硬化所致的食管胃静脉胃静脉曲张出血的紧急治疗曲张出血的紧急治疗1.1.肢端肥大症肢端肥大症2.2.胃肠道类癌胃肠道类癌3.3.胃肠道内分泌肿瘤胃肠道内分泌肿瘤44用于静脉曲张出血的疗效对比时士太时士太奥曲肽奥曲肽优势优势结构结构v时士太与内源性生长时士太与内源性生长抑素化学结构、生理抑素化学结构、生理活性完全一样活性完全一样v奥曲肽仅为生长抑素奥曲肽仅为生长抑素类似物类似物主要规格主要规格零售价零售价315(315(国产国产)137(137(进口品进口品)80(80(国产国产)剂型剂型冻干粉针冻干粉针注射液、冻干粉针注

20、射液、冻干粉针规格规格3mg3mg0.1mg:1ml0.1mg:1ml、0.05mg:1ml0.05mg:1ml、0.2mg:1ml0.2mg:1ml、0.1mg0.1mg、20mg20mg用法用法0.25mg0.25mg静脉输注静脉输注+0.25mg/h+0.25mg/h静脉点滴，静脉点滴，日用量：日用量：2 2支支0.1mg0.1mg静脉输注静脉输注+0.025mg/h+0.025mg/h或或0.05mg/h0.05mg/h静脉点滴静脉点滴,日用量：日用量：7-137-13支支时士太：时士太：315315*2=6302=630奥曲肽：奥曲肽：8080*13=104013=1040在疗效相同

21、的前提下，在疗效相同的前提下，生长抑素更便宜生长抑素更便宜曲张出血曲张出血疗效疗效4848小时止血成功率为小时止血成功率为85%85%7 7支：支：4848小时止血成功率小时止血成功率56%56%1313支：支：4848小时止血成功率为小时止血成功率为85%85%贮存条件贮存条件凉暗处保存（避光不凉暗处保存（避光不超过超过20 20）保存于保存于2 288冰箱中，防冷冻和冰箱中，防冷冻和避光避光时士太不需要放冰箱时士太不需要放冰箱45其他疗效对比 生长抑素奥曲肽急性重症胰腺炎v抑制胰酶分泌v松弛松弛Oddis括约肌使胰腺分括约肌使胰腺分泌物自由引流至十二指肠泌物自由引流至十二指肠v刺激网状内皮

22、系统，降低内毒素和各种炎性介质及细胞因子水平v 减少并发症,降低死亡率v能抑制胰腺分泌v收缩收缩Oddis括约肌，使对胰腺炎的治括约肌，使对胰腺炎的治疗效果大大减弱。疗效果大大减弱。v如果间歇给药(如0.1mg Tid)，则给药间期会引起胰酶反跳,进一步影响治疗效果。v临床发现引起胆石症、胆瘀 预防ERCP术后胰腺炎v松弛 Oddis括约肌，抑制胰酶分泌,预防ERCP术后胰腺炎的发生。v收缩Oddis括约肌,使插管困难,乳头水肿加剧,增加术后胰腺炎发生率。胰瘘及肠瘘v抑制胰酶及小肠分泌,减少胃肠蠕动.与TPN联合可以缩短瘘管闭合时间减少并发症。v由于八肽间歇给药引起胰酶波动以及八肽的“脱逸现象

23、”(escape phenomenon)。在使用7天后，瘘液引流量反跳，因此瘘管闭合的时间较用生长抑素长。46给药方法生长抑素奥曲肽除出血治疗需要首剂推注0.25mg外，都是以0.25mg/h的速度持续静脉输注，维持3-7天出血治疗：首剂注射0.1mg，静脉输注0.6-1.2mg/天其它：静脉输注或皮下注射0.6mg/天持续给药，维持血药浓度稳定间歇给药，引起血药浓度波动47不良反应生长抑素奥曲肽v 静脉注射时偶尔出现恶心、呕吐，减慢速度，症状消失v 无其他副作用v 过敏者罕见v局部反应:对奥曲肽的局部反应包括疼痛或注射部位的针刺、麻刺或烧灼感，可伴有红肿。v全身反应：1.心血管系统:心动过缓

24、偶有发生2.胃肠道系统:食欲不振、恶心、呕吐、痉挛性腹痛，腹胀、胀气、稀便、腹泻和脂肪痢等。罕见病例中，胃肠道副作用可类似急性肠梗阻伴进行性严重上腹痛、腹部触痛、肌紧张和腹胀3.胆囊:长期使用奥曲肽可能引起胆石形成4.胰腺:-可能造成血糖调节的紊乱。由于餐后糖耐量受影响，某些长期治疗的病人会导致持续的高血糖症。-低血糖。-个别病例发生急性胰腺炎。长期应用本品且发生胆石的病人也可能出现胰腺炎。5.肝脏：无胆汁郁积的急性肝炎。缓慢发生的高胆红素血症伴碱性磷酸酶、-谷氨酰转移酶增高和转氨酶轻度增高 6.罕见反应:皮肤过敏反应，暂时性脱发。有过敏反应发生的个别报道。48贮藏时士太奥曲肽凉暗处保存凉暗处保存（避光不超过（避光不超过20）保存于28冰箱中，防冷冻和避光。49谢谢 谢！谢！