生物材料学第七章药物控释系统及其载体材料课件.ppt
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- 生物 材料 第七 药物 控释 系统 及其 载体 课件
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1、生物材料学生物材料学第七章 药物控释系统及其载体材料药物控释系统及其载体材料药物控释系统及其载体材料l缓控释制剂释药原理l缓控释制剂设计的影响因素l常用高分子材料在缓控释领域中的应用l磁靶向在缓控释领域中的应用概述概述l药物剂型的发展历史:第一代:膏丹丸散剂型;第二代:片剂、注射剂和胶囊剂等剂型;新一代:缓控释剂型、靶向剂型。l作用:提高药物疗效、降低药物毒副作用和减少药源性疾病。血药浓度高的时候(峰),可能产生副作用甚至中毒现象;血药浓度低的时候(谷),可能由于低于治疗浓度而不能产生疗效。缓控释制剂通过较持久的方式释放药物,使血药浓度趋于平稳,减少毒副反应,较少用药频率,提高制剂的药效和用药
2、安全度。每隔数小时服药的血药浓度示意图(A区域:适宜的治疗浓度;B区域:可能发生中毒的区域)缓释制剂(Sustained-release preparations):是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂,其中药物释放主要是一级反应速度过程。控释制剂(Controlled-release preparations):是指药物能在预定的时间范围内自动以预定的速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。控释制剂指在预定时间内以零级或接近零级的速度释放药物。缓控释制剂的特点缓控释制剂的特点:对半衰期短或需频繁给药的药物,可以减少服对半衰期短或需频繁给药的药物,可以减少
3、服药次数,提高病人顺应性,使用方便。药次数,提高病人顺应性,使用方便。使血液浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低使血液浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的毒副作用。药物的毒副作用。可减少用药的总剂量,因此可用最小剂量达到可减少用药的总剂量,因此可用最小剂量达到最大药效。最大药效。l不是所有的药物都适合制成缓控释制剂,如剂不是所有的药物都适合制成缓控释制剂,如剂量很大(大于量很大(大于1g)、半衰期很长(大于)、半衰期很长(大于24h)、)、不能在小肠下端有效吸收的药物等。不能在小肠下端有效吸收的药物等。缓控释制剂的不足:缓控释制剂的不足:在临床应用中对剂量调节的灵活性降低,在临床应用中对剂量
4、调节的灵活性降低,如果遇到某种特殊情况(如出现较大副反如果遇到某种特殊情况(如出现较大副反应),往往不能立即停止治疗。应),往往不能立即停止治疗。缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计,当药物在疾病状态的体内学参数而设计,当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时,不能灵活调节给动力学特性有所改变时,不能灵活调节给药方案;药方案;制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。用较常规制剂昂贵。7-1 缓释、控释制剂释药原理缓释、控释制剂释药原理l缓、控释制剂主要由缓、控释制剂主要由骨架型骨架型和和贮库型贮
5、库型两种。两种。l药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中,则形成种载体材料中,则形成骨架骨架型缓、控释制剂;型缓、控释制剂;l药物被包裹在高分子聚合物膜内,则形成药物被包裹在高分子聚合物膜内,则形成贮库贮库型型缓、控释制剂。缓、控释制剂。l两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用用。(一)溶出原理l溶出速度慢的药物显示出缓释的性质溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据。根据溶出速度公式,通过减少药物的溶解度,增溶出速度公
6、式,通过减少药物的溶解度,增大药物的粒径,以降低药物的溶出速度,达大药物的粒径,以降低药物的溶出速度,达到长效作用。到长效作用。l具体方法:具体方法:1.制成溶解度小的盐或酯制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小控制粒子大小l以扩散为主的缓、控释制剂,药物首先溶以扩散为主的缓、控释制剂,药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液,解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液,其释药受扩散速率的控制。药物的释放以其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种:扩散为主的结构有以下几种:1.水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜 2.含水性
7、孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散骨架型的药物扩散(二)扩散原理零级释放零级释放不呈零级释放,不呈零级释放,符合符合Higuchi方程方程水不溶性高分子膜包衣的制剂:如乙基纤维素包衣的微囊或小丸制剂。释放速度符合Ficks第一定律:dM/dt=ADKc/LA为面积;D为扩散系数;K为药物在外膜与囊心之间的分配系数;L为包衣层厚度;c为膜内外药物的浓度差。部分水溶性高分子膜包衣的制剂:如乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材。释放公式为:dM/dt=ADc/L。这类药物制剂释放接近零级过程。水不溶性骨架型制剂:通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的。符合Higuchi方程:Q=D
8、S(P/)(2A-SP)t1/2Q单位面积在t时间的释放量;D扩散系数;P骨架中孔隙率;S药物在释放介质中的溶解度;骨架中的弯曲率;A单位体积骨架中的药物含量。应用扩散作用制备的膜控型缓控释制剂一般均可获得零级释药,缺点是这类制剂含药量比较大。水不溶性包衣膜部分水溶性包衣膜水不溶性骨架制剂利用扩散原理达到缓、控释作用的方法:1.包衣包衣2.制成微囊制成微囊3.制成不溶性骨架片剂制成不溶性骨架片剂4.增加粘度以减少扩散速度增加粘度以减少扩散速度(延长药(延长药物释放时间)物释放时间)5.制成植入剂制成植入剂(药效可达数月甚至数年)(药效可达数月甚至数年)6.制成乳剂(制成乳剂(主要针对水溶性药物
9、)主要针对水溶性药物)l释药系统决大多数取决于溶出或扩散过程,释药系统决大多数取决于溶出或扩散过程,但某些骨架型制剂,骨架本身也处于溶蚀但某些骨架型制剂,骨架本身也处于溶蚀的过程,结果使药物扩散的路径长度改变,的过程,结果使药物扩散的路径长度改变,形成移动界面扩散系统。形成移动界面扩散系统。l此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架,缺点则是由于影响不会最后形成空骨架,缺点则是由于影响因素多,其释药动力学较难控制。因素多,其释药动力学较难控制。(三)溶蚀与扩散、溶出结合(四)渗透压原理l利用渗透压原理制成的控释制剂,能均匀恒利用渗透压原理制成的
10、控释制剂,能均匀恒速地释放药物,比骨架型缓释制剂更为优越。速地释放药物,比骨架型缓释制剂更为优越。(水不溶性聚合物)(水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料)(激光或高速机械钻)l只要膜内药物维持饱和溶液状态,释药速只要膜内药物维持饱和溶液状态,释药速率恒定,即以零级速率释放药物。率恒定,即以零级速率释放药物。l胃肠液中的离子不会渗透入半透膜,故渗胃肠液中的离子不会渗透入半透膜,故渗透泵型片剂的释药速率与透泵型片剂的释药速率与pH值无关,值无关,在胃在胃中与肠中的释药速率相等中与肠中的释药速率相等。l此类系统的优点在于其可传递体积较大,此类系统的优点在于其可传递体积较大,理论上,药物的释放与药物的
11、性质无关,理论上,药物的释放与药物的性质无关,缺点是造价贵,另外对溶液状态不稳定的缺点是造价贵,另外对溶液状态不稳定的药物不适用。药物不适用。l由水不溶性交联聚合物组成的树酯,其聚合物链的重由水不溶性交联聚合物组成的树酯,其聚合物链的重复单元上含有成盐基团,药物可结合于树脂上。当带复单元上含有成盐基团,药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时,通过交换有适当电荷的离子与离子交换基团接触时,通过交换将药物游离释放出来。将药物游离释放出来。l树脂树脂+药物药物 +X-树脂树脂+X-+药物药物-l树脂树脂-药物药物 +Y+树脂树脂-Y+药物药物+(五)离子交换作用(五)离子交换作
12、用1.理化因素理化因素(1)剂量大小)剂量大小 一般一般0.51.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。(2)pKa、解离度和水溶性、解离度和水溶性(3)分配系数)分配系数 药物要有一定的油药物要有一定的油/水分配系数,代表穿越细胞膜的能力水分配系数,代表穿越细胞膜的能力(4)稳定性)稳定性 如在胃中不稳定,延长、推迟释放如在胃中不稳定,延长、推迟释放7-2 缓控释制剂设计的影响因素缓控释制剂设计的影响因素(1)生物半衰期)生物半衰期 半衰期半衰期1h 或或 半衰期半衰期24h 的药物不适宜制成的药物不适宜制成缓释制剂。缓释制剂。(2)吸收)吸收 缓释
13、制剂的释药速度必须比吸收速度慢。吸收半缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢。吸收半衰期要小于制剂在胃肠停留时间,否则,药物还没衰期要小于制剂在胃肠停留时间,否则,药物还没有释放完,制剂已离开吸收部位。本身吸收很低的有释放完,制剂已离开吸收部位。本身吸收很低的药物,不太适宜制成缓释制剂。药物,不太适宜制成缓释制剂。(3)代谢)代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型,生在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型,生物利用度都会降低。物利用度都会降低。2.生物因素生物因素l缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物(缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物(t1/2为为28h),半衰期小于),半衰期小于1h或
14、大于或大于12h的药物,一的药物,一般不宜制成缓释、控释制剂。般不宜制成缓释、控释制剂。l剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物,剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物,剂量需要精密调节的药物,一般也不宜制成缓释剂量需要精密调节的药物,一般也不宜制成缓释或控释制剂。或控释制剂。l抗生素类药物,由于其抗菌效果依赖于峰浓度,抗生素类药物,由于其抗菌效果依赖于峰浓度,故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。3.药物的选择药物的选择4.4.设计要求设计要求(1)生物利用度)生物利用度(bioavailability)l缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在缓释、控释
15、制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂普通制剂80%120%的范围内。的范围内。l若药物吸收部位主要在胃和小肠,宜设计每若药物吸收部位主要在胃和小肠,宜设计每12h服一次,若药物在结肠也有吸收,则可服一次,若药物在结肠也有吸收,则可考虑每考虑每24h服一次。服一次。l可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。控释制剂有较好的生物利用度。(2)峰浓度与谷浓度之比)峰浓度与谷浓度之比l缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比
16、应小于普通制剂,也可用波动百分数表示。应小于普通制剂,也可用波动百分数表示。根据此项要求,一般半衰期短、治疗指数窄根据此项要求,一般半衰期短、治疗指数窄的药物,可设计每的药物,可设计每12h服一次,而半衰期长的服一次,而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可或治疗指数宽的药物则可24h服一次。服一次。l若设计零级释放剂型,如渗透泵,其峰谷浓若设计零级释放剂型,如渗透泵,其峰谷浓度比显著低于普通制剂,此类制剂血药浓度度比显著低于普通制剂,此类制剂血药浓度平稳。平稳。(3)缓控释制剂的剂量计算)缓控释制剂的剂量计算l一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算;式的计
17、算;l也可采用药物动力学方法进行计算,但涉也可采用药物动力学方法进行计算,但涉及因素很多,计算结果仅供参考。及因素很多,计算结果仅供参考。(4)(4)缓释、控释制剂的辅料缓释、控释制剂的辅料l缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。等。骨架型阻滞材料有:骨架型阻滞材料有:溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料:常用的有动物脂肪、蜂:常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、
18、单硬脂酸甘油酯等。单硬脂酸甘油酯等。亲水性凝胶骨架材料亲水性凝胶骨架材料:有甲基纤维素、羟:有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。不溶性骨架材料不溶性骨架材料:有乙基纤维素、聚甲基:有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。不溶性高分子材料不溶性高分子材料 如乙基纤维素如乙基纤维素肠溶性高分子,如纤维醋酸酯、丙烯酸树肠溶性高分子,如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂脂L、S型、羟丙基甲纤
19、维素酞酸酯和醋酸型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。包衣膜阻滞材料有:包衣膜阻滞材料有:增稠剂:增稠剂:是一类水溶性高分子材料,主要用于液是一类水溶性高分子材料,主要用于液体药剂。常用的有明胶、体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。、右旋糖酐等。(5)缓释、控释制剂体内、体外评价(一)体外释放度试验(一)体外释放度试验1.释放度试验方法释放度试验方法l根据根据中国药典中国药典2005年板的规定进行缓释、控释年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。制剂的体外药物释放度试验。2.取样点的设计取样点的设计l释药全过程的时间不应低
20、于给药的时间间隔,且累释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔,且累积释放率要求达到积释放率要求达到90%以上。以上。l除另有规定外除另有规定外,从释药速率曲线图中至少选出,从释药速率曲线图中至少选出3个个取样点:取样点:1)t为开始为开始0.51h(累积释放率约累积释放率约30%),用,用于考察药物是否有突释;于考察药物是否有突释;2)t为中间时间点为中间时间点(累积释累积释放率约放率约50%),用于确定释药特性;,用于确定释药特性;3)最后的取样时最后的取样时间点间点(累积释放率约累积释放率约75%),用于考察释药量是否基,用于考察释药量是否基本完全。本完全。(二)体内生物利用度和生物等效性
21、l中国药典中国药典规定缓释、控释制剂的生物利规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。给药两种条件下进行。l单次给药(双周期交叉)试验目的在于比较单次给药(双周期交叉)试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时,药物的吸收程制剂多次连续用药达稳态时,药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。度、稳态血浓和波动情况。(三)体内外相关性l系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之
22、间对系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归,得到直线回归的相关系数符应的各个时间点回归,得到直线回归的相关系数符合要求,即可认为具有相关性。合要求,即可认为具有相关性。l体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。时间曲线之间的关系。l只有当体内外具有相关性,才能通过体外释放曲线只有当体内外具有相关性,才能通过体外释放曲线预测体内情况。预测体内情况。体内外相关性归纳为3种:体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各个时体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关,这
23、种相关简称点对点相关;间点应分别相关,这种相关简称点对点相关;应用统计学分析原理建立体外释放的平均时间应用统计学分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关,由于能产生与体内平均滞留时间之间的相关,由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线,相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线,因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度药浓度-时间曲线;时间曲线;将一个释放时间点(将一个释放时间点(t50%、t100%)与一个药代)与一个药代动力学(如动力学(如AUC、Cmax、tmax)之间单点相关,)之间单点相关,但它只说明部分相关。但
24、它只说明部分相关。1.体内体内-体外相关性的建立体外相关性的建立(1)体外累积释放率)体外累积释放率-时间的释放曲线时间的释放曲线(2)体内吸收率)体内吸收率-时间的吸收曲线时间的吸收曲线2.体内体内-体外相关性检验体外相关性检验l当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时,当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时,可利用线性最小二乘法回归原理,将同批试样体可利用线性最小二乘法回归原理,将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归,得直线方程。如果直点的释放率和吸收率回归,得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数(线
25、的相关系数大于临界相关系数(P1mm,骨的宏观结构。骨的宏观结构。l骨具有复杂的分级结构,图所示为人类密质骨的分骨具有复杂的分级结构,图所示为人类密质骨的分级结构。级结构。牙牙齿的结构l在脊椎动物的其它主要生物矿物中(如牙齿),极少在脊椎动物的其它主要生物矿物中(如牙齿),极少出现高的拉伸力,牙齿应该具有硬的表面,用于咬食出现高的拉伸力,牙齿应该具有硬的表面,用于咬食和咀嚼,它还应该足够耐用和咀嚼,它还应该足够耐用(强韧性强韧性),以维持动物的,以维持动物的生命。生命。l人类的牙齿是一个相当基本的人类的牙齿是一个相当基本的生物矿物生物矿物,具有,具有牙本质牙本质以及珐琅质(以及珐琅质(牙釉质)
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